Bundessozialgericht, Urteil vom 12.08.2021, Az. B 3 KR 3/20 R

[X.] steht ein Schiedsspruch über die Festlegung eines Betrags für ein erstattungsfähiges Arzneimittel mit neuem Wirkstoff sowie der ihm zugrunde liegende Nutzenbewertungsbeschluss des [X.] ([X.]).

Die Klägerin ist ein Pharmaunternehmen in der Rechtsform einer GmbH. Im März 2014 brachte sie das Fertigarzneimittel [X.]® mit dem Wirkstoff [X.] in [X.] in den Verkehr, das seitdem europaweit zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose ([X.]) zugelassen ist. Nach Beratung durch den zu 1. beigeladenen [X.] über die zweckmäßige Vergleichstherapie machte sie im frühen Nutzenbewertungsverfahren (§ 35a [X.]) den Zusatznutzen von [X.]® im Vergleich zu den vom [X.] als gleichwertig angesehenen drei Wirkstoffen in Bezug auf den Wirkstoff [X.] geltend. Zu dem von der Klägerin eingereichten Dossier holte der [X.] eine Bewertung durch das [X.] im Gesundheitswesen ([X.]) ein. Nach Durchführung des [X.] bewertete der [X.] den Nutzen des Wirkstoffs [X.] ([X.]®) nach § 35a Abs 3 [X.] und ergänzte die Anlage XII der [X.] ([X.]) nach § 92 Abs 1 Satz 2 Nr 6 [X.] um die Feststellung, dass ein Zusatznutzen von [X.] ([X.]®) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie [X.] oder [X.] oder [X.] nicht belegt sei. In der Gesamtsicht der Evidenzlage seien die [X.]e und [X.] als nahezu gleichwertig anzusehen. Die [X.] bezifferte der [X.] nach dem Stand der [X.] zum 1.10.2014: [X.] ([X.]®) in Höhe von 26 711,48 Euro; [X.] ([X.]®) in Höhe von 17 425,42 Euro; [X.] (zB [X.]®) in Höhe von 20 104,24 Euro; [X.] (zB Extavia®) in Höhe von 15 972,60 Euro (s [X.], Beschluss [X.]/Anlage XII: [X.] vom 16.10.2014, BAnz [X.]; die nachfolgenden Beschlüsse des [X.] zum Arzneimittel [X.]® vom [X.], 23.6.2015 und [X.] enthalten keine streitrelevanten Änderungen).

Auf Grundlage dieser Nutzenbewertung schlossen die Klägerin und der zu 2. beigeladene [X.] eine erste Erstattungsbetragsvereinbarung für [X.]® nach § 130b [X.] ab Februar 2015, die der Beigeladene zu 2. zum 15.2.2018 kündigte. Nachdem die Verhandlungen über eine Folge-Erstattungsbetragsvereinbarung gescheitert waren, rief die Klägerin die beklagte [X.] zur Festlegung des Erstattungsbetrags nach § 130b [X.] an. Maßstab für die Preisbildung sei der "[X.]" aus allen drei Wirkstoffen der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei [X.]. Hingegen beantragte der Beigeladene zu 2. die Festsetzung eines geringeren Erstattungsbetrags auf der Basis des niedrigeren Abgabepreises des zwischenzeitlich auf den Markt gebrachten Arzneimittels [X.] mg mit dem Wirkstoff [X.].

Die beklagte [X.] folgte dem Antrag des Beigeladenen zu 2. und setzte den Erstattungsbetrag für [X.] ([X.]®) in entsprechender Höhe ab 15.8.2018 fest (mit 0,05445 Euro je Bezugsgröße, s Schiedsspruch Ziffer 5 zu § 2 Abs 4): [X.] mg sei das wirtschaftlichste Präparat aus der Wirkstoffgruppe der [X.]e, auch wenn das Arzneimittel nur einen geringen Versorgungsanteil bei der Behandlung von Patienten mit [X.] habe. [X.]® weise demgegenüber keine besondere Therapieoption auf, die eine Abweichung von der Preisobergrenze des § 130b Abs 3 Satz 2 [X.] erlaube. Eine Bindung an die im Nutzenbewertungsbeschluss aufgelisteten [X.] bestehe nicht, vielmehr seien die aktuellen Preise der [X.] maßgeblich (Schiedsspruch vom [X.], schriftliche Fassung vom 14.2.2019).

Die im März 2019 erhobene Klage hat das [X.] abgewiesen: Die Anfechtungs- und Neubescheidungsklage gegen den Schiedsspruch sowie das Feststellungsbegehren gegen den Nutzenbewertungsbeschluss seien zulässig. Ob das Antragsrecht gegen den Nutzenbewertungsbeschluss verwirkt sei, könne dahinstehen. Der [X.] habe den Wirkstoff [X.] ([X.]®) methodengerecht nach den Maßstäben der evidenzbasierten Medizin bewertet. Den Nachweis eines Zusatznutzens des neuen Wirkstoffes im Vergleich zur herkömmlichen zweckmäßigen Therapie durch die alternativ einsetzbaren Wirkstoffe "[X.] 1a oder [X.] 1b oder [X.]" bei der Behandlung von [X.] habe die Klägerin in ihrem Dossier nicht erbracht. Die Beklagte habe den Erstattungsbetrag zu Recht an der wirtschaftlichsten Alternative der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausgerichtet, indem sie im Zeitpunkt ihrer Entscheidung die [X.] des Arzneimittels [X.] mg als Preisobergrenze festgelegt habe (Urteil vom 27.1.2020).

Hiergegen richtet sich die Revision der Klägerin. Sie rügt die Verletzung materiellen Rechts (§ 2 Abs 1 Satz 3, § 12 Abs 1, § 35a Abs 1 und 3, § 91 Abs 6, § 130b Abs 1 und 3 [X.] iVm § 5 Abs 3, § 6 und § 7 Abs 2 AM-NutzenV sowie [X.] 5 §§ 5, 6 und 18 Verfahrensordnung [X.] , Art 12 Abs 1 GG). Sowohl das angegriffene Urteil als auch der Schiedsspruch gingen unzutreffend davon aus, dass die drei Wirkstoffe der zweckmäßigen Vergleichstherapie austauschbare Alternativen seien. Vielmehr bedürfe es aller drei Wirkstoffe im Sinne eines "[X.]", um den patientenindividuellen Therapieverläufen bei [X.] gerecht zu werden, der die Basis für den Erstattungsbetrag liefere. Die Nutzenbewertung widerspreche nicht nur dem Beratungsergebnis von November 2012, sondern auch der Versorgungsrealität und den [X.] Leitlinien. Für [X.]® liege ein Wirksamkeitsnachweis der Zulassungsbehörde für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität vor, die nicht auf eine vollständige (mindestens einjährige) angemessene [X.]-Verabreichung ansprechen (s Fachinformation Ziffer 4.1, 5.1). Für diese Gruppe habe ein Zusatznutzen festgestellt werden müssen. Die Beklagte sei in rechtswidriger Weise vom Nutzenbewertungsbeschluss abgewichen, weil das Arzneimittel [X.] mg dort nicht erwähnt sei. Im Zeitpunkt des Schiedsspruchs habe [X.] mg nur über einen verschwindend geringen Marktanteil verfügt und sei durch eine patentrechtliche Entscheidung des [X.] später sogar vom [X.] Markt genommen worden. Da der Schiedsspruch ein Dauerverwaltungsakt sei, habe das [X.] diese veränderte Sachlage berücksichtigen müssen. Der festgesetzte Erstattungsbetrag sei unverhältnismäßig niedrig. Nur das Abweichen von der in § 130b Abs 3 Satz 2 [X.] festgelegten Preisobergrenze hätte den Grundrechtseingriff in die freie Berufsausübung noch gerechtfertigt erscheinen lassen.

Sie hält das angefochtene Urteil für zutreffend und ist der Ansicht, dass die Bindungswirkung des [X.] dem festgelegten Erstattungsbetrag nicht entgegenstehe. Da der Schiedsspruch die Erstattungsbetragsvereinbarung um den offen gebliebenen Punkt der Preisfestsetzung nur ergänze, seien die Vorschriften über den öffentlich-rechtlichen Vertrag einschlägig.

Der Beigeladene zu 2. stellt keinen Antrag.

Die Revision der [X.]lägerin ist unbegründet (§ 170 Abs 1 Satz 1 SGG).

Das erstinstanzlich zuständige [X.] (vgl § 29 Abs 4 [X.] SGG iVm § 92 Abs 1 Satz 2 [X.], § 35a Abs 3 Satz 6 Halbsatz 1 [X.]) hat die [X.]lage zu Recht abgewiesen.

A. Die auch im Revisionsverfahren von Amts wegen zu beachtenden Sachurteilsvoraussetzungen der [X.]lage sind erfüllt.

1. Der Antrag der [X.]lägerin, die Unwirksamkeit des [X.] des Beigeladenen zu 1. als Teil der [X.], Anlage XII, feststellen zu lassen, ist zulässig nach § 55 [X.] (vgl bereits BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 11/19 R - [X.]-2500 § 35a [X.] Rd[X.]7, 41).

a) Es handelt sich nicht um eine unzulässige "gesonderte [X.]lage" iS von § 35a Abs 8 Satz 1 [X.] gegen den Nutzenbewertungsbeschluss nach § 35a Abs 3 [X.] (hier und folgend idF des 14. [X.] vom 27.3.2014, [X.]). Der Schiedsspruch, der den Erstattungsbetrag festgelegt hat, ist zugleich mit der [X.]lage angefochten (nach § 130b Abs 4 Satz 5 [X.] hier und folgend idF des [X.] - [X.] vom [X.], [X.]). Dieses prozessual einstufige Vorgehen bei der zweistufigen [X.] des Arzneimittels entspricht dem Grundmodell des einheitlichen Rechtsschutzkonzepts zur Vermeidung zweier separater [X.]lagen (vgl Gesetzentwurf Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz - AMNOG, BT-Drucks 17/2413 zu § 35a [X.], zu § 130b Abs 4 S 32). Der [X.] hat dieses prozessuale [X.]onzept mit Blick auf einen effektiven Rechtsschutz im Lichte von Art 19 Abs 4 GG bereits dahin fortentwickelt, dass die in den Gesetzesmaterialien (aaO) vorgesehene formlos erfolgende "Mitüberprüfung" des [X.] den Anforderungen eines "fair trial" in solchen Fällen nicht mehr gerecht wird, in denen die Rechtsverbindlichkeit des [X.] durch die vom Pharmaunternehmen gegen ihn erhobenen Einwendungen letztlich ganz oder teilweise verneint bzw infrage gestellt wird (vgl BSG vom [X.] [X.]R 2/18 R - [X.], 288 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]2 mwN; zur ausnahmsweisen Zulässigkeit einer isolierten Feststellungsklage gegen den [X.]-Beschluss aus Gründen des effektiven Rechtsschutzes vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 11/19 R - [X.]-2500 § 35a [X.]).

b) Wird die Anfechtung eines Schiedsspruchs zur Festsetzung des [X.] (auch) mit substantiierten Einwendungen gegen den vorangegangenen Nutzenbewertungsbeschluss zum Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff begründet, ist es daher angezeigt, im gerichtlichen Verfahren auch auf einen Feststellungsantrag über die Rechtmäßigkeit des [X.] hinzuwirken (vgl BSG vom [X.] [X.]R 2/18 R - [X.], 288 = [X.]-2500 § 130b [X.], [X.] und Rd[X.]4 ff). Das gilt auch in diesem Fall.

c) Der Feststellungsantrag ist nicht nach den im Sozialrecht anzuwendenden Grundsätzen der Verwirkung (vgl grundlegend nur BSG vom [X.] - 5 RJ 52/94 - [X.], 41 = [X.] 3-2200 § 1303 [X.]; [X.], 87, 94 = [X.] 2200 § 245 [X.]) ausgeschlossen. Einer Verwirkung steht hier zweifelsfrei entgegen, dass nach dem einheitlichen Rechtsschutzkonzept auch die Festlegung des [X.] "auf Grundlage" des [X.] des [X.] ergehen muss (s § 130b Abs 1 Satz 1 [X.]). Soweit [X.] im Hinblick auf den Nutzenbewertungsbeschluss als Teil der [X.] nach Art 19 Abs 4 GG nicht schon grundsätzlich ausgeschlossen sind, kann der [X.] solche allenfalls ausnahmsweise anzunehmenden Gründe hier nicht erkennen. Die Ausgestaltung eines effektiven Rechtsschutzes im AMNOG-Verfahren war bei Erlass des streitigen [X.] im Übrigen höchstrichterlich noch nicht geklärt (vgl bereits BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 11/19 R - [X.]-2500 § 35a [X.] und vom [X.] [X.]R 2/18 R - [X.], 288 = [X.]-2500 § 130b [X.] mwN).

d) Das Feststellungsinteresse der [X.]lägerin folgt aus der Rechtsprechung des [X.]s, die eine mögliche Rechtsverletzung von Pharmaunternehmen aus dem Recht auf gleiche Teilhabe am Wettbewerb bejaht (Art 3 Abs 1 und Art 12 Abs 1 GG; vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 11/19 R - [X.]-2500 § 35a [X.] Rd[X.]9 mwN auch zur Festbetragsgruppenbildung oder -festsetzung nach § 35 [X.]). Die Berufsfreiheit aus Art 12 Abs 1 GG schützt auch davor, dass die Wettbewerbsstellung des Einzelnen durch staatliche Interventionen b[X.]inträchtigt wird (vgl zuletzt [X.] vom 27.4.2021 - 2 BvR 206/14 - juris Rd[X.] 51). Das kann nach dem Vortrag der [X.]lägerin hier jedenfalls nicht von vornherein völlig ausgeschlossen werden.

e) Zu Recht hat das [X.] den [X.] zum Rechtsstreit nach § 75 Abs 2 Alt 1 SGG notwendig beigeladen. Der [X.] hätte ansonsten keine Rechtsschutzmöglichkeit, sich gegen vorgebrachte Einwände der Unwirksamkeit seines [X.] angemessen rechtlich zur Wehr zu setzen (vgl bereits BSG vom [X.] [X.]R 2/18 R - [X.], 288 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]1). Den gegen die prozessuale Stellung des [X.] als notwendig Beigeladener erhobenen Einwendungen (vgl [X.], [X.] 2020, 245) folgt der [X.] nicht. Den Gesetzesmaterialien (vgl Gesetzentwurf AMNOG, BT-Drucks 17/2413 zu § 35a [X.], zu § 130b Abs 4 S 32) ist nicht zu entnehmen, dass dem [X.] in der [X.]onstellation der Anfechtung der [X.]festsetzung eine prozessuale Beteiligung als Beklagter zukommen soll; eine isolierte [X.]lage gegen den [X.] wäre in dieser [X.]onstellation vielmehr unzulässig. Aus der Stellung als notwendig Beigeladener drohen keine prozessualen Nachteile (vgl § 75 Abs 4 SGG). Die Bindungswirkung eines rechtskräftigen Urteils, soweit über den Streitgegenstand entschieden wurde, trifft Beigeladene in gleicher Weise wie die Hauptbeteiligten (vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 16/18 R - [X.], 30 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]7 mwN; vgl auch § 141 Abs 1 [X.]).

2. Der Antrag, den Schiedsspruch im Hinblick auf die Festsetzung des [X.] zu ändern und die Beklagte zu verpflichten, über den Schiedsantrag der [X.]lägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des [X.]s insoweit neu zu entscheiden, ist ebenfalls zulässig nach § 54 Abs 1 SGG.

a) Der Erstattungsbetrag gilt für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, die keiner Festbetragsgruppe zugeordnet wurden. Besteht Streit darüber und kommt deshalb eine Vereinbarung nicht zustande, wird der Erstattungsbetrag als Teil des [X.] von der [X.] festgesetzt (s § 130b Abs 1 Satz 1, Abs 4 Satz 1 bis 3 [X.]). Eine Änderung des Schiedsspruchs als ein Verwaltungsakt iS von § 31 Satz 1 [X.] (vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]7) würde - ohne zwischenzeitliche Einigung der Vertragspartner - zwingend eine erneute Entscheidung der beklagten [X.] erforderlich machen, wenn das Arzneimittel in [X.] weiter zulasten der [X.] abgegeben werden soll (vgl BSG vom [X.] [X.]R 2/18 R - [X.], 288 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]4).

b) Eines Vorverfahrens bedurfte es nicht (§ 130b Abs 4 Satz 6 [X.]). Die [X.]lägerin ist durch den festgesetzten Erstattungsbetrag als einheitlicher Abgabepreis ihres Fertigarzneimittels in eigenen Rechten betroffen. Ein Rechtsschutzbedürfnis besteht, auch wenn unmittelbar nach dem angefochtenen Urteil des [X.] der streitige Schiedsspruch seitens der [X.]lägerin gekündigt wurde. Die Zurückweisung der [X.]ündigung durch weiteren Schiedsspruch wurde gerichtlich nicht angefochten.

B. Die beklagte [X.] hat auf der Grundlage des wirksamen [X.] (1. bis 3.) den Erstattungsbetrag revisionsrechtlich beanstandungsfrei festgelegt (4. und 5.).

Im Rahmen des zweistufigen [X.]sverfahrens (1.) ist der Erstattungsbetrag für das Arzneimittel von der [X.] (2.) zutreffend auf Grundlage des [X.] (3.) festgesetzt worden.

1. Durch das AMNOG (vom 22.12.2010, [X.]) wurde ein zweistufiges System der [X.] für erstattungsfähige Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen zum 1.1.2011 eingeführt. Der [X.] bewertet auf der ersten Stufe des Verfahrens nach § 35a Abs 1 Satz 1 [X.] den medizinischen Nutzen von in der [X.] erstattungsfähigen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen. Auf der zweiten Stufe erfolgt die wirtschaftliche [X.] des Arzneimittels in der [X.]: Für Arzneimittel, die nach dem Nutzenbewertungsbeschluss nach § 35a Abs 3 [X.] keiner Festbetragsgruppe (s § 35 Abs 1 [X.]) zugeordnet wurden, vereinbart der [X.]-Spitzenverband mit pharmazeutischen Unternehmern - im Benehmen mit dem Verband der privaten [X.]rankenversicherung - auf der Grundlage des [X.]-Beschlusses mit Wirkung für alle [X.]rankenkassen Erstattungsbeträge für diese Arzneimittel (§ 130b Abs 1 Satz 1 [X.]). Der Erstattungsbetrag für verschreibungspflichtige Fertigarzneimittel, der ab dem 13. Monat nach dem erstmaligen Inverkehrbringen des Arzneimittels gilt (§ 130b Abs 3a Satz 2 [X.]), bildet damit den einheitlichen Abgabepreis für pharmazeutische Unternehmer (§ 78 Abs 3 Satz 1 Halbsatz 1 [X.] idF des 14. [X.] vom 27.3.2014, [X.]; vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]5; vgl auch Beschlussempfehlung und Bericht des [X.] zum 14. [X.] - BT-Drucks 18/606 [X.]5 zu [X.] <§ 78 [X.]>; vgl [X.] in [X.]/[X.]/ders, [X.], 2. Aufl 2016, § 78 Rd[X.] 54, 63).

2. Die gemeinsam vom [X.]-Spitzenverband und den für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der pharmazeutischen Unternehmen nach § 130b Abs 5 Satz 1 [X.] gebildete [X.] setzt, wenn eine [X.]vereinbarung nach § 130b Abs 1 oder 3 [X.] nicht innerhalb von sechs Monaten nach Veröffentlichung des Beschlusses des [X.] nach § 35a Abs 3 [X.] zustande kommt, den Vertragsinhalt nach § 130b Abs 4 [X.] innerhalb von drei Monaten fest. Der Nutzenbewertungsbeschluss bildet damit sowohl die Grundlage für Vereinbarungen über den Erstattungsbetrag (vgl § 130b Abs 1 Satz 1 Halbsatz 1 iVm Abs 4 Satz 1 [X.] und [X.] 5 § 20 Abs 2 Satz 1 [X.] [X.] idF vom 19.11.2014, [X.] [X.] 18.11.2014 B1 iVm § 91 Abs 4 [X.] und § 35a Abs 1 Satz 9 [X.]) als auch für die Festsetzung des [X.] durch die [X.] (vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]6 f und - B 3 [X.]R 21/17 R - [X.]-2500 § 130b [X.] Rd[X.]0).

3. Soweit die [X.]lägerin den durch Schiedsspruch festgelegten Erstattungsbetrag mit Einwendungen gegen die Wirksamkeit des [X.] angreift, wird dessen Rechtmäßigkeit dadurch nicht erschüttert.

Der [X.] durfte den Zusatznutzen von [X.] ([X.]®) bei der therapeutischen Behandlung von erwachsenen [X.] verneinen, weil die [X.]lägerin den von ihr zu erbringenden Nachweis des Zusatznutzens am Maßstab von evidenzbasierten Studien nicht belegt hat (a). Im Rahmen seines Gestaltungsspielraums hat der [X.] drei nahezu gleichwertig einsetzbare Wirkstoffe als Alternativen der zweckmäßigen Vergleichstherapie festgelegt (b), ohne dass daraus ein "Versorgungsmix" abzuleiten wäre (c). Mangels entsprechender Angaben im Dossier musste die Nutzenbewertung nicht an einer Patienten-Subgruppe gesondert ausgerichtet werden (d). Dieses Ergebnis steht weder im Widerspruch zur arzneimittelrechtlichen Zulassung noch zu den Fachinformationen (e) oder zur Beratung der [X.]lägerin im Vorfeld der Beschlussfassung des [X.] (f).

a) Die Nutzenbewertung des Arzneimittels mit neuen Wirkstoffen erfolgt allein aufgrund von Nachweisen des Unternehmers, die dieser durch die im Dossier übermittelten Angaben beizubringen hat. Den [X.] trifft hierbei keine Amtsermittlungspflicht (§ 5 Abs 1 Satz 1 und 2 [X.] idF vom [X.], [X.] 2324, hier idF ab 1.1.2014, [X.] iVm § 35a Abs 1 Satz 7 und 8 [X.]). An seiner hierzu ergangenen Rechtsprechung hält der [X.] fest (vgl dazu BSG vom [X.] [X.]R 2/18 R - [X.], 288 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.] 52 f mwN).

Der Zusatznutzen eines Arzneimittels ist ein Nutzen, der quantitativ oder qualitativ höher ist als der Nutzen, den die zweckmäßige Vergleichstherapie im Hinblick auf patientenrelevante therapeutische Effekte aufweist, wie etwa die Verbesserung des Gesundheitszustands oder der Lebensqualität (s § 2 Abs 2 und 4 [X.]). Zu dessen Bewertung muss der pharmazeutische Unternehmer einschließlich aller von ihm durchgeführten oder in Auftrag gegebenen klinischen Prüfungen dem [X.] fristgemäß die in § 35a Abs 1 Satz 3 [X.] im Einzelnen genannten Angaben übermitteln ([X.] zugelassene Anwendungsgebiete, [X.] medizinischer Nutzen, [X.] medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, [X.] Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, [X.] 5 [X.]osten der Therapie für die gesetzliche [X.]rankenversicherung, [X.] Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung). Dementsprechend obliegt es allein der Entscheidung des pharmazeutischen Unternehmers und nicht der Einschätzung des [X.], ob ein Zusatznutzen eines neuen Wirkstoffs für alle zugelassenen Anwendungsgebiete oder beschränkt für einzelne Patientengruppen festgestellt werden soll. Maßgebend ist dafür hier die Erklärung der [X.]lägerin in ihrem Dossier, einen Zusatznutzen bezogen auf das gesamte Anwendungsgebiet von [X.] zu beanspruchen, nämlich der "Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose". Einen solchen auf jede Erscheinungsform von [X.] bei erwachsenen Patienten erstreckten medizinischen Zusatznutzen des Wirkstoffs [X.] durfte der [X.] auf Basis der Angaben und Erklärungen der [X.]lägerin in ihrem Dossier (vgl Zusammenfassung Modul 1, Stand 28.4.2014) als nicht belegt ansehen.

Der [X.] hat seine Entscheidung beanstandungsfrei getroffen nach Bewertung der Angaben im Dossier durch das [X.], nach den im schriftlichen und mündlichen Anhörungsverfahren vorgetragenen Stellungnahmen und unter Berücksichtigung nachgereichter Zusatzbewertungen und -unterlagen. Den allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse hat er durch eine Evidenz- und Leitlinienrecherche berücksichtigt. Die von der [X.]lägerin beigebrachten Vergleichsstudien hat er als nicht hinreichend ähnlich, die [X.] als unvollständig und das statistische Modell als nicht verwendbar beurteilt. Auf der Basis der übermittelten Daten hat er keine validen Aussagen für möglich gehalten, um einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie festzustellen. Insbesondere die zum Nachweis des Zusatznutzens herangezogenen Vergleichsstudien zum ausgewählten Wirkstoff Interferon Beta-1a hat der [X.] als unvollständig erachtet (s [X.]-Beschluss, Tragende Gründe [X.], 8).

b) Auch die zur Bewertung des Zusatznutzens zugrunde gelegte zweckmäßige Vergleichstherapie hat der [X.] nach den Maßstäben evidenzbasierter Medizin revisionsrechtlich beanstandungsfrei bestimmt. Zur Behandlung der [X.] bei Erwachsenen im zugelassenen Anwendungsgebiet von [X.] sind die Beta-Interferone (1a oder 1b) oder [X.] als zur Verfügung stehende Vergleichstherapie vom [X.] beurteilt und in der Gesamtsicht der Evidenzlage die Beta-Interferone und [X.] als nahezu gleichwertig erachtet worden. Für den patientenrelevanten Endpunkt "Verhinderung der [X.]" hat der [X.] nach den herangezogenen Studien keinen Unterschied derart feststellen können, dass ein Präparat regelhaft dem anderen vorzuziehen war (vgl [X.]-Beschluss, Tragende Gründe [X.] Abs 2; und allgemein vgl [X.] [X.] [X.] 5, §§ 5 und 6). Der [X.] hat bei dieser Bewertung die Funktion des [X.] als Normgeber zu beachten. Insoweit darf die sozialgerichtliche [X.]ontrolle ihre eigenen Wertungen nicht an die Stelle der des [X.] setzen. Vielmehr beschränkt sich die gerichtliche Prüfung darauf, ob die Zuständigkeits- und Verfahrensbestimmungen sowie die gesetzlichen Vorgaben nachvollziehbar und widerspruchsfrei Beachtung gefunden haben, um den Gestaltungsspielraum auszufüllen (stRspr; vgl [X.] vom 6.3.2012 - B 1 [X.]R 24/10 R - [X.], 183 = [X.]-2500 § 34 [X.] 9, Rd[X.]5; BSG vom 1.3.2011 - B 1 [X.]R 10/10 R - [X.], 287 = [X.]-2500 § 35 [X.], Rd[X.]8; ähnlich BSG vom [X.] - B 6 [X.]A 13/05 R - [X.], 261 = [X.]-2500 § 92 [X.] 5, Rd[X.]7 ff, 74).

c) Nach dieser festgestellten Daten- und Studienlage lassen sich keine tragfähigen Schlüsse dahin ziehen, dass der [X.] den Nachweis des Zusatznutzens maßgeblich an dem von der [X.]lägerin vorgetragenen "Therapie- oder Versorgungsmix" ausgerichtet hat oder hätte ausrichten müssen als Basis für einen höheren Erstattungsbetrag. Eine revisionsrechtliche Fehlerhaftigkeit des [X.] ergibt sich deshalb jedenfalls nicht. Wenn die [X.]lägerin meint, der [X.]-Beschluss habe die Vergleichstherapie auf einen Mix aller drei Therapiemöglichkeiten unter Gewichtung der jeweiligen patientenindividuellen Versorgungsanteile festgelegt, so spricht bereits der Wortlaut des Beschlusses dagegen, der eine Alternativität der drei Wirkstoffe der zweckmäßigen Vergleichstherapie nahelegt. Auch ergeben sich weder aus der Ausgestaltung des [X.] von Anbeginn der Beratung, aus den Angaben im Dossier noch aus der Argumentation in den Tragenden Gründen des Beschlusses objektive Anknüpfungspunkte, die für die Sichtweise der [X.]lägerin sprechen könnten. Zu diesem Ergebnis ist auch das [X.] zutreffend in seinem Urteil gelangt.

d) Nach dem in dem Dossier der [X.]lägerin angelegten Begehren, einen Zusatznutzen für den gesamten Anwendungsbereich von [X.] bei erwachsenen Patienten mit [X.] feststellen zu lassen, musste der [X.] auch keinen Zusatznutzen speziell für die von ihr im weiteren [X.] favorisierte Gruppe der "hochaktive(n) Patienten, die nicht auf eine vollständige und angemessene [X.] ansprechen", feststellen. Dem [X.] waren auch insoweit keine weiteren Ermittlungspflichten dahin aufgegeben, ob sich im Anwendungsgebiet des Wirkstoffs ein etwaiger Zusatznutzen für von der [X.]lägerin in ihrem Dossier nicht näher konkretisierten Subgruppen hätte abzeichnen können. Der [X.] hat den Zusatznutzen von [X.] ([X.]®) nach den Fachinformationen "zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender [X.]" unter Angabe der Patientenanzahl (von ca 85 000 - 105 000) für das gesamte Anwendungsgebiet verneint (s [X.]-Beschluss, Ziffer 1 und 2), ohne weitere Eingrenzungen auf [X.] vorzunehmen oder auf patientenindividuelle Therapieverläufe abzustellen. Das begegnet schon deshalb keinen revisionsrechtlichen Bedenken, weil sich entsprechende Angaben der [X.]lägerin für die Bezeichnung der Gesamtheit der Patientengruppe und - in etwa gleicher Größenordnung - auch zur Anzahl der Zielpopulation im Dossier finden (Modul 1, Stand 28.4.2014, [X.] ff). Ausweislich des Dossiers ist dort keine Subgruppe benannt. Das Beratungsprotokoll vom 8.11.2012 enthält den Hinweis, dass die Wahl g[X.]igneter Subgruppen im Verantwortungsbereich des pharmazeutischen Unternehmers liegt (dort [X.]), ohne dass die [X.]lägerin dem im Revisionsverfahren entgegengetreten wäre. Der [X.] musste mangels Amtsermittlungspflicht auch nicht etwaige Subgruppen selbst differenzieren. Soweit die [X.]lägerin meint, sie sei mit ihren Einwänden gegen die unterlassene Bildung einer Patienten-Subgruppe als "präkludiert" zurückgewiesen worden, geht diese Annahme fehl. Das [X.] hat überzeugend begründet, dass keine gesonderte Patientengruppe wegen fehlender Angaben im Dossier zu bilden war. Daher ist die Prüfung des Zusatznutzens zutreffend am gesamten Anwendungsgebiet des Arzneimittels ausgerichtet worden.

e) Die Bewertung des [X.] steht weder im Widerspruch zur arzneimittelrechtlichen Zulassung noch zu den Fachinformationen (§ 11a [X.]). Die [X.]lägerin übersieht, dass ein Wirksamkeitsnachweis bei einer Population (Patienten mit hoher [X.]rankheitsaktivität, die nicht auf eine vollständige und angemessene [X.] ansprachen, s Fachinformation Ziffern 4.1, [X.] und 5.1, [X.]) nicht zwangsläufig zur Bildung einer Patienten-Subgruppe bei der Bestimmung des Zusatznutzens führen muss. Auch diese Einschätzung liegt im Gestaltungsspielraum des [X.]. Sie widerspricht nicht dem von der Arzneimittelbehörde festgestellten Wirksamkeitsnachweis von [X.]®. Es ist nicht ersichtlich, dass der [X.] von der arzneimittelrechtlichen Zulassung des Arzneimittels abgewichen wäre. Insofern steht der Nutzenbewertungsbeschluss auch im Einklang mit den Vorgaben, dass die Nutzenbewertung den Feststellungen der Zulassungsbehörde über Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nicht widersprechen darf (s § 7 Abs 2 Satz 6 iVm § 5 Abs 3 Satz 2 [X.]).

f) Schließlich ergibt sich nichts [X.] für die [X.]lägerin aus dem im November 2012 beim [X.] geführten Beratungsgespräch. Wie sie selbst einräumt, erfolgte die Beratung der [X.]lägerin nach der alten Rechtslage von § 6 [X.] (gültig bis 12.8.2013 - aF), nach der bei mehreren Alternativen von zweckmäßigen Vergleichstherapien noch die "wirtschaftlichere Therapie" zu wählen war (§ 6 Abs 1 Satz 2 [X.] aF). Zu Recht hat der [X.] die aktuelle Fassung von § 6 [X.] (idF des Gesetzes vom 27.3.2014, [X.] mWv 1.1.2014) seinem Beschluss zugrunde gelegt. Danach wurde das Wirtschaftlichkeitskriterium bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den [X.] fortan nicht mehr herangezogen. Denn nach § 6 Abs 2a [X.] gilt, wenn mehrere Alternativen für die Vergleichstherapie gleichermaßen zweckmäßig sind, dass der Zusatznutzen gegenüber jeder dieser Therapien nachgewiesen werden kann. Diese Vorgabe hat der [X.] in seinem Beschluss rechtsfehlerfrei berücksichtigt (Tragende Gründe [X.]). Einen erneuten Beratungsbedarf nach der Rechtsänderung und vor der Beschlussfassung hatte die [X.]lägerin nicht gegenüber dem [X.] geltend gemacht.

4. Auf der Grundlage des [X.] hat die beklagte [X.] den Erstattungsbetrag für das Arzneimittel revisionsrechtlich beanstandungsfrei festgelegt. Die hiergegen erhobenen Einwände der [X.]lägerin greifen nicht durch.

a) Der von der [X.] getroffene Schiedsspruch ist durch seinen [X.]ompromisscharakter geprägt und nicht immer die einzig sachlich vertretbare Entscheidung. Deshalb ist der [X.] ein Beurteilungsspielraum eingeräumt, der nur einer eingeschränkten gerichtlichen [X.]ontrolle zugänglich ist (stRspr; vgl nur BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]2 mwN). Die Vertragsgestaltungsfreiheit, die der gerichtlichen Überprüfung Grenzen setzt, ist für die [X.] nicht geringer als diejenige der Vertragspartner einer im Wege freier Verhandlung erzielten Vereinbarung ([X.] vom [X.] [X.]/16 R - [X.]-2500 § 87a [X.] Rd[X.] 51 mwN). Entscheidungen der [X.] nach § 130b Abs 5 [X.] unterliegen daher nur einer eingeschränkten gerichtlichen [X.]ontrolle darauf hin, ob die [X.] zwingendes Gesetzesrecht beachtet, den bestehenden Beurteilungsspielraum eingehalten und den zugrunde gelegten Sachverhalt in einem fairen Verfahren unter Wahrung des rechtlichen Gehörs hinreichend ermittelt hat (vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]9).

b) Das anzuwendende Recht für die gerichtliche Überprüfung des Schiedsspruchs richtet sich nach dem Zeitpunkt seines Erlasses (vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 21/17 R - [X.]-2500 § 130b [X.] Rd[X.]8). Das ist grundsätzlich die Sach- und Rechtslage zum Zeitpunkt der Festlegung des [X.] durch die Entscheidung der [X.] (BSG vom 25.3.2015 - B 6 [X.]/14 R - [X.], 164 = [X.]-2500 § 73b [X.], Rd[X.]4). Schon aus diesem Grund war die im Patentrechtsstreit getroffene Entscheidung des [X.] vom [X.] (Az I-2 U 28/19 - [X.], 240), die zur vorübergehenden Marktrücknahme des [X.]® in der Applikationsform 40 mg geführt hatte, entgegen der Ansicht der [X.]lägerin für den Schiedsspruch vom [X.] (bzw schriftliche Fassung vom [X.]) unbeachtlich (s auch Beschwerdekammer des [X.] vom [X.], [X.]; nach www.apotheke-adhoc.de/nachrichten vom 15.9.2020 ist [X.]® 40 mg seit 1.10.2020 wieder auf dem [X.] Arzneimittelmarkt erhältlich).

c) Es verbleibt auch kein [X.]m für die Anwendung der Vorschriften über die Aufhebung von Verwaltungsakten (mit Dauerwirkung bei Änderung der Verhältnisse nach § 48 [X.]), obwohl dem Schiedsspruch eine Regelungswirkung als vertragsgestaltender Verwaltungsakt iS von § 31 Satz 1 [X.] beizumessen ist, der streitige Punkte aus einem öffentlich-rechtlichen Vertrag oder einer solchen Vereinbarung ersetzt oder festsetzt (vgl BSG vom [X.] [X.]/14 R - [X.] 119, 43 = [X.]-2500 § 120 [X.], Rd[X.]1; vgl auch [X.] in Schütze, 9. Aufl 2020, [X.], § 31 Rd[X.]29; [X.] in [X.]/[X.], Stand Oktober 2018, [X.], [X.] § 130b Rd[X.] 74 mwN). Denn nach dem Regelungskonzept von § 130b Abs 7 [X.] bestehen sowohl für den Schiedsspruch als auch für [X.]vereinbarungen [X.]ündigungsmöglichkeiten, mit denen die [X.] bzw die Vertragsparteien die Laufzeit ihrer Vereinbarungen selbst bestimmen. Eine [X.]ündigung kann demnach nicht vor Ablauf der ordentlichen [X.]ündigungsfrist von mindestens einem Jahr verlangt werden (s § 130b Abs 7 Satz 1 [X.]). Ergänzend kann in besonderen Fällen das Anpassungs- oder [X.]ündigungsrecht nach § 59 [X.] ausgeübt werden (vgl BSG vom 5.2.2003 - B 6 [X.]A 6/02 R - [X.]-2500 § 83 [X.] Rd[X.]5; vgl auch [X.] in Eichenhofer/v [X.]oppenfels-Spies/[X.], 3. Aufl 2018, [X.], § 130b Rd[X.] 80; [X.] in [X.]/[X.], Stand September 2014, [X.], [X.] § 59 Rd[X.]0 ff). Die Regelung über die Laufzeit des [X.] (vom 15.8.2018 befristet bis zum 31.12.2020) steht hier aber nicht im Streit.

d) Die [X.] hat den Erstattungsbetrag zu Recht an der Preisobergrenze der wirtschaftlichsten Alternative der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausgerichtet (aa), die dem kostengünstigsten Arzneimittel der Wirkstoffgruppe [X.] ([X.]® 40 mg) entsprach ([X.]). Diese Festlegung steht der normativen Wirkung des [X.]-Beschlusses nicht entgegen ([X.]), der daher keiner Änderung bedurfte ([X.]). Beobachtungspflichten im Hinblick auf die Preisentwicklung auf dem Arzneimittelmarkt bestehen grundsätzlich nicht für den [X.], sondern für den [X.]-Spitzenverband ([X.]). Auch die [X.] steht dem festgesetzten Erstattungsbetrag nicht entgegen (ff).

aa) Für ein Arzneimittel, das nach dem Nutzenbewertungsbeschluss nach § 35a Abs 3 [X.] keinen Zusatznutzen hat und keiner Festbetragsgruppe zugeordnet werden kann, soll ein Erstattungsbetrag vereinbart werden, der nicht zu höheren [X.] führt als die nach § 35a Abs 1 Satz 7 [X.] bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie (§ 130b Abs 3 Satz 1 [X.]). Sind nach § 35a Abs 1 Satz 7 [X.] mehrere Alternativen für die zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt, soll der Erstattungsbetrag nicht zu höheren [X.] führen als die wirtschaftlichste Alternative (§ 130b Abs 3 Satz 2 [X.], sog Preisobergrenze).

Für Arzneimittel ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppe existieren keine weiteren gesetzlichen Vorgaben zur [X.]alkulation bzw [X.] des [X.] (zu Maßstäben für Vereinbarungen des [X.] vgl die nach § 130b Abs 9 [X.] abgeschlossene Rahmenvereinbarung zwischen dem [X.]-Spitzenverband und den maßgeblichen Spitzenorganisationen der [X.] auf Bundesebene, dazu BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 16/18 R - [X.], 30 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]4).

Die Gesetzesmaterialien erläutern, dass Versicherte nur dann Anspruch auf ein solches Arzneimittel haben, wenn der [X.] keine Mehrkosten gegenüber "gleichwertigen Arzneimitteln" entstehen. Für den [X.]ostenvergleich sind die [X.] bei Anwendung des Arzneimittels heranzuziehen (vgl Gesetzentwurf AMNOG, BT-Drucks 17/2413, zu § 130b Abs 3 S 31). Durch diese Preisgestaltung wird letztlich das der [X.] innewohnende Wirtschaftlichkeitsgebot von § 12 Abs 1 [X.] als zentrales Strukturprinzip berücksichtigt (vgl schon BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.] zum Zusatznutzen und zur Mischpreisbildung).

[X.]) Die Beklagte hat den Erstattungsbetrag - dem Antrag des Beigeladenen zu 2. folgend - in Höhe der unstreitigen [X.] des [X.]® 40 mg als Preisanker festgelegt. Dies entsprach dem kostengünstigsten Arzneimittel der Vergleichstherapie mit dem Wirkstoff [X.]. Diese Preisfestsetzung steht der Bindungswirkung des [X.] nicht entgegen, obwohl dieses Fertigarzneimittel dort nicht erwähnt wird. Denn der [X.] hat die Nutzenbewertung von [X.]® ausdrücklich nur auf den Wirkstoff, dh weder auf ein Arzneimittel noch auf eine bestimmte [X.] oder Applikationsform, bezogen (s [X.]-Beschluss, Tragende Gründe [X.]). Entgegen der Ansicht der [X.]lägerin begegnet es daher keinen rechtlichen Bedenken, dass in der Gruppe des Wirkstoffs [X.] nur das zu diesem Zeitpunkt einzige Fertigarzneimittel Copaxone® - beispielhaft - im Nutzenbewertungsbeschluss benannt wurde. Dass das neu auf dem Markt hinzugetretene kostengünstigste Arzneimittel [X.]® 40 mg im Zeitpunkt des Schiedsspruchs der Wirkstoffgruppe der [X.]e zugehörig war, ist zwischen den Beteiligten unstreitig.

[X.]) Entgegen der Ansicht der [X.]lägerin steht der [X.] auch weiter nicht entgegen, dass die für die [X.] anfallenden [X.] der Wirkstoffe der zweckmäßigen Vergleichstherapie und des bewerteten Wirkstoffs [X.] auf Basis der [X.] mit dem Stand vom 1.10.2014 im Nutzenbewertungsbeschluss ausgewiesen wurden (s [X.]-Beschluss zu [X.] Therapiekosten, vgl dazu § 20 Abs 3 [X.] [X.] [X.]). Die Geltung der in der sog [X.] veröffentlichten Informationen für Arzneimittelpreise beruht auf der Sicherstellung eines einheitlichen [X.] für alle Arzneimittel in Apotheken mit verbindlichen Preisen und Preisspannen (vgl BSG vom [X.] - B 1 [X.]R 18/12 R - [X.] 114, 36 = [X.]-2500 § 130a [X.] 9, Rd[X.]1 f).

Treten nach einer frühen Nutzenbewertung eines Arzneimittels ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppenzuordnung neue und kostengünstigere vergleichbare Arzneimittel auf dem Arzneimittelmarkt hinzu, so ergibt sich die Notwendigkeit einer Anpassung des [X.] aus der gesetzlichen Preisobergrenze der zweckmäßigen Vergleichstherapie, bei mehreren Alternativen aus der "wirtschaftlichsten Alternative" nach § 130b Abs 3 Satz 1 und 2 [X.]. Dem stehen die im [X.]-Beschluss ausgewiesenen [X.] für die [X.] nicht entgegen. Sie sind Bestandteil der frühen Nutzenbewertung des Arzneimittels (§ 35a Abs 1 Satz 3 [X.] 5 [X.], s [X.] 5 § 20 Abs 3 [X.] [X.] [X.]) und geben zugleich Auskunft über die wirtschaftliche Verordnungsweise des Arzneimittels (§ 12 [X.]). Sie beruhen indes auf den übermittelten Angaben im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers, der die [X.]osten für die [X.] - gemessen am [X.] und an den den [X.]rankenkassen tatsächlich entstehenden [X.]osten im Zeitpunkt seiner Antragstellung - sowohl für das zu bewertende Arzneimittel als auch für die zweckmäßige Vergleichstherapie anzugeben hat und die sich auf die direkten [X.]osten für die [X.] über einen bestimmten Zeitraum beziehen müssen (s § 4 Abs 8 [X.]).

[X.]) Dass nutzenbewertete Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen preislichen Änderungen auf dem Arzneimittelmarkt unterliegen, zB wenn Generika hinzutreten, ergibt sich in erster Linie aus den wirtschaftsorientierten Bedingungen des [X.], die den Maßstab der Preisverhandlungen setzen (vgl [X.]ingr[X.]n, [X.] 2011, 441, 447). Der [X.]-Beschluss, mit dem der medizinisch-wissenschaftliche (Zusatz-)Nutzen eines Arzneimittels mit neuen Wirkstoffen bewertet wird, spiegelt weder Preisentwicklungen noch wirtschaftliche Veränderungen auf dem Arzneimittelmarkt wider. Die Bindungswirkung der frühen Nutzenbewertung bezieht sich vielmehr ausschließlich auf die medizinische Bewertung des Zusatznutzens im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, seines Ausmaßes und seiner therapeutischen Bedeutung (s § 35a Abs 1 Satz 2 [X.]). Hierauf beschränkt sich die wesentliche Prüfkompetenz des [X.] (vgl dazu § 7 Abs 2 [X.]). Solange diese Parameter keine maßgebliche Änderung erfahren, bedarf der [X.]-Beschluss auch keiner Anpassung.

[X.]) Beobachtungspflichten des [X.], die einen Handlungsbedarf im Hinblick auf die Festlegung des [X.] begründen, bestehen grundsätzlich nicht. Solche Pflichten des [X.] sind zwar im Hinblick auf die Aktualität des Standes von medizinischen Erkenntnissen, insbesondere im Hinblick auf eine neue Studienlage durch die Rechtsprechung anerkannt (vgl [X.], [X.]rV 2019, 89, 91 mwN). Die Notwendigkeit einer Aktualisierung bzw eines [X.] von Richtlinien durch den [X.] ist bejaht worden, wenn die tatsächliche ([X.] von Bewertungen dem Stand der medizinischen Erkenntnisse offensichtlich nicht mehr gerecht wurde (vgl BSG vom [X.] [X.]/14 R - [X.] 119, 57 = [X.]-2500 § 34 [X.]7). Eine solche Sachlage hat das [X.] weder festgestellt noch ist sie von der [X.]lägerin eingewandt worden. Es bedurfte entgegen der Ansicht der [X.]lägerin auch keiner Anpassung des [X.]-Beschlusses an eine aktualisierte Sachlage durch das Plenum des [X.] als gesetzliches Beschlussgremium. Es musste auch keine "sachlich-rechnerische" Richtigstellung der Therapiekosten nach [X.] 5 § 20 Abs 4 [X.] [X.] (idF vom 1.11.2018, [X.] [X.] 17.1.2019 B4) durch den Unterausschuss erfolgen, weil keine Angaben auf Grundlage der Daten zum Zeitpunkt der Beschlussfassung vom 16.10.2014 zu korrigieren waren. Hingegen ist es Aufgabe des zu 2. beigeladenen [X.]-Spitzenverbandes, im Rahmen seiner Befugnisse nach § 130b Abs 1 [X.] die Entwicklung des Preisniveaus von erstattungsfähigen Arzneimitteln auf dem Markt zu beobachten, um auf der Grundlage der frühen medizinischen Nutzenbewertung des [X.] rechtskonforme und marktgerechte Erstattungsbeträge zu verhandeln.

ff) Schließlich verfängt auch nicht der Vortrag der [X.]lägerin, dass die Preisorientierung am Fertigarzneimittel [X.]® 40 mg die [X.] nicht hinreichend erfasse, weil dieses Arzneimittel nur einen sehr geringen Anteil bei der Behandlung von [X.]-Erkrankten aufweise. Das [X.]riterium der [X.] ist nicht gesetzlich determiniert. Die [X.] kann durch unterschiedliche Umstände b[X.]influsst werden (vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.] 51), wie zum Beispiel durch das Verordnungsverhalten von Ärzten, das auch die Nachfrage von Fertigarzneimitteln bestimmt. Es ist nicht realitätsfern anzunehmen, dass bei Markteintritt eines neuen Arzneimittels, zu dem konkurrierend bereits mehrere vergleichbare Arzneimittel als Basistherapie auf dem Markt sind, ein geringer Absatz erzielt wird. Letztendlich sind es die gesetzlich nicht bestimmbaren, wirtschaftlichen Bedingungen des [X.], die laufender Veränderung unterliegen und die den Maßstab für die Preisverhandlungen setzen (vgl dazu [X.]ingr[X.]n, [X.] 2011, 441, 446 ff; kritisch [X.]/[X.]/[X.], [X.] 2015, 156, 160).

e) Endlich ist die Beklagte revisionsrechtlich beanstandungsfrei auch nicht ausnahmsweise von der regelhaften Preisobergrenze in § 130b Abs 3 Satz 1 [X.], dh von den [X.] der wirtschaftlichsten Alternative der zweckmäßigen Vergleichstherapie, abgewichen. Für Arzneimittel ohne Zusatznutzen wurde zwar die strikte Begrenzung auf die [X.]osten der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch eine Sollvorschrift ersetzt, die zumindest in begründeten Einzelfällen eine flexiblere Gestaltung des [X.] zulässt (vgl § 130b Abs 3 Satz 1 [X.] idF des [X.] vom [X.], [X.]; dazu BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]0). Mit dieser Regelung sollte der Verhandlungsspielraum bei der Festlegung von Preisen in begründeten Einzelfällen flexibilisiert und erweitert werden, während im Regelfall die Bindung an den Preis der wirtschaftlichsten Alternative der zweckmäßigen Vergleichstherapie beibehalten werden sollte. Hierzu ist in den Gesetzesmaterialien ausdrücklich klargestellt, dass für ein Arzneimittel, für das keine therapierelevanten Vorteile in der Versorgung belegt sind, gegenüber der Standardtherapie auch weiterhin kein höherer Preis beansprucht werden kann. Flexibilisierungen sollten hingegen möglich sein, wenn für unterschiedliche Patientengruppen unterschiedliche, im Preis stark divergierende Vergleichstherapien bestimmt waren (vgl Entwurf [X.], BT-Drucks 18/10208 S 36).

Die [X.] hat sich demgemäß in Ausübung ihres erweiterten [X.] unter Berücksichtigung der Umstände des Einzelfalls und der Besonderheiten des Therapiegebietes (§ 130b Abs 4 Satz 2 [X.]) gegen die Anwendung der Ausnahmeregelung entschieden und hat auch nicht von der ihr eingeräumten Möglichkeit Gebrauch gemacht, die Preisobergrenze zu unterschreiten (vgl Schiedsspruch zu 2. Abs 14; allgemein dazu [X.] in [X.]/[X.], Stand Oktober 2018, [X.], [X.] § 130b Rd[X.] 55, 67). Diese Entscheidung orientierte sich daran, dass dem Arzneimittel keine zusätzliche Therapieoption und auch kein Zusatznutzen für eine spezielle Patientengruppe bei Erkrankten mit hoher [X.]rankheitsaktivität beigemessen wurde; dem Schiedsverfahren auf der zweiten Stufe der [X.] obliegt es nicht, Bewertungen nachzuholen, die nach der Regelungssystematik der ersten (Nutzenbewertungs-)Stufe zugewiesen sind. Demzufolge war die Erwägung sachgerecht, dass bereits für die Basistherapie eine größere Auswahl an Arzneimitteln zur Verfügung steht (vgl Schiedsspruch zu 2. Abs 7). Hierfür konnte sich die [X.] auf die Angaben in den Fachinformationen für das Arzneimittel (s § 11a [X.]) und auf die [X.] von [X.] beziehen (vgl ECTRI[X.]/[X.] guideline [X.] multiple sclerosis vgl [X.], © 2018 European Academy of Neurology and European Committ[X.] of Treatment of Research in Multiple Sclerosis, veröffentlicht im [X.], 215 ff). Damit hat sich die [X.] nicht in Widerspruch zur Nutzenbewertung des Wirkstoffs gesetzt.

f) Die Entscheidung der beklagten [X.] verstößt in Bezug auf Verfahrens- und Formvorschriften nicht gegen Bundesrecht (zu den Anforderungen vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 21/17 R - [X.]-2500 § 130b [X.] Rd[X.]0 ff). Solche Fehler hat die [X.]lägerin in diesem Verfahren auch nicht geltend gemacht.

5. Der Festsetzung des [X.] steht Verfassungsrecht nicht entgegen. Der pharmazeutische Unternehmer wird durch die [X.] der [X.] in seiner verfassungsrechtlich geschützten Berufsausübungsfreiheit von Art 12 Abs 1 GG berührt (vgl [X.] vom 17.12.2002 - 1 BvL 28/95, 1 BvL 29/95, 1 BvL 30/95 - [X.]E 106, 275, 298 ff = [X.] 3-2500 § 35 [X.] [X.]7 ff ; die Berufsausübung als betroffen ansehend: [X.] vom 9.12.2004 - B 6 [X.]A 44/03 R - [X.] 94, 50 = [X.]-2500 § 72 [X.], Rd[X.]46 ff; vgl hierzu [X.]/[X.]/[X.]/[X.], [X.] 2017, 273, 276). Eine solche Regelung der Berufsausübung ist regelmäßig durch vernünftige Erwägungen des Gemeinwohls - wie die Sicherung der finanziellen Stabilität der [X.] - gerechtfertigt (stRspr; vgl nur [X.] vom [X.] - 1 BvR 706/08 - [X.]E 123, 186, 264 f = [X.]-2500 § 6 [X.] 8 Rd[X.]33 mwN). Die nach § 130b [X.] vorgesehene nutzenorientierte [X.] stellt sowohl ein g[X.]ignetes als auch das mildeste Mittel zur Erreichung des Ziels der Sicherung der finanziellen Stabilität der [X.] dar (vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.], Rd[X.]7 zur Mischpreisbildung).

Die [X.]lägerin ist nicht in ihrer verfassungsrechtlich geschützten Berufsfreiheit b[X.]inträchtigt. Der festgelegte Erstattungsbetrag stellt keinen unverhältnismäßigen Eingriff in die Preisbildungsfreiheit der [X.]lägerin nach Art 12 Abs 1 GG dar. Er ist weder unangemessen und steht auch nicht außerhalb des gesetzlich verfolgten Zwecks. Denn das mit dem Abgabepreis nach Maßgabe der wirtschaftlichsten Alternative der zweckmäßigen Vergleichstherapie verfolgte Ziel ist es gerade, bei fehlendem Zusatznutzen dem Unternehmer nicht die Wahl einer möglichst hochpreisigen Vergleichstherapie - mit den höchsten [X.] - zu ermöglichen, um ohne Nachweis eines Zusatznutzens einen entsprechend hohen Erstattungsbetrag vereinbaren zu können (vgl Beschlussempfehlung und Bericht des [X.] zum Gesetzentwurf eines [X.] und anderer Vorschriften, BT-Drucks 17/13770, zu [X.] 5a S 24). Anderes wäre schwerlich mit dem Wirtschaftlichkeitsgebot von § 12 Abs 1 [X.] in Einklang zu bringen. Das Festhalten an der regelhaften Preisobergrenze von § 130b Abs 3 Satz 2 [X.] führt nicht zu unzumutbaren Belastungen. Sogar die Unterschreitung dieser Preislinie ist gesetzlich nicht ausgeschlossen (vgl dazu [X.] in [X.]/[X.], Stand Oktober 2018, [X.], [X.] § 130b Rd[X.] 55, 67). Die Vereinbarung eines wirtschaftlichen Preises sichert den Zugang zu dem großen Absatzmarkt in der [X.] (vgl [X.] in Eichenhofer/v [X.]oppenfels-Spies/[X.], 3. Aufl 2018, [X.], § 130b Rd[X.]8), den der pharmazeutische Unternehmer maßgeblich durch das Verhandlungsverfahren aktiv mitgestalten kann. Die an ihn gestellten Anforderungen im Dossier sind nicht überzogen, sondern der notwendigen medizinisch-wissenschaftlichen Bewertung des Arzneimittels geschuldet. Es bleibt letztlich aber ihm überantwortet, anhand von vollständigen und g[X.]igneten Unterlagen und Studien darzulegen und nachzuweisen, dass der Einsatz seines Arzneimittels zu relevanten Vorteilen in der Therapie im Bereich der [X.] führt.

Das Regelungssystem sieht zudem eine ausreichende Absicherung gegen willkürliche Entscheidungen der [X.] vor: regelmäßig kurze Vertragslaufzeiten (vgl § 130b Abs 7 Satz 1 [X.]) einschließlich außerordentlicher [X.]ündigungsmöglichkeiten bei Vorliegen der Voraussetzungen für die Bildung einer Festbetragsgruppe nach § 35 Abs 1 [X.] sowie bei Veröffentlichung eines neuen Beschlusses zur Nutzenbewertung nach § 35a Abs 3 [X.] oder zur [X.]osten-Nutzen-Bewertung nach § 35b [X.] (§ 130b Abs 7 Satz 3 [X.]). Daraus ergeben sich zeitnahe Anpassungsmöglichkeiten an eine verbesserte Datenlage (vgl BSG vom [X.] - B 3 [X.]R 20/17 R - [X.], 149 = [X.]-2500 § 130b [X.]).

Die [X.]lägerin behauptet nicht, dass der Erstattungsbetrag willkürlich festgesetzt worden sei. Ein grundrechtlicher Anspruch darauf, dass Wettbewerbsbedingungen gleich bleiben, existiert nicht. [X.] Gewinne unterliegen dem Risiko laufender Veränderungen je nach den Verhältnissen am Markt und seinen Funktionsbedingungen (vgl zuletzt [X.] vom 27.4.2021 - 2 BvR 206/14 - juris Rd[X.] 51). Haben wettbewerbliche Verhandlungen des [X.] allerdings zur Folge, dass [X.] das wirtschaftliche Interesse verlieren, ein Arzneimittel zu produzieren, das unter diesen Bedingungen nicht gewinnbringend vermarktet wird, so kann dies den Verlust eines ggf versorgungspolitisch nicht irrelevanten Arzneimittels zur Behandlung von Patienten auf dem Arzneimittelmarkt bedeuten (vgl dazu Hüer/[X.]/[X.], G+S 2021, 7, 8 f). Dieses Versorgungsrisiko muss der [X.]-Spitzenverband im Rahmen seiner Preisverhandlungen einkalkulieren.

6. Die [X.]ostenentscheidung beruht auf § 197a Abs 1 Satz 1 SGG iVm § 154 Abs 2 und 3, § 162 VwGO.

7. Die Streitwertfestsetzung beruht auf § 197a Abs 1 Satz 1 SGG iVm § 63 Abs 2 Satz 1, §§ 47, 52 Abs 1 G[X.]G.