Bundessozialgericht, Urteil vom 29.06.2023, Az. B 1 KR 35/21 R

Streitig ist die Versorgung mit dem Arzneimittel [X.] (Ataluren).

Der 2004 geborene, bei der beklagten Krankenkasse ([X.]) versicherte Kläger leidet an einer Duchenne-Muskeldystrophie ([X.]) infolge Nonsense-Mutation des [X.] ([X.]). Hierbei handelt es sich um eine genetisch bedingte, fortschreitende und typischerweise im frühen Erwachsenenalter tödliche Erkrankung. Der Kläger ist seit 2015 nicht mehr gehfähig. Am [X.] beantragte er die Kostenübernahme für das Arzneimittel [X.]. Dieses ist in der [X.] ([X.]) für die Behandlung der [X.] infolge einer Nonsense-Mutation im [X.] bei [X.] Patienten im Alter ab zwei (bis Juli 2018 ab fünf) Jahren zugelassen. Der pharmazeutische Unternehmer beantragte bei der [X.] ([X.]) am 29.8.2018 eine Erweiterung der Indikation von [X.] auf gehunfähige Patienten bei [X.]. Die [X.] empfahl durch den Ausschuss für Humanarzneimittel, den Antrag abzulehnen (Gutachten des [X.] vom [X.]). Nachdem auch ein weiterer Antrag ablehnend begutachtet wurde (Gutachten des [X.] vom 17.10.2019), verfolgte der pharmazeutische Unternehmer das Verfahren auf Zulassungserweiterung nicht weiter. Auf Empfehlung des [X.] wurde im Juli 2020 in der Fachinformation für [X.] die Aussage "Bei nicht [X.] Patienten wurde keine Wirksamkeit nachgewiesen" gestrichen. Nach der hierzu veröffentlichten Pressemitteilung des Herstellers sollte dies den behandelnden Ärzten ermöglichen, aufgrund ihrer klinischen Bewertung über die Weiterbehandlung ihrer Patienten zu entscheiden, die unter [X.] ihre Gehfähigkeit verloren hätten. Die Beklagte lehnte den Antrag des [X.] auf Kostenübernahme für [X.] ab (Bescheid vom 1.8.2019; Widerspruchsbescheid vom 28.1.2020).

Das [X.] hat die Klage auf Versorgung mit [X.] abgewiesen (Gerichtsbescheid vom 19.11.2020). Das L[X.] hat die [X.]-Entscheidung aufgehoben und die Beklagte verurteilt, den Kläger unter Abgabe einer Kostenübernahmeerklärung mit [X.] zu versorgen. Der Anspruch ergebe sich aus § 2 Abs 1a [X.]B V. Die Versorgung des nicht mehr [X.] [X.] mit [X.] verspreche eine auf Indizien gestützte, nicht ganz fernliegende Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Verlauf der Erkrankung. Die Erweiterung der Indikation sei aufgrund einer nicht aussagekräftigen Datenlage abgelehnt worden, nicht aufgrund eines negativen [X.]. Die weitere wissenschaftliche Erforschung der Wirksamkeit von [X.] habe seither neue Hinweise auf eine positive Wirkung erbracht. Die Ablehnung der Indikationserweiterung entfalte daher keine Sperrwirkung (Urteil vom 4.2.2021).

Mit ihrer Revision rügt die Beklagte die Verletzung des § 2 Abs 1a [X.]B V. Nach der Rspr des B[X.] entfalte die Ablehnung einer Zulassungserweiterung eine Sperrwirkung; dem seien Fälle gleichgestellt, in denen der Hersteller - wie hier - einen Antrag auf Zulassungserweiterung im Hinblick auf ein negatives Gutachten des [X.] nicht weiterverfolge. Ein Anspruch nach § 2 Abs 1a [X.]B V scheide daher aus.

Die Beklagte beantragt,
das Urteil des [X.] vom 4. Februar 2021 aufzuheben und die Berufung des [X.] gegen den Gerichtsbescheid des [X.] vom 19. November 2020 zurückzuweisen.

Der Kläger beantragt,
die Revision zurückzuweisen.

Er hält die angegriffene Entscheidung für zutreffend.

Die zulässige Revision der Beklagten ist begründet (§ 170 Abs 2 Satz 1 SGG). Der Kläger hat keinen Anspruch auf Versorgung mit [X.]. Der Anspruch besteht weder nach den für zugelassene Arzneimittel geltenden Vorschriften (§ 27 Abs 1 Satz 1 [X.] 1 [X.] iVm § 31 Abs 1 Satz 1 [X.], dazu A.), noch nach § 35c [X.] oder den allgemeinen Grundsätzen der Rspr zum Off-Label-Use (dazu B.), noch nach § 2 Abs 1a [X.] (dazu C.).

A. Der Kläger hat keinen Anspruch auf Versorgung mit [X.] nach den für zugelassene Arzneimittel geltenden Vorschriften (§ 27 Abs 1 Satz 1 [X.] 1 [X.] iVm § 31 Abs 1 Satz 1 [X.]).

Der Anspruch auf Versorgung mit zugelassenen Arzneimitteln setzt voraus, dass das Arzneimittel in demjenigen Indikationsgebiet eingesetzt werden soll, auf das sich die Arzneimittelzulassung erstreckt (stRspr; vgl [X.] vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 10/16 R - [X.], 181 = [X.]-2500 § 2 [X.], Rd[X.]; BSG vom [X.] - [X.] [X.] 12/04 R - [X.], 153 = [X.]-2500 § 27 [X.], Rd[X.] 22; BSG vom 26.9.2006 - [X.] [X.] 1/06 R - [X.], 112 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.] 15). Die arzneimittelrechtliche Zulassung kann sich aus innerstaatlichem Recht oder aus dem [X.] ergeben (vgl etwa §§ 21 Abs 1, 25b Abs 2, 3 [X.] <[X.]>, Art 3 [X.]V 726/2004 - Verordnung <[X.] > [X.]26/2004 des [X.] und des Rates vom 31.3.2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer [X.], [X.], 1 vom 30.4.2004, zuletzt geändert durch Art 1 Verordnung <[X.]> 2019/5 des [X.] und des [X.], [X.], 24 vom [X.]). Die Arzneimittelzulassung kann sich aber nicht allein aus ausländischem Recht ergeben (vgl BSG vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 10/16 R - [X.], 181 = [X.]-2500 § 2 [X.], Rd[X.]; BSG vom 11.9.2018 - [X.] [X.] 36/17 R - juris Rd[X.]). Arzneimittel, die als Arzneimittel für seltene Leiden nach der [X.] (Verordnung <[X.]> [X.]/2000 des [X.] und des Rates vom 16.12.1999 über Arzneimittel für seltene Leiden, ABl [X.], 1 vom [X.], zuletzt geändert durch Art 1 VO <[X.]> 2019/1243 vom [X.], ABl [X.], 241 vom [X.]) ausgewiesen sind, bedürfen verpflichtend einer [X.] Genehmigung (Art 3 Abs 1 [X.]V 726/2004 iVm [X.] 726/2004).

Nach den Feststellungen des Berufungsgerichts, die den [X.] mangels durchgreifender Verfahrensrügen binden (§ 163 SGG), ist [X.] in der [X.] seit Juli 2014 als Arzneimittel für seltene Leiden für die Behandlung der [X.] bei [X.] Patienten (seit 2018 im Alter ab zwei Jahren) zugelassen, nicht jedoch für die Behandlung nicht gehfähiger Patienten. Ob mit der Empfehlung des [X.] und der darauf beruhenden Änderung der Fachinformation vom Juli 2020 eine Indikationserweiterung dahingehend eingetreten ist, dass die Behandlung von Patienten mit [X.] ermöglicht wird, die unter laufender Therapie mit dem Arzneimittel ihre Gehfähigkeit verloren haben, kann offenbleiben. Denn der Kläger war bereits zu Behandlungsbeginn gehunfähig und seine Erkrankung damit nicht vom Indikationsgebiet von [X.] erfasst.

B. Der Kläger hat auch keinen Anspruch auf Versorgung mit [X.] im Off-Label-Use, weder nach § 35c [X.], der die zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln aufgrund von Empfehlungen des [X.] ([X.]) im Falle von klinischen Studien regelt, noch nach den allgemeinen Grundsätzen der Rspr zum Off-Label-Use.

Ein Anspruch nach § 35c [X.] scheidet aus, da für die beim Kläger bestehende Indikation keine Bewertung nach § 35c Abs 1 [X.] erfolgt ist und die Behandlung nicht im Rahmen einer ambulanten klinischen Studie erfolgen soll.

Ist - wie hier - ein nicht in der [X.] geregelter Off-Label-Use betroffen, bleiben die allgemeinen, vom [X.] entwickelten Grundsätze für einen Off-Label-Use zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung ([X.]) unberührt (stRspr; vgl BSG vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 10/16 R - [X.], 181 = [X.]-2500 § 2 [X.]; BSG vom 8.11.2011 - [X.] [X.] 19/10 R - [X.], 211 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.] 16). Die nach diesen Grundsätzen erforderlichen Voraussetzungen sind ebenfalls nicht erfüllt. Ein Off-Label-Use kommt danach nur in Betracht, wenn es 1. um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, wenn 2. keine andere Therapie verfügbar ist und wenn 3. aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Abzustellen ist dabei auf die im jeweiligen Zeitpunkt der Behandlung vorliegenden Erkenntnisse (vgl BSG vom 19.3.2020 - [X.] [X.] 22/18 R - juris Rd[X.] 18; BSG vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 10/16 R - [X.], 181 = [X.]-2500 § 2 [X.], Rd[X.] 16; BSG vom 8.11.2011 - [X.] [X.] 19/10 R - [X.], 211 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.] 16 mwN; BSG vom 26.9.2006 - [X.] [X.] 1/06 R - [X.], 112 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]; vgl zum Off-Label-Use aus der Rspr des für das Vertragsarztrecht zuständigen 6. [X.]s [X.] vom 13.8.2014 - B 6 [X.]/13 R - [X.]-2500 § 106 [X.] Rd[X.] 31; zur Verfassungsmäßigkeit vgl [X.] vom 30.6.2008 - 1 BvR 1665/07 - [X.]K 14, 46, 48 f = [X.]-2500 § 31 [X.] Rd[X.] 10 f).

Vorliegend fehlt es an einer im Zeitpunkt der Behandlung aufgrund der Datenlage begründeten Erfolgsaussicht. Dafür müssten Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das betroffene Arzneimittel für die relevante Indikation zugelassen werden kann. Es müssen also Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der [X.] (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sein und einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen (vgl [X.] vom 19.3.2020 - [X.] [X.] 22/18 R - juris Rd[X.] 18; BSG vom [X.] - [X.] [X.] 4/17 R - [X.]-2500 § 2 [X.] Rd[X.] 16; BSG vom 8.11.2011 - [X.] [X.] 19/10 R - [X.], 211 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.] mwN).

An solchen Erkenntnissen fehlt es hier. Nach den nicht mit zulässigen und begründeten Verfahrensrügen angegriffenen, den [X.] bindenden Feststellungen des [X.] (§ 163 SGG) liegen keine Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der [X.] (gegenüber Standard oder Placebo) vor.

C. Auch die Voraussetzungen des damit allein als Anspruchsgrundlage in Betracht kommenden § 2 Abs 1a [X.] liegen nicht vor.

Nach § 2 Abs 1a [X.] können Versicherte mit einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen Erkrankung oder mit einer zumindest wertungsmäßig vergleichbaren Erkrankung, für die eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung nicht zur Verfügung steht, auch eine von den allgemeinen Qualitäts- und Wirksamkeitsanforderungen des § 2 Abs 1 Satz 3 [X.] abweichende Leistung beanspruchen, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht.

Diese Voraussetzungen sind hier nicht erfüllt. Es fehlt jedenfalls an einer hinreichenden Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf.Die negative arzneimittelzulassungsrechtliche Bewertung durch die [X.] - hier: das negative Gutachten des [X.] (vgl Art 5, 7, 9 [X.]V 726/2004, Art 17, 19 [X.]V 1234/2008 > [X.]34/2008 der [X.] vom 24.11.2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln, ABl L 334, 7 vom 12.12.2008, zuletzt geändert durch Art 1 VO <<[X.]>> 2021/756 vom [X.], [X.], 1 vom 10.5.2021>) - entfaltet insoweit eine Sperrwirkung.

1. Allerdings leidet der Kläger an einer regelmäßig tödlichen Erkrankung.

a) Eine Erkrankung ist lebensbedrohlich oder regelmäßig tödlich, wenn sie in überschaubarer Zeit das Leben beenden kann und dies eine notstandsähnliche Situation herbeiführt, in der Versicherte nach allen verfügbaren medizinischen Hilfen greifen müssen (vgl [X.] vom 10.11.2015 - 1 BvR 2056/12 - [X.]E 140, 229 = [X.]-2500 § 92 [X.] 18, Rd[X.] 18). Nach den konkreten Umständen des Falles muss bereits drohen, dass sich mit großer bzw - gleichbedeutend - hoher Wahrscheinlichkeit der voraussichtlich tödliche Krankheitsverlauf innerhalb eines kürzeren, überschaubaren Zeitraums verwirklichen wird (stRspr; vgl [X.] vom 11.4.2017 - 1 BvR 452/17 - [X.]-2500 § 137c [X.] 8 Rd[X.] 25 , vorausgehend BSG vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 1/16 R - [X.], 170 = [X.]-2500 § 31 [X.] 28; BSG vom [X.] - [X.] [X.] 4/17 R - [X.]-2500 § 2 [X.] Rd[X.] 21 mwN; BSG vom 19.3.2020 - [X.] [X.] 20/19 R - [X.], 73 = [X.]-2500 § 12 [X.] 18, Rd[X.] 25; BSG vom 19.3.2020 - [X.] [X.] 22/18 R - juris Rd[X.] 21 ff; BSG vom 10.3.2022 - [X.] [X.] 6/21 R - [X.]-2500 § 13 [X.]6 Rd[X.] 33; BSG vom 24.1.2023 - [X.] [X.] 7/22 R - juris Rd[X.] 29).

Es genügt nicht, dass die Erkrankung unbehandelt zum Tode führt. Dies trifft auf nahezu jede schwere Erkrankung ohne therapeutische Einwirkung zu (vgl [X.] vom 26.9.2006 - [X.] [X.] 3/06 R - [X.]-2500 § 27 [X.] 10 Rd[X.] 34; BSG vom 17.12.2013 - [X.] [X.] 70/12 R - [X.], 95 = [X.]-2500 § 2 [X.] 4, Rd[X.] 29). Die Erkrankung muss trotz des Behandlungsangebots mit vom Leistungskatalog der [X.] regulär umfassten Mitteln lebensbedrohlich sein. Kann einer Lebensgefahr mit diesen Mitteln hinreichend sicher begegnet werden, besteht kein Anspruch aus grundrechtsorientierter Auslegung des Leistungsrechts (vgl [X.] vom 11.4.2017 - 1 BvR 452/17 - [X.]-2500 § 137c [X.] 8 Rd[X.] 25, 26). Die notstandsähnliche Situation muss sich nach den konkreten Umständen des einzelnen Falles ergeben. Ein nur allgemeines mit einer Erkrankung verbundenes Risiko eines lebensgefährlichen Verlaufs genügt hierfür nicht. Es muss nach den konkreten Umständen des Falles eine durch nahe Lebensgefahr gekennzeichnete individuelle Notlage vorliegen, die durch die Gefahr geprägt ist, dass die betreffende Krankheit in überschaubarer Zeit mit hoher Wahrscheinlichkeit das Leben beenden kann, sodass Versicherte nach allen verfügbaren medizinischen Hilfen greifen müssen (vgl [X.] vom 10.11.2015 - 1 BvR 2056/12 - [X.]E 140, 229 = [X.]-2500 § 92 [X.] 18, Rd[X.] 18; [X.] vom 30.6.2008 - 1 BvR 1665/07 - [X.]K 14, 46, 48 = [X.]-2500 § 31 [X.] Rd[X.] 10, Nichtannahme der Verfassungsbeschwerde, nachgehend zu BSG vom 27.3.2007 - [X.] [X.] 17/06 R -juris; [X.] vom [X.] - 1 BvR 2415/13 - juris Rd[X.] 14; [X.] vom 11.4.2017 - 1 BvR 452/17 - [X.]-2500 § 137c [X.] 8 Rd[X.] 25; stRspr des erkennenden [X.]s; vgl BSG vom [X.] - [X.] [X.] 4/17 R - [X.]-2500 § 2 [X.] Rd[X.] 21 mwN; BSG vom 19.3.2020 - [X.] [X.] 20/19 R - [X.], 73 = [X.]-2500 § 12 [X.] 18, Rd[X.] 25; BSG vom 19.3.2020 - [X.] [X.] 22/18 R - juris Rd[X.] 21 ff; BSG vom 10.3.2022 - [X.] [X.] 6/21 R - [X.]-2500 § 13 [X.]6 Rd[X.] 33; BSG vom 24.1.2023 - [X.] [X.] 7/22 R - juris Rd[X.] 29).

b) Die beim Kläger vorliegende Krankheit ist bislang unheilbar. Sie schreitet nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft rasch voran und führt nach dem Verlust der Gehfähigkeit über weitere körperliche Funktionsverluste schließlich zum Versterben im frühen bis mittleren Erwachsenenalter. Je später eine möglicherweise wirksame Behandlung erfolgt, desto geringer sind die Chancen einer zusätzlichen Lebensverlängerung neben der Standardbehandlung. Nach den bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnissen ist der Muskelabbau bei der [X.] nicht umkehrbar. Er kann nur verlangsamt werden. Hieraus ergibt sich für den Kläger schon jetzt eine notstandsähnliche Situation.

2. Das [X.] ist zudem davon ausgegangen, dass zur Behandlung der Erkrankung des [X.] keine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung zur Verfügung steht. Die Behandlung mit [X.] sei die einzige kausale Behandlungsmethode bei [X.]. Das [X.] stützt sich auf eine [X.] ([X.] et alii, [X.]: Therapie nichtgehfähiger Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne, 19.11.2020, [X.] <2021> 92, 359 ff, im Folgenden: [X.]). Darin wird eine Standardtherapie der [X.] in Form eines interdisziplinären Therapiekonzepts beschrieben (chirurgische Wirbelsäulenstabilisation, [X.], Glukokortikoidtherapie und kardiologische Betreuung), durch die eine Verbesserung der maximalen Lebenserwartung von früher 20 bis 30 Jahren auf jetzt 40 bis 50 Jahren erreicht worden sei, bei einer medianen Lebenserwartung von etwas über 28 Jahren ([X.] ab 1990). Das [X.] hat keine Feststellungen dazu getroffen, auf welches konkrete Behandlungsziel und welchen über die in der [X.] beschriebenen Ergebnisse hinausgehenden Zusatznutzen sich das Fehlen einer Standardtherapie bezieht. Ob der [X.] und der darin zitierten neueren Studie von [X.] und anderen ([X.] et alii, Journal of Comparative Effectiveness Research <2020> [X.]>, 341, 30.1.2020, Safety und effectiveness of ataluren; aktuell: [X.] et alii, Safety and effectiveness of ataluren in patients with nonsense mutation [X.] in the STRIDE Registry compared with the CINRG Duchenne Natural History Study <2015 - 2022>: 2022 interim analysis, 28.04.2023, doi: https://doi.org/10.1007/s00415-023-11687-1) eine Aussage dahingehend entnommen werden kann, dass zur Behandlung der Erkrankung des [X.] nach Verlust der Gehfähigkeit - etwa bezogen auf eine verzögerte pulmonale Verschlechterung und eine verzögerte Verschlechterung der Herzfunktion - keine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende kausale Behandlungsmethode zur Verfügung steht, kann letztlich aber offenbleiben.

3. Jedenfalls fehlt es an einer hinreichenden Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf.

a) An dieser Voraussetzung des § 2 Abs 1a [X.] fehlt es, wenn auf eine beantragte [X.] eine ablehnende Entscheidung der arzneimittelrechtlichen Zulassungsbehörde ergangen ist. [X.] ist dem die Situation, dass eine negative Prüfung durch die [X.] - hier: den [X.] - erfolgt ist und der Hersteller seinen Zulassungsantrag daraufhin nicht mehr weiterverfolgt. Der [X.] geht insoweit in seiner bisherigen Rspr von einer Sperrwirkung der negativen arzneimittelrechtlichen Bewertung für die Bejahung hinreichender Aussichten iS des § 2 Abs 1a [X.] bzw der grundrechtsorientierten Auslegung des Leistungsrechts aus (vgl zum Ganzen ausführlich BSG vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 10/16 R - [X.], 181 = [X.]-2500 § 2 [X.], Rd[X.] 18 ff mwN; BSG vom 11.9.2018 - [X.] [X.] 36/17 R - juris Rd[X.] 15 ff mwN, zustimmend: [X.], [X.] 2017, 710, 715; Bayerisches [X.] vom 8.10.2020 - [X.] 349/18 - juris Rd[X.]6 ff mwN; [X.] für das Saarland vom 23.11.2021 [X.] 16/21 B ER - juris Rd[X.] 35 ff; [X.] vom 25.10.2017 - [X.] [X.] 2463/15 - juris Rd[X.] 31; [X.], [X.] 2019, 96, 99; [X.] in jurisPK-[X.], 4. Aufl 2020, § 2 Rd[X.]9, Stand 15.6.2020; [X.] in jurisPK-[X.], 4. Aufl 2020, § 31 Rd[X.]9, Stand 11.1.2023; [X.] in [X.]/[X.], [X.], § 2 Rd[X.]6g, Stand April 2019; [X.] vom 19.11.2020 - [X.] [X.] 293/18 - juris Rd[X.]9). Hieran hält der [X.] fest.

aa) In der Rspr des [X.]s ist geklärt, dass die verfassungsrechtliche Konkretisierung der Leistungsansprüche von Versicherten der [X.] bei lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlich verlaufenden Erkrankungen entsprechend der Rspr des [X.] ([X.] vom 6.12.2005 - 1 BvR 347/98 - [X.]E 115, 25 " [X.]-2500 § 27 [X.]) sinngemäß auch für die Versorgung mit Arzneimitteln gilt (BSG vom [X.] - [X.] [X.] 7/05 R - [X.], 170 = [X.]-2500 § 31 [X.] 4, Rd[X.] 18; ferner [X.] vom 26.9.2006 - [X.] [X.] 1/06 R - [X.], 112 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.] 26; BSG vom 8.11.2011 - [X.] [X.] 19/10 R - [X.], 211 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.] 22 f; BSG vom [X.] - [X.] [X.] 4/17 R - [X.]-2500 § 2 [X.] Rd[X.] ff; BSG vom 19.3.2020 - [X.] [X.] 22/18 R - juris Rd[X.] ff). Versicherte können danach in notstandsähnlichen Situationen unter engen Voraussetzungen auch die Versorgung mit in [X.] bzw [X.]-weit nicht zugelassenen Fertigarzneimitteln beanspruchen. Für einen Versorgungsanspruch müssen nach dieser Rspr die folgenden drei Voraussetzungen erfüllt sein (vgl dazu BSG vom [X.], aaO, Rd[X.] 27; stRspr):

(1) Es darf kein Verstoß gegen das Arzneimittelrecht vorliegen.

(2) Für die [X.] im Einzelnen gilt grundsätzlich Folgendes: Erforderlich ist, dass unter Berücksichtigung des gebotenen Wahrscheinlichkeitsmaßstabes bei der vor der Behandlung erforderlichen sowohl abstrakten als auch speziell auf den Versicherten bezogenen konkreten Analyse und Abwägung von Chancen und Risiken der voraussichtliche Nutzen überwiegt (vgl BSG vom [X.] - [X.] [X.] 4/17 R - [X.]-2500 § 2 [X.] Rd[X.] 29).

(3) Die Behandlung muss auch im Übrigen den Regeln der ärztlichen Kunst entsprechend durchgeführt und ausreichend dokumentiert werden (vgl BSG vom 19.3.2020 - [X.] [X.] 20/19 R - [X.], 73 = [X.]-2500 § 12 [X.] 18, Rd[X.] 20; BSG vom 7.11.2006 - [X.] [X.] 24/06 R - [X.], 190 = [X.]-2500 § 27 [X.], Rd[X.] 27).

Der [X.], ob die behaupteten Behandlungserfolge mit hinreichender Sicherheit dem Einsatz gerade der streitigen Behandlung zugerechnet werden können und das einzugehende Risiko vertretbar ist, unterliegt Abstufungen je nach der Schwere und dem Stadium der Erkrankung. Dabei sind Differenzierungen im Sinne der Geltung abgestufter Evidenzgrade nach dem Grundsatz vorzunehmen "je schwerwiegender die Erkrankung und 'hoffnungsloser' die Situation, desto geringere Anforderungen sind an die 'ernsthaften Hinweise' auf einen nicht ganz entfernt liegenden Behandlungserfolg zu stellen" (vgl BSG vom [X.] - [X.] [X.] 7/05 R - [X.], 170 = [X.]-2500 § 31 [X.] 4, Rd[X.] 39, 40). Für diese Beurteilung können auch Assoziationsbeobachtungen, pathophysiologische Überlegungen, deskriptive Darstellungen, Einzelfallberichte, nicht mit Studien belegte Meinungen anerkannter Experten, Konsensuskonferenzen und Berichte von [X.] berücksichtigt werden ([X.] 4 Abschn 2 § 7 Abs 4 Verfahrensordnung des [X.]; vgl auch BSG vom [X.] - [X.] [X.] 7/05 R - [X.], 170 = [X.]-2500 § 31 [X.] 4, Rd[X.] 40). Die vorhandenen Erkenntnisse müssen abstrakt die Annahme rechtfertigen, dass mit der geplanten Arzneimitteltherapie der angestrebte Erfolg erreicht werden kann, und zwar in dem Sinne, dass die Anwendung des Arzneimittels - unter Berücksichtigung von Spontanheilung und wirkstoffunabhängigen Effekten - eher zu einem therapeutischen Erfolg führt als seine Nichtanwendung (vgl BSG, aaO, Rd[X.] 42). Eine positive Auswirkung auf den Krankheitsverlauf ist zu bejahen, wenn zumindest das Fortschreiten der Krankheit aufgehalten oder Komplikationen verhindert werden. Fehlen theoretisch-wissenschaftliche Erklärungsmuster, kann im Einzelfall bei vertretbaren Risiken auch die bloße ärztliche Erfahrung für die Annahme eines Behandlungserfolgs entscheidend sein, wenn sich diese Erkenntnisse durch andere Ärzte in ähnlicher Weise wiederholen lassen (vgl BSG, aaO, Rd[X.] 43).

bb) Hat ein Arzneimittel bereits ein Zulassungsverfahren für die betreffende Indikation durchlaufen, genügen die nach dem allgemeinen Prüfungsmaßstab grundsätzlich ausreichenden Erkenntnisgrundlagen (zB auch Assoziationsbeobachtungen, pathophysiologische Überlegungen, deskriptive Darstellungen, Einzelfallberichte, nicht mit Studien belegte Meinungen anerkannter Experten, Konsensuskonferenzen und Berichte von [X.]) allein nicht mehr, um eine hinreichenden Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf zu begründen. § 2 Abs 1a [X.] betrifft in Bezug auf Arzneimittel vor allem Fälle, in denen in einem frühen Stadium der Entwicklung zugelassener Fertigarzneimittel für neue Indikationsgebiete noch keine ausreichenden Erkenntnisse für die abschließende Bewertung des Nutzens und die erforderliche [X.] erlangt werden konnten. Ist aber bereits eine ablehnende Entscheidung der [X.] oder nationalen Arzneimittelzulassungsbehörde nach inhaltlicher Prüfung der vom Hersteller vorgelegten Unterlagen oder eine dieser gleichzustellende negative Bewertung durch die Zulassungsbehörde erfolgt, können diese Entscheidungen oder Bewertungen nicht mehr ausgeblendet werden und der Anspruch auf das Arzneimittel trotzdem mit abweichenden Einzelmeinungen begründet werden. Es fehlt daher in diesen Fällen an einer hinreichenden Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf.

Der [X.] ist in seiner Rspr daher bislang in folgenden Konstellationen von einer Sperrwirkung des [X.] ausgegangen:

(1) Er hat angenommen, dass eine positive abstrakte [X.] nicht erfolgen kann, wenn die zuständige Behörde die Zulassung eines Arzneimittels nach § 25 Abs 2 Satz 1 [X.] 3 bis 6 [X.] - dh nach inhaltlicher Prüfung - versagt oder die Zulassung widerrufen, zurückgenommen oder dessen Ruhen nach § 30 [X.] angeordnet hat (vgl BSG vom [X.] - [X.] [X.] 7/05 R - [X.], 170 = [X.]-2500 § 31 [X.] 4, Rd[X.] 41; BSG vom 26.9.2006 - [X.] [X.] 1/06 R - [X.], 112 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.] 22; vgl ferner BSG vom [X.] - [X.] 3-2500 § 31 [X.] 3 S 8 f = juris Rd[X.] 18; BSG vom 8.6.1993 - 1 RK 21/91 - [X.], 252, 257 = [X.] 3-2200 § 182 [X.] S 84 = juris Rd[X.] 24, 25; BSG vom [X.] [X.] 2/05 R - [X.], 213 Rd[X.] 16 = [X.]-5570 § 30 [X.] 1 Rd[X.] 13 = juris Rd[X.] 22).

(2) Gleiches gilt, wenn für ein Arzneimittel im Rahmen der zentralen oder dezentralen Zulassung auf [X.]-Ebene die Zulassung verweigert worden ist (zB Art 10 Abs 2 Satz 1, 12 [X.]V 726/2004). Der förmlichen Ablehnung eines Zulassungsantrags steht es gleich, wenn der Hersteller - wie hier - seinen Antrag wegen des negativen Gutachtens der [X.] (des [X.]) nicht weiterverfolgt (vgl BSG vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 10/16 R - [X.], 181 = [X.]-2500 § 2 [X.], Rd[X.] 21; BSG vom 11.9.2018 - [X.] [X.] 36/17 R - juris Rd[X.] 15).

cc) Hieran hält der [X.] fest, obwohl die Prüfungsmaßstäbe des [X.] und des § 2 Abs 1a [X.] im Ansatz nicht völlig deckungsgleich sind.

Dies betrifft insbesondere Fälle, in denen die Zulassung des Arzneimittels nur deshalb abgelehnt worden ist, weil der Hersteller des Arzneimittels keine hinreichend aussagekräftigen Studien vorgelegt hat (vgl zur inhaltlichen Aussagekraft der Zulassungsversagung wegen nicht behebbarer Unvollständigkeit der Antragsunterlagen BSG vom 23.7.1998 - [X.] [X.] 19/96 R - [X.], 233, 235 f = [X.] 3-2500 § 31 [X.] S 17 = juris Rd[X.] 14). Denn der Leistungsanspruch nach § 2 Abs 1a [X.] setzt keinen Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse voraus. Die nach § 2 Abs 1a [X.] durchzuführende abstrakte [X.] erfolgt aufgrund wissenschaftlicher Erkenntnisse, die nur eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf belegen (siehe Rd[X.] 29 und 31). Der [X.] verkennt dabei nicht, dass die Annahme einer grundsätzlichen Sperrwirkung des arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens hierzu in einem deutlichen Spannungsfeld steht.

dd) Trotz der nicht vollständig deckungsgleichen Prüfungsmaßstäbe gibt es jedoch gewichtige Gründe, an der Sperrwirkung negativer arzneimittelrechtlicher Entscheidungen für Leistungsansprüche Versicherter gegen ihre [X.] auch im Anwendungsbereich des § 2 Abs 1a [X.] festzuhalten.

Hierfür sprechen die Entstehungsgeschichte des § 2 Abs 1a [X.] (dazu <1>), das auch im Rahmen von § 2 Abs 1a [X.] relevante Schutzkonzept des [X.] (dazu <2>), der Verzicht des [X.] auf eigenständige Qualitätssicherungsmaßnahmen im [X.] (dazu <3>), die Flexibilität des [X.], auf bestimmte Ausnahmen oder Notstandssituationen zu reagieren und die auch im nationalen Recht mögliche Rücksichtnahme auf mangelnde Datenlagen bei Arzneimitteln (dazu <4>).

(1) Die Begründung des Gesetzentwurfs zu § 2 Abs 1a [X.] nimmt auf die Entscheidung des [X.] vom 6.12.2005 (1 BvR 347/98 - [X.]E 115, 25 = [X.]-2500 § 27 [X.]) und die dort entwickelten Grundsätze Bezug, die der erkennende [X.] für den Bereich der Arzneimittelversorgung in seiner [X.] vom [X.] umgesetzt hat ([X.] [X.] 7/05 R - [X.], 170 = [X.]-2500 § 31 [X.] 4, Rd[X.] 11 ff). Nach der Begründung des Gesetzentwurfs zu § 2 Abs 1a [X.] sollten die zuvor von der Rechtsprechung entwickelten Grundsätze unberührt bleiben. Diese umfassen auch die Sperrwirkung ablehnender arzneimittelrechtlicher Entscheidungen. Darüber hinaus sollten keine neuen Leistungen eingeführt, sondern die bereits durch die Rspr entwickelten Anspruchsvoraussetzungen aufgrund grundrechtsorientierter Auslegung des Leistungsrechts ins Gesetz übernommen werden (BT-Drucks 17/6906 [X.] f).

(2) Das Arzneimittelrecht trägt dem sich aus Art 2 Abs 2 Satz 1 GG ergebenden staatlichen Schutzauftrag Rechnung, indem es die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der im Verkehr befindlichen und in den Verkehr zu bringenden Arzneimittel gewährleistet. So dienen die unter dem Eindruck der Tragödie um das Arzneimittel "Contergan" eingeführten (vgl BT-Drucks 7/5091 [X.]; Fleischfresser/Fuhrmann in Fuhrmann/[X.]/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 3. Aufl 2020, § 1 Rd[X.] ff) arzneimittelrechtlichen Zulassungsvorschriften der Gefahrenabwehr und der Risikovorsorge ([X.] in [X.]/[X.], [X.], 3. Aufl 2022, § 25 Rd[X.] 2; Fleischfresser/ Fuhrmann in Fuhrmann/[X.]/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 3. Aufl 2020, § 7 Rd[X.] 11 ff), insbesondere dem [X.] ([X.]/[X.] in [X.]/[X.], [X.], 3. Aufl 2022, § 21 Rd[X.] 2). Das dauerhafte Unterlaufen der arzneimittelrechtlichen Vorschriften kann daher - gerade auch bei schwerwiegenden Erkrankungen - zu Gefahren für Leben und körperliche Unversehrtheit führen (vgl BSG vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 10/16 R - [X.], 181 = [X.]-2500 § 2 [X.], Rd[X.]; BSG vom [X.] - [X.] [X.] 7/05 R - [X.], 170 = [X.]-2500 § 31 [X.] 4, Rd[X.] 25).

Dabei bieten die Institutionalisierung des Zulassungsverfahrens und die hohe fachliche Expertise der [X.] eine beson[X.] hohe Gewähr für Wissenschaftlichkeit und Unabhängigkeit bei der Prüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln.

Diese Schutzpflichten sollen die Versicherten auch davor bewahren, auf Kosten der [X.] mit zweifelhaften Therapien behandelt zu werden. Sachliche Gründe dafür, dieses Schutzkonzept im Anwendungsbereich des Art 2 Abs 1a [X.] - also bei beson[X.] schwerwiegenden Erkrankungen - weithin außer [X.] zu setzen, sind nicht erkennbar (vgl BSG vom 13.12.2016 - [X.] [X.] 10/16 R - [X.], 181 = [X.]-2500 § 2 [X.], Rd[X.]; BSG vom 11.9.2018 - [X.] [X.] 36/17 R - juris Rd[X.] 16; BSG vom [X.] - [X.] [X.] 7/05 R - [X.], 170 = [X.]-2500 § 31 [X.] 4, Rd[X.] 25). Hat der Zulassungsantrag auf Indikationserweiterung aufgrund einer inhaltlichen Prüfung (hier: durch den Ausschuss für Humanarzneimittel - [X.]) keinen Erfolg, ist damit auch eine nicht entfernte Aussicht auf eine positive Wirkung des Arzneimittels zu verneinen. Denn nähme man von der Sperrwirkung der fehlenden Arzneimittelzulassung bei § 2 Abs 1a [X.] zugunsten einer rein einzelfallbezogenen Prüfung Abstand, würde das Zulassungserfordernis für Arzneimittel zur Behandlung bestimmter, beson[X.] schwerer Erkrankungen, faktisch ausgehebelt.

(3) Die [X.] sieht bei neuen Untersuchungs- und Behandlungsmethoden ein eigenes strukturiertes Qualitätssicherungssystem vor (vgl ua die §§ 135, 137c, 137h, 139 Abs 3 Satz 3 [X.]). Bei der Einbeziehung von Arzneimitteln in den Leistungskatalog des [X.] verzichtet die [X.] hierauf jedoch gerade im Hinblick auf die Zulassungsverfahren nach dem nationalen und [X.] Arzneimittelrecht (vgl BSG vom 19.3.2002 - [X.] [X.] 37/00 R - [X.], 184, 185 = [X.] 3-2500 § 31 [X.] 8 S 29 = juris Rd[X.] 11; BSG vom 11.5.2011 - B 6 KA 13/10 R - [X.], 175 = [X.]-2500 § 106 [X.] 32, Rd[X.] 33). Mit der arzneimittelrechtlichen Zulassung verfügen die [X.]n über ein eindeutiges und zugängliches Kriterium bei der Entscheidung über die Verordnungsfähigkeit von pharmazeutischen Produkten. Dieses Kriterium ist auch zuverlässig, denn die Zulassungsentscheidung ergeht auf der Grundlage aufwendiger Zulassungsunterlagen des Antragstellers mit sachangemessener behördlicher Kompetenz (so [X.] vom 5.3.1997 - 1 BvR 1071/95 - juris Rd[X.] 10).

(4) Der arzneimittelrechtliche Evidenzmaßstab ist sowohl europarechtlich als auch nach dem [X.] flexibel. Er ermöglicht erleichterte [X.] und Ausnahmegenehmigungen für das Inverkehrbringen für bestimmte Arzneimittel, etwa wenn es - wie in dem vorliegenden Fall - um die Schließung von Versorgungslücken für seltene oder beson[X.] schwerwiegende Erkrankungen geht.

Diese erleichterte bedingte Zulassung betriff insbesondere seltene Leiden iS von Art 3 [X.] wie hier die [X.] (vgl Wesser, [X.] 2023, 29, 34).

Die zuständige Arzneimittelbehörde hat für das Arzneimittel [X.] für die hier in Rede stehende Indikation allerdings auch diese erleichterte Zulassung wegen eines fehlenden Nutzennachweises nicht erteilt.

(b) Sofern es um die Schließung medizinischer Versorgungslücken für Arzneimittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Diagnose von zu schwerer Invalidität führenden oder lebensbedrohlichen Krankheiten geht, ermöglicht Art 14a [X.]V 726/2004 zudem eine außerordentliche Zulassung auch schon vor dem Vorliegen umfassender klinischer Daten.

(c) Wenn es aus objektiven und nachprüfbaren Gründen überhaupt nicht möglich ist, vollständige Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zur Verfügung stellen, kommt eine Ausnahmegenehmigung für das Inverkehrbringen nach Art 14 Abs 8 Satz 1 [X.]V 726/2004 in Betracht (vgl zur Abgrenzung von der außerordentlichen Zulassung Erwägungsgrund 6 zur [X.]).

(d) Für Arzneimittel, die für die öffentliche Gesundheit und insbesondere unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Innovation von hohem Interesse sind, besteht ein beschleunigtes Beurteilungsverfahren nach Art 14 Abs 9 [X.]V 726/2004.

(e) Für Patienten, die an einer beson[X.] schweren Erkrankung leiden, und die mit einem zugelassenen Arzneimittel nicht zufriedenstellend behandelt werden können, besteht schließlich eine Ausnahme von der Zulassungspflicht im Rahmen von Härtefallprogrammen (sog compassionate use; siehe § 21 Abs 2 [X.] 3 [X.] iVm Art 83 [X.]V 726/2004 sowie die Arzneimittel-Härtefall-Verordnung).

(f) Für den Fall einer Zulassungsänderung gibt es im [X.] Recht darüber hinaus ein abgestuftes Änderungssystem (vgl zum nationalen Recht § 29 [X.] sowie die [X.]V 1234/2008). Art 2 [X.] 1 [X.]V 1234/2008 bestimmt die relevanten Änderungen, die ihrerseits - je nach Änderungsauswirkung - nach Art 2 [X.] 2 bis 5 [X.]V 1234/2008 in vier Kategorien nach Art 3 [X.]V 1234/2008 eingeteilt werden: geringfügige Änderungen des [X.], geringfügige Änderungen des Typs [X.], größere Änderungen des [X.] und [X.] oder Erweiterung. Die Prüfung von Änderungen zentralisierter Zulassungen erfolgt abhängig vom [X.] (vgl Art 14 bis 17, 19 [X.]V 1234/2008). Die Änderungen sind der Zulassungsbehörde anzuzeigen, sodass diese ggf im Hinblick auf die arzneimittelrechtliche Zulässigkeit - also Fortbestehen der in der Zulassung manifestierten Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit - überprüft werden können (Kösling/Wolf in Fuhrmann/[X.]/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 3. Aufl 2020, § 11 Rd[X.] 1).

(g) Zudem ist die Beurteilung des [X.] relativ. Es verlangt eine Abwägung zwischen dem therapeutischen Nutzen des Arzneimittels und seiner - gewissen oder möglichen - Schädlichkeit. Das [X.] ist ungünstig, wenn die Anwendung des Arzneimittels mit einem Risiko verbunden ist, das die positiven therapeutischen Wirkungen überwiegt (vgl [X.] vom 1.12.2016 - 3 C 14/15 - [X.]E 156, 345 = [X.] 418.32 [X.] [X.]3, Rd[X.] 38). Es genügt, dass die Wirksamkeit im Verhältnis zur Bedeutung des Anwendungsgebietes steht (vgl mit Beispielen zB Fuhrmann in Fuhrmann/[X.]/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 3. Aufl 2020, § 10 Rd[X.]0 ff). Der Grad des vertretbaren Risikos hängt von dem konkreten Nutzen des fraglichen Arzneimittels ab ([X.] vom 11.12.2014 - [X.]/13 - BeckRS 2014, 82604 Rd[X.] 42; [X.] vom 1.12.2016 - 3 C 14/15 - [X.]E 156, 345 = [X.] 418.32 [X.] [X.]3, Rd[X.] 38). Zudem ist kein Vollbeweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments erforderlich (vgl BT-Drucks 7/5091 [X.]; [X.] 14.10.1993 - 3 C 21/91 - [X.]E 94, 215, 222 = juris Rd[X.] 40).

b) Die vom [X.] angenommene Sperrwirkung einer ablehnenden Entscheidung der Arzneimittelbehörde über einen Antrag auf Erweiterung der Zulassung beschränkt sich im Rahmen eines engen Anwendungsbereichs auf Fälle, in denen eine [X.] beantragt und inhaltlich geprüft, jedoch abgelehnt wurde. Fehlt es hingegen an einer inhaltlichen Bewertung des Nutzens bzw des [X.] durch die Arzneimittelbehörde, bleibt es bei der Prüfung der Voraussetzungen des § 2 Abs 1a [X.] beim allgemeinen Maßstab (siehe dazu oben Rd[X.] 29 und 31). Dies betrifft insbesondere Fälle, in denen ein Antrag auf [X.] (noch) nicht gestellt wurde oder über einen solchen Antrag noch nicht abschließend entschieden wurde.

c) Die Sperrwirkung kann überwunden werden, wenn im Nachgang zu der negativen arzneimittelrechtlichen Bewertung neue wissenschaftliche Erkenntnisse gewonnen werden, die erwarten lassen, dass das betroffene Arzneimittel für die relevante Indikation - zumindest im Rahmen einer vereinfachten, ggf bedingten Zulassung - zugelassen werden kann. Die neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse müssen aus Studienergebnissen folgen, die zeitlich nach der inhaltlichen Bewertung durch die Arzneimittelbehörde veröffentlicht werden. Nicht ausreichend ist hingegen eine bloß abweichende Bewertung von bereits im arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahren vorhandenen Erkenntnissen.

Hierdurch wird dem Umstand Rechnung getragen, dass das Arzneimittelrecht keine Vorkehrungen enthält, die eine den Kriterien des § 1 [X.] entsprechende Patientenversorgung auch dann ermöglichen, wenn das zugelassene Arzneimittel sich in weiteren Anwendungsgebieten als therapeutisch nützlich erwiesen hat, der Hersteller aber - insbesondere aus wirtschaftlichen Gründen - von der Stellung eines [X.]santrages absieht (vgl BSG vom 19.3.2002 - [X.] [X.] 37/00 R - [X.], 184, 188 f = [X.] 3-2500 § 31 [X.] 8 S 33 = juris Rd[X.]).

d) Unter Berücksichtigung der vorgenannten Maßstäbe scheitert der Anspruch des [X.] gemäß § 2 Abs 1a [X.] vorliegend an der Sperrwirkung der negativen inhaltlichen Bewertung durch die zuständige Arzneimittelzulassungsbehörde. Die vom pharmazeutischen Unternehmer beantragte Erweiterung der Indikation von [X.] auf gehunfähige Patienten bei [X.] wurde von der [X.] Arzneimittelzulassungsbehörde infolge der ablehnenden Empfehlungen der [X.] aufgrund des Gutachtens des [X.] nicht erteilt. Der pharmazeutische Unternehmer hat den Antrag daraufhin nicht weiterverfolgt.

Nach den Feststellungen des [X.] und auch sonst liegen keine Anhaltspunkte für neue wissenschaftliche Erkenntnisse vor, die zeitlich nach den [X.]-Entscheidungen veröffentlicht wurden und die geeignet wären, nach den vorgenannten gemeinschaftsrechtlichen Zulassungsvoraussetzungen eine [X.] zu ermöglichen.

e) Dahingestellt bleiben kann nach alledem, ob nach dem bis zum Abschluss des Prüfungsverfahrens geltenden allgemeinen Maßstab (siehe oben Rd[X.] 29 und 31) die Behandlung des [X.] mit [X.] eine hinreichende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf seinen Krankheitsverlauf geboten hätte. Dies hat das [X.] zwar angenommen. Ob diese Annahme von der vom [X.] festgestellten Tatsachengrundlage getragen ist, erscheint aus Sicht des erkennenden [X.]s aber nicht frei von Zweifeln. Denn die [X.], auf die sich das [X.] maßgeblich stützt, trifft nur Aussagen zur Fortsetzung der Therapie mit [X.] nach Verlust der Gehfähigkeit. Dazu, dass die [X.]-Studie, auf die sich die [X.] stützt, über die bisherigen tatsächlichen Erkenntnisse hinausgeht, hat das [X.] keine Feststellungen getroffen. Dagegen könnte sprechen, dass der [X.] eine solche Extrapolation auf bei der erstmaligen Gabe von [X.] bereits Gehunfähige ausdrücklich abgelehnt hat. Hinzukommt, dass die mit [X.] behandelte Vergleichsgruppe in der [X.]-Studie überwiegend zu Beginn des Beobachtungszeitraums gehfähig war und es auch blieb.