Bundessozialgericht, Urteil vom 13.12.2016, Az. B 1 KR 10/16 R

Die Beteiligten streiten über einen Anspruch auf eine Therapie mit Avastin (Bevacizumab).

Der bei der beklagten Krankenkasse ([X.]) versichert gewesene, während des Berufungsverfahrens verstorbene Ehemann der Klägerin (im Folgenden: Versicherter) erkrankte an einem 2009 festgestellten aggressiven Hirntumor ([X.] multiforme [X.]). Er wurde nach dem [X.] behandelt (2009: [X.] mit Radiochemotherapie und nachfolgender, wegen Leukopenie abgebrochener Chemotherapie). Nach wiederholten [X.] mit Folgebehandlungen ([X.], Radiochemotherapie, isolierte Chemotherapie) in den Jahren 2010 bis 2013 beantragte der Versicherte auf Vorschlag des [X.] (im Folgenden: [X.]) die Übernahme der Kosten einer dort mit Avastin durchzuführenden Therapie (Schreiben vom [X.]). Die Beklagte lehnte dies ab (Bescheid vom [X.], Widerspruchsbescheid vom 25.6.2013): Avastin verfüge für die Therapie eines rezidivierenden [X.] über keine arzneimittelrechtliche Zulassung. Im Verfahren des einstweiligen Rechtsschutzes hat die Beklagte das vom Versicherten angenommene Anerkenntnis abgegeben, die Kosten für ein Therapieintervall mit Avastin vorbehaltlich eines Obsiegens im Hauptsacheverfahren vorläufig für ein Quartal zu übernehmen. Der Versicherte erhielt vom 24.6. bis [X.] im [X.] [X.] Infusionen mit Avastin (insgesamt 20 222,52 Euro Kosten) durch die Hochschulambulanz. Das [X.] hat die Beklagte unter Aufhebung der entgegenstehenden Bescheide verpflichtet, den Versicherten von diesen Kosten freizustellen (Gerichtsbescheid vom 11.3.2014). Die Berufung der Beklagten hat das L[X.] zurückgewiesen: Der Versicherte habe Anspruch auf Versorgung mit Avastin nach § 2 Abs 1a [X.]B V gehabt. Es habe nach den beiden überzeugenden Sachverständigengutachten bei dem austherapierten Versicherten eine nicht ganz fernliegende Aussicht auf eine spürbar positive Entwicklung dahin bestanden, mit Avastin die Symptomatik zu minimieren und die Lebensqualität zu verbessern. Die Gabe von Avastin habe beim Versicherten ein verlängertes progressionsfreies Überleben und eine verbesserte Lebensqualität bewirkt. Unerheblich sei, dass [X.] ([X.]; früher [X.] ) im November 2009 eine Erweiterung der [X.] auf die Rezidivbehandlung von Glioblastomen abgelehnt habe. Denn [X.] habe dort keine Nutzen-Risiko-Prüfung durchgeführt (Urteil vom 14.7.2015).

Die Beklagte rügt mit ihrer Revision die Verletzung von § 2, § 13 Abs 3 und § 27 [X.]B V. Der Anspruch des Versicherten scheitere daran, dass [X.] eine vom Hersteller beantragte Erweiterung der Zulassung für den Indikationsbereich rezidivierendes Glioblastom abgelehnt habe.

Die Beklagte beantragt,
das Urteil des [X.] vom 14. Juli 2015 sowie den Gerichtsbescheid des [X.] vom 11. März 2014 aufzuheben und die Klage abzuweisen.

Die Klägerin beantragt,
die Revision zurückzuweisen.

Sie hält die angegriffenen Entscheidungen für zutreffend.

Die zulässige Revision der beklagten [X.] ist begründet (§ 170 Abs 1 [X.] [X.]G). Das [X.] hat die Berufung der [X.] zu Unrecht zurückgewiesen. Die zulässige Klage (dazu 1.) ist unbegründet (dazu 2.). Der Versicherte hatte keinen Anspruch auf Behandlung mit [X.].

1. Die erhobene Klage ist statthaft und zulässig.

a) [X.] für das Begehren der Klägerin als Sonderrechtsnachfolgerin des Versicherten ist die (kombinierte) Anfechtungs- und Feststellungsklage. Ihr Ziel ist nicht nur die Aufhebung der Entscheidung der [X.] in der Hauptsache, der Versagung des Anspruchs des Versicherten auf Versorgung mit [X.]. Vielmehr will sie den Rechtsgrund für das "[X.]" feststellen lassen. Entgegen der Auffassung der Vorinstanzen handelt es sich - ausgehend vom [X.]-Tenor - nicht um eine kombinierte Anfechtungs- und Verpflichtungsklage und auch nicht um eine kombinierte Anfechtungs- und Leistungsklage. Die Verpflichtungsklage ist unzulässig, weil es nicht um den Anspruch auf Erlass eines Verwaltungsakts (vgl § 54 Abs 1 [X.] [X.]G), sondern um den Anspruch auf eine Leistung geht (§ 54 Abs 4 [X.]G). Eine kombinierte Anfechtungs- und Leistungsklage (§ 54 Abs 4 [X.]G) wäre nicht zulässig. Die Beklagte leistete bereits vorläufig [X.] und kann deshalb nicht erneut zur Leistung, auch nicht im Sinne einer Kostenfreistellung verurteilt werden. Weder war der Versicherte noch ist die Klägerin einer Kostenbelastung durch eine etwaige Selbstbeschaffung bei einem Dritten ausgesetzt, von der die Beklagte die Klägerin jetzt noch freistellen könnte. Denn der Versicherte erhielt aufgrund des im einstweiligen Rechtsschutz von der [X.] abgegebenen und vom Versicherten angenommenen Anerkenntnisses bereits vorläufig [X.] für ein Therapieintervall als Naturalleistung. Die Beklagte zahlte dem [X.] hierfür 20 222,52 Euro. Sie kündigte an, deren Erstattung geltend zu machen, wenn ihre fehlende Leistungspflicht rechtskräftig festgestellt werde. Die Klägerin bedarf zur Abwehr der Feststellung (§ 55 Abs 1 [X.] [X.]G), dass die Beklagte die Leistungen zu Recht erbrachte. Das für eine Feststellungsklage erforderliche berechtigte Interesse ist zu bejahen. Hat die Klage Erfolg, steht fest, dass die Beklagte [X.] zu Recht leistete. Eine Erstattung "zu Unrecht" erbrachter Leistungen nach § 86b Abs 2 [X.] [X.]G iVm § 945 ZPO/ggf § 50 [X.] scheidet dann aus (vgl dazu [X.], 40 = [X.]-2500 § 51 [X.], Rd[X.]2; B[X.] Urteil vom 13.12.2016 - B 1 KR 1/16 R - Rd[X.], zur Veröffentlichung in [X.] und [X.]).

b) Die Klage ist auch im Übrigen zulässig. Insbesondere ist die Klägerin durch die gegenüber dem Versicherten ergangene ablehnende Entscheidung weiterhin beschwert. Die die Behandlung mit [X.] zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung ([X.]) ablehnende Entscheidung hat sich durch den Tod des Versicherten nicht erledigt (§ 39 Abs 2 [X.]). [X.] die Ablehnung in Bestandskraft, steht ohne weitere Prüfung fest, dass der Versicherte die Versorgung mit [X.] zu Unrecht erhalten hat. Hat der Versicherte zu Unrecht [X.] auf Kosten der [X.] erhalten, ist die Klägerin einem Schadensersatzanspruch oder einem Erstattungsanspruch der [X.] ausgesetzt. Die Beklagte geht gegen die Klägerin als Sonderrechtsnachfolgerin vor (§ 57 Abs 2 [X.]). Es bedarf keiner Vertiefung, dass die Klägerin ohne Sonderrechtsnachfolge als durch Erbeinsetzung (§ 2087 Abs 1 BGB) bestimmte Alleinerbin des Verstorbenen für die Nachlassverbindlichkeiten (§ 1967 BGB) haftet. Die Klägerin ist dann nach § 86b Abs 2 [X.] [X.]G iVm § 945 ZPO/ggf § 50 [X.] einem Anspruch auf Rückzahlung von 20 222,52 Euro ausgesetzt. § 945 ZPO bestimmt: "Erweist sich die Anordnung eines Arrestes oder einer einstweiligen Verfügung als von Anfang an ungerechtfertigt oder wird die angeordnete Maßregel auf Grund des § 926 Abs. 2 oder des § 942 Abs. 3 aufgehoben, so ist die [X.], welche die Anordnung erwirkt hat, verpflichtet, dem Gegner den Schaden zu ersetzen, der ihm aus der Vollziehung der angeordneten Maßregel oder dadurch entsteht, dass er Sicherheit leistet, um die Vollziehung abzuwenden oder die Aufhebung der Maßregel zu erwirken." Der Anwendung dieser Vorschrift steht nicht entgegen, dass das [X.] im dortigen Verfahren des einstweiligen Rechtsschutzes ([X.] [X.]/13 ER) nicht selbst eine einstweilige Verfügung erlassen hat. Dies folgt für § 86b Abs 2 [X.] [X.]G, der lediglich die entsprechende Anwendung des § 945 ZPO anordnet, schon daraus, dass nach § 101 Abs 2 [X.]G das angenommene Anerkenntnis des geltend gemachten Anspruchs (ausführlich zur Rechtsnatur des Anerkenntnisses vgl [X.] 119, 293 = [X.]-1500 § 101 [X.]) insoweit den Rechtsstreit in der Hauptsache - hier das Begehren im einstweiligen Rechtsschutz - erledigt. Dabei bildet das angenommene Anerkenntnis selbst eine ausreichende [X.] (§ 199 Abs 1 [X.] [X.]G). Der Verurteilung eines Beteiligten im Wege des [X.] (§ 202 [X.] [X.]G iVm § 307 [X.] ZPO), der den gegen ihn geltend gemachten Anspruch ganz oder zum Teil anerkennt, bedarf es im Falle des angenommenen Anerkenntnisses nicht mehr. Hier hat der Versicherte das von der [X.] abgegebene Anerkenntnis über die Übernahme der Kosten für ein Therapieintervall mit [X.] (Schriftsatz vom [X.]) angenommen (Schriftsatz vom [X.]). Die Beklagte hat dort auch für den Versicherten unmissverständlich deutlich gemacht, dass das Anerkenntnis nur zur Erledigung des einstweiligen [X.] dienen und die Leistung von der [X.] "vorbehaltlich eines Obsiegens im Hauptverfahren - vorläufig für ein Quartal übernommen" werden soll. Unerheblich ist dann auch, dass das [X.] im Kontext der Erfüllung dieses Anerkenntnisses ggf [X.] nicht durch Privat-, sondern durch Kassenrezept verordnet hat. Denn das [X.] wollte damit für die Beklagte erkennbar nicht ihrerseits die Haftung für eine eventuell rechtswidrige Versorgung des Versicherten übernehmen.

2. Die kombinierte Anfechtungs- und Feststellungsklage ist unbegründet. Die Beklagte hat es zu Recht abgelehnt, die Kosten der Behandlung des Versicherten mit [X.] zu übernehmen. Die Versorgung Versicherter mit dem Arzneimittel [X.] zur (kurativen oder palliativen) Therapie von Glioblastomen nach Rezidiv ist nicht vom [X.]-Leistungskatalog umfasst, weder nach allgemeinen Grundsätzen (dazu a) noch nach denen des Off-Label-Use (dazu b) noch nach § 2 Abs 1a [X.]B V (dazu c). Auch der Umstand, dass der Versicherte durch eine Hochschulambulanz behandelt wurde, erweitert seinen Anspruch auf Versorgung mit Arzneimitteln zu Lasten der [X.] nicht (dazu d).

a) Der Versicherte konnte mangels [X.] Zulassung von der [X.] die Behandlung seines [X.] mit [X.] zu Lasten der [X.] nach § 27 Abs 1 S 2 [X.] Fall 1 iVm § 31 Abs 1 [X.] [X.]B V nicht verlangen. Nach § 27 Abs 1 [X.] [X.]B V haben Versicherte Anspruch auf Krankenbehandlung, wenn sie notwendig ist, um eine Krankheit zu erkennen, zu heilen, ihre Verschlimmerung zu verhüten oder Krankheitsbeschwerden zu lindern. Die Krankenbehandlung umfasst ua die Versorgung mit Arzneimitteln (§ 27 Abs 1 S 2 [X.] Fall 1 [X.]B V). Versicherte können Versorgung mit einem verschreibungspflichtigen Fertigarzneimittel zu Lasten der [X.] nur beanspruchen, wenn eine arzneimittelrechtliche Zulassung für das Indikationsgebiet besteht, in dem es angewendet werden soll. Fertigarzneimittel sind mangels Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit (§ 2 Abs 1 S 3, § 12 Abs 1 [X.]B V) dagegen nicht von der Leistungspflicht der [X.] nach § 27 Abs 1 S 2 [X.] und 3, § 31 Abs 1 [X.] [X.]B V umfasst, wenn ihnen die erforderliche arzneimittelrechtliche Zulassung fehlt (stRspr, vgl zB [X.] 96, 153 = [X.]-2500 § 27 [X.], Rd[X.]2 mwN - D-Ribose; [X.] 97, 112 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]5 - Ilomedin; B[X.] [X.]-2500 § 31 [X.] Rd[X.] 9 - [X.]/[X.]; B[X.] Urteil vom [X.] KR 30/06 R - Juris Rd[X.]1 = USK 2007-36 - [X.]; B[X.] [X.]-2500 § 31 [X.]5 Rd[X.]1 - ADHS/Methylphenidat; [X.] 111, 168 = [X.]-2500 § 31 [X.]2, Rd[X.]2 - [X.]). Sie kann sich aus nationalem Recht (§ 21 Abs 1 [X.] <[X.]>) oder aus dem Recht der [X.] ergeben, nicht aber aus ausländischem Recht.

Die hier bestehende Arzneimittelzulassung im Ausland (insbesondere in [X.], vgl [X.] News Release for immediate Release, [X.], 2009: [X.] "recently approved [X.] to treat patients with glioblastoma multiforme when this form of brain cancer continues to progress following standard therapy"; abrufbar unter [X.]; s ferner [X.] Briefing Document Oncology Drug Advisory Committee Meeting, [X.], 2009, [X.] 125085/169 [X.] ; abrufbar über Suchmaschine [X.] mit Stichworten "[X.] [X.] Glioblastom", Stand 23.11.2016) entfaltet nicht zugleich auch entsprechende Rechtswirkungen für [X.]. Weder das [X.] Recht noch das Recht der [X.] sehen eine solche Erweiterung der Rechtswirkungen der nur von nationalen Behörden erteilten Zulassungen ohne ein entsprechendes vom Hersteller eingeleitetes sowie positiv beschiedenes Antragsverfahren vor (vgl [X.] 93, 1 = [X.]-2500 § 31 [X.], jeweils Leitsatz und Rd[X.]1 ff - [X.]; [X.] 96, 170 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]6 - Tomudex; B[X.] [X.]-2500 § 31 [X.] Rd[X.]4 - [X.]; B[X.] Urteil vom [X.] KR 30/06 R - Juris Rd[X.]1 = USK 2007-36 - [X.]). Das Recht der [X.] verbietet ausdrücklich ein Inverkehrbringen von [X.] in [X.] ohne erfolgreich abgeschlossenes zentralisiertes Zulassungsverfahren nach Maßgabe der [X.] ([X.]) 726/2004 des [X.] und des Rates vom 31.3.2004 zur Festlegung von [X.]sverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer [X.] ([X.] vom [X.], zuletzt geändert durch [X.] <[X.]> [X.]027/2012 des [X.] und des [X.] zur Änderung der [X.] <[X.]> [X.]26/2004 hinsichtlich der Pharmakovigilanz, ABl L 316 vom 14.11.2012 [X.]). Nach Art 3 Abs 1 [X.] ([X.]) [X.]26/2004 besteht eine Pflicht zur Beantragung einer Zulassung im Rahmen eines zentralisierten Verfahrens, in dem für die Erteilung der Zulassung zwingend die [X.] zuständig ist. Diese Pflicht betrifft die unter den Anhang dieser Verordnung fallenden technologisch hochwertigen Arzneimittel, insbesondere die Arzneimittel, die mit Hilfe eines der drei in [X.] des Anhangs aufgezählten biotechnologischen Verfahren "hergestellt" werden ([X.] Urteil vom 11.4.2013 - [X.]/11 - Juris Rd[X.]7 = [X.] 2013, 367). Art 3 Abs 1 iVm [X.] Anhang [X.] ([X.]) [X.]26/2004 bestimmt: "Arzneimittel, die mit Hilfe eines der folgenden biotechnologischen Verfahren hergestellt werden: (…) Verfahren auf der Basis von (…) monoklonalen Antikörpern" dürfen innerhalb der [X.] nur nach Erteilung einer Genehmigung gemäß [X.] ([X.]) 726/2004 in den Verkehr gebracht werden. Der in [X.] enthaltene Wirkstoff Bevacizumab unterfällt als ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNA-Technologie aus Ovarialzellen des [X.] Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird (vgl Anhang I Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, abrufbar unter [X.]), ausschließlich dem Zuständigkeitsbereich der [X.] ([X.]) 726/2004 (zur Zulassung von [X.] nach Art 3 <[X.]> [X.] 726/2004 vgl auch [X.] Urteil vom 11.4.2013 - [X.]/11 - Juris Rd[X.]1 = [X.] 2013, 367; zur Befugnis des [X.] generelle Tatsachen festzustellen vgl auch [X.] 84, 90, 94 f = [X.] 3-2500 § 18 [X.] [X.]6 f; B[X.] [X.]-2500 § 18 [X.] Rd[X.]8; B[X.] [X.]-2500 § 27 [X.] Rd[X.]1; [X.] 104, 95 = [X.]-2500 § 139 [X.], Rd[X.]7 - jeweils zur Frage, ob eine medizinische Methode dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entspricht; s ferner [X.] in [X.]/[X.]/[X.], [X.]G, 11. Aufl 2014, § 163 Rd[X.]; [X.], [X.]G, Stand August 2016, § 163 [X.]).

[X.] verfügt nicht über eine solche von Art 3 Abs 1 [X.] ([X.]) 726/2004 geforderte Genehmigung - auch nicht nach den Feststellungen des [X.] - für die hier maßgebliche Indikation. Das Fertigarzneimittel [X.] ist [X.] nach Maßgabe der [X.] ([X.]) [X.]26/2004 für die Behandlung von Glioblastomen nicht zugelassen (vgl dazu nur [X.]/487896/2016 und [X.]/H/C/000582: Zusammenfassung des [X.] für [X.], abrufbar unter [X.]/000582/[X.] =[X.], und Anhang I Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, abrufbar unter [X.], sowie "[X.]", abrufbar unter [X.], und die Übersicht über "[X.] Procedural steps taken and scientific information after the authorisation", abrufbar unter [X.]; s ferner zu den Einzelheiten der nicht erteilten Genehmigung für die Indikation des rezidivierenden [X.] unten [X.]).

b) Der Versicherte konnte eine Versorgung mit [X.] auch im Rahmen eines Off-Label-Use zur Behandlung seines [X.] auf Kosten der [X.] weder nach § 35c [X.]B V, der die zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln aufgrund von Empfehlungen des Gemeinsamen Bundesausschusses und im Falle von klinischen Studien regelt, noch nach allgemeinen Grundsätzen der Rechtsprechung beanspruchen. Für einen Anspruch aus § 35c [X.]B V liegt nichts vor. Entsprechend dem Rechtsgedanken der heute geltenden Anmerkung zu Abschnitt [X.] ([X.]) vom 18.12.2008/22.1.2009 (BAnz 2009, [X.]9a , zuletzt vor Beginn der Behandlung des Versicherten geändert am 20.6.2013, BAnz [X.] und BAnz [X.], jeweils in [X.] getreten am 20.6.2013) bleiben die allgemeinen, vom erkennenden Senat entwickelten Grundsätze für einen Off-Label-Use zu Lasten der [X.] unberührt, wenn - wie hier - ein nicht in der [X.] geregelter Off-Label-Use betroffen ist (vgl [X.] 109, 211 = [X.]-2500 § 31 [X.]9, Rd[X.]6 - [X.]/A).

Die nach diesen Grundsätzen erforderlichen Voraussetzungen sind ebenfalls nicht erfüllt. Ein Off-Label-Use kommt danach nur in Betracht, wenn es 1. um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, wenn 2. keine andere Therapie verfügbar ist und wenn 3. aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann (vgl zB [X.] 97, 112 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]7 f - Ilomedin; [X.] 109, 211 = [X.]-2500 § 31 [X.]9, Rd[X.]7 mwN - [X.]/A). Abzustellen ist dabei auf die im jeweiligen Zeitpunkt der Behandlung vorliegenden Erkenntnisse (vgl [X.] 95, 132 Rd[X.]0 = [X.]-2500 § 31 [X.] Rd[X.]7 mwN - Wobe-Mugos E; im Falle des Systemversagens s B[X.] [X.]-2500 § 27 [X.]0 Rd[X.]4 mwN - Neuropsychologische Therapie).

An einer aufgrund der Datenlage begründeten Erfolgsaussicht fehlt es. Von hinreichenden Erfolgsaussichten im dargelegten Sinne ist nur dann auszugehen, wenn Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das betroffene Arzneimittel für die relevante Indikation zugelassen werden kann. Es müssen also Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der [X.] (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sein (allgemein zur Bedeutung der Phasen-Einteilung vgl [X.] 97, 112 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]0 - Ilomedin) und einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen (vgl zB [X.] 97, 112 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]7 f - Ilomedin; [X.] 109, 211 = [X.]-2500 § 31 [X.]9, Rd[X.]7 mwN - [X.]/A). Nach den mit Verfahrensrügen nicht angegriffenen, bindenden Feststellungen des [X.] (§ 163 [X.]G) kam es bis zum Abschluss des von der [X.] vorläufig finanzierten Therapieintervalls (24.6. bis zum [X.]) nicht zu einer abgeschlossenen, veröffentlichten Studie in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der [X.] mit Relevanz für die Erkrankung des Versicherten.

c) Die Klägerin kann aus den Grundsätzen grundrechtsorientierter Leistungsauslegung nichts für sich herleiten, hier aus der Regelung des § 2 Abs 1a [X.]B V, die zum 1.1.2012 in [X.] trat (vgl Art 1 [X.] und Art 15 Abs 1 Gesetz zur Verbesserung der Versorgungsstrukturen in der gesetzlichen Krankenversicherung <[X.]-Versorgungsstrukturgesetz - [X.]-VStG> vom 22.12.2011, [X.] 2983). Sie begründet keinen Anspruch auf Fertigarzneimittel für eine Indikation, für die eine Genehmigung in einem Zulassungsverfahren nach [X.] ([X.]) [X.]26/2004 abzulehnen war. Dazu genügt es, dass der Ständige Ausschuss für Humanarzneimittel - wie hier bei [X.] für die Indikation des rezidivierenden [X.] - ein im Ergebnis ablehnendes Gutachten erstellte, ohne dass der Antragsteller das Verfahren weiterverfolgt. Das gilt, obwohl der Versicherte nach den mit Verfahrensrügen nicht angegriffenen, bindenden Feststellungen des [X.] (§ 163 [X.]G) an einer regelmäßig tödlichen Erkrankung litt, einem Glioblastom IV. Grades mit einer sehr niedrigen 5-Jahres-Überlebensrate im unteren einstelligen Prozentbereich. Hierfür stand im Juni 2013 nach vorangegangener zweimaliger [X.] und Radiochemotherapie sowie isolierter Chemotherapie keine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung mit der Möglichkeit einer spürbar positiven Einwirkung auf den Krankheitsverlauf zur Verfügung. Die Auslegung folgt aus Entwicklungsgeschichte (dazu aa), Regelungssystem von [X.] und [X.]B V (dazu [X.]) sowie dem Regelungszweck (dazu [X.]), ohne dass der Wortlaut des § 2 Abs 1a [X.]B V (dazu [X.]) entgegensteht.

aa) Schon nach der Entwicklungsgeschichte der Gesetzesregelung darf sie den Schutzzweck des [X.]s nicht konterkarieren. Die Regelung führt in der Sache die Rechtsprechung des [X.] und des erkennenden Senats zur grundrechtsorientierten Auslegung fort, anknüpfend an jene des [X.] (vgl hierzu [X.]E 115, 25 = [X.]-2500 § 27 [X.]; [X.] 106, 81 = [X.]-1500 § 109 [X.], Rd[X.]1; [X.] 96, 153 = [X.]-2500 § 27 [X.], Rd[X.]0 - D-Ribose; einschränkend jetzt [X.]E 140, 229 Rd[X.]8 = NJW 2016, 1505 Rd[X.]8). Der erkennende Senat hat bereits bei der Konkretisierung des Beschlusses des [X.] vom 6.12.2005 nicht außer [X.] gelassen, dass die vom [X.] betonten verfassungsrechtlichen Schutzpflichten ([X.]E 115, 25 Rd[X.]5 = [X.]-2500 § 27 [X.] Rd[X.]4) nicht nur die leistungserweiternde Konkretisierung der Leistungsansprüche der Versicherten bestimmen. Diese Schutzpflichten sollen die Versicherten auch davor bewahren, auf Kosten der [X.] mit zweifelhaften Therapien behandelt zu werden, wenn auf diese Weise eine nahe liegende, medizinischem Standard entsprechende Behandlung nicht wahrgenommen wird. Der erkennende Senat hat darauf hingewiesen, dass ebenso wenig die Rechtsprechung des [X.] dazu führen darf, dass unter Berufung auf sie im Einzelfall Rechte begründet werden, die bei konsequenter Ausnutzung durch die Leistungsberechtigten institutionelle Sicherungen aushebeln, die der Gesetzgeber gerade im Interesse des [X.]es der Versicherten und der Gesamtbevölkerung errichtet hat (vgl [X.] 96, 170 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]5 - Tomudex).

Speziell mit Blick auf das Arzneimittelrecht hat der erkennende Senat hervorgehoben, dass das allgemein geltende, dem [X.] dienende innerstaatliche arzneimittelrechtliche Zulassungserfordernis durch eine vermeintlich "großzügige", im Interesse des einzelnen Versicherten erfolgende richterrechtliche Zuerkennung von Ansprüchen auf Versorgung mit einem bestimmten Arzneimittel nicht faktisch systematisch unterlaufen und umgangen werden darf. Ein solches Vorgehen wäre nämlich sowohl mit einem inakzeptablen unkalkulierbaren Risiko etwaiger Gesundheitsschäden für den betroffenen Versicherten behaftet als auch mit einer nicht gerechtfertigten Ausweitung der Leistungspflicht zu Lasten der übrigen Versicherten verbunden. Solche Auswirkungen dürfen einer Versichertengemeinschaft nicht aufgebürdet werden, die die Behandlung - typischerweise unter Anwendung des Instruments der Versicherungspflicht, also zwangsweise - finanziert (vgl schon [X.] 89, 184, 190 = [X.] 3-2500 § 31 [X.] S 34; [X.] 95, 132 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]5 - Wobe-Mugos E). Eine Ausweitung der Ansprüche der Versicherten der [X.] auf Arzneimittel, die [X.]n arzneimittelrechtlichen Zulassungsstandards nicht genügen, muss auf eng umgrenzte Sachverhalte mit notstandsähnlichem Charakter begrenzt bleiben (vgl [X.] 93, 236 = [X.]-2500 § 27 [X.], Rd[X.]7 - Visudyne; [X.] 96, 170 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]5 - Tomudex).

Um den gesetzlich geregelten Schutzmechanismus von Leben und Gesundheit der Versicherten nicht auszuhebeln, hat der erkennende Senat bei der grundrechtsorientierten Auslegung des Leistungsrechts für Arzneimittel deshalb gefordert, dass die zuständige Behörde für das betroffene Mittel arzneimittelrechtlich weder die Zulassung förmlich abgelehnt noch gemäß § 30 [X.] zurückgenommen, widerrufen oder ruhend gestellt hatte. Zudem durfte etwa der Import weder dem Gesetz widersprechen noch einen Straf- oder Ordnungswidrigkeitentatbestand erfüllen (vgl [X.] 96, 170 = [X.]-2500 § 31 [X.], Rd[X.]6 - Tomudex). Für die dem zentralen [X.] Zulassungssystem unterfallenden Arzneimittel konnte in der Sache nichts anderes gelten. Einer förmlichen Ablehnung eines Zulassungsantrags steht es gleich, wenn der Antragsteller seinen Antrag wegen des ablehnenden Berichts des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel - hier vom [X.] als ablehnende Entscheidung der [X.] bezeichnet - nicht weiterverfolgt (vgl auch Art 11 [X.] <[X.]> [X.]26/2004). Diesen Weg ist der Hersteller von [X.] gegangen. Er zog damit die Konsequenzen aus der drohenden Antragsablehnung wegen Nichterfüllung der Zulassungsvoraussetzungen.

Der Gesetzgeber des [X.]-VStG baute bei Einfügung des Abs 1a in § 2 [X.]B V auf dieser Rechtsprechung des erkennenden Senats auf. Er verwies in seiner Begründung zum Gesetzentwurf ausdrücklich darauf, dass die Rechtsprechung des B[X.] zur Leistungspflicht der [X.] für nicht oder nicht in der betreffenden Indikation zugelassene Arzneimittel durch die Einfügung eines Abs 1a unberührt bleiben solle und nach der Rechtsprechung des [X.] verfassungskonform sei (vgl Gesetzentwurf der Bundesregierung eines [X.]-VStG, BT-Drucks 17/6906 [X.]). Danach ist es von Verfassungs wegen nicht zu beanstanden, wenn die Frage nach der Wirtschaftlichkeit einer Leistung iS von § 12 Abs 1 [X.]B V mit den Anforderungen des [X.] verknüpft und deshalb verneint wird, weil das Arzneimittel nicht oder noch nicht zugelassen ist ([X.] Beschluss vom 5.3.1997 - 1 BvR 1071/95 - NJW 1997, 3085). Denn das Arzneimittelrecht schließt neben der Unbedenklichkeit auch die Prüfung der Qualität und der Wirksamkeit des jeweiligen Arzneimittels mit ein (§ 1 [X.] - entsprechend auch die Erwägungsgründe [X.]4, 17, 19 der [X.] <[X.]> [X.]26/2004). Vor Art 2 Abs 1 GG ist es deshalb nicht zu beanstanden, wenn das B[X.] die Leistungspflicht der [X.] für einen zulassungsübergreifenden Einsatz von Arzneimitteln an engere Voraussetzungen etwa in Bezug auf die begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg knüpft (vgl [X.]K 14, 46, 48 f = [X.]-2500 § 31 [X.]7 Rd[X.]0 f).

[X.]) Die Gesamtrechtssystematik unterstreicht, dass die grundrechtsorientierte Auslegung die externen institutionellen Sicherungen der Arzneimittelzulassungsverfahren nach innerstaatlichem Recht und nach [X.]srecht nicht aushebeln soll. Sie dienen - wie oben dargelegt - dazu, Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimittel zu gewährleisten. Im Falle zulassungspflichtiger Arzneimittel wird die Arzneimittelsicherheit dadurch gewährleistet, dass das Inverkehrbringen von näher qualifizierten Arzneimitteln unter einem strikten Verbot mit Erlaubnisvorbehalt steht. Dies gilt sowohl für das innerstaatliche Recht nach § 21 Abs 1 [X.] als auch für das [X.]srecht nach Art 3 Abs 1 [X.] ([X.]) 726/2004 und nach Art 6 Abs 1 [X.] 2001/83/[X.] des [X.] und des Rates vom 6.11.2001 zur Schaffung eines [X.]skodexes für Humanarzneimittel ([X.] vom 28.11.2001, [X.], [X.] zuletzt geändert durch [X.] 2012/26/[X.] des [X.] und des [X.] zur Änderung der Richtlinie 2001/83/[X.] hinsichtlich der Pharmakovigilanz, ABl [X.] vom 27.10.2012, [X.]). Nicht nur die Hersteller, sondern alle Rechtssubjekte einschließlich der [X.]-Versicherten haben die mangelnde Verkehrsfähigkeit eines Arzneimittels zu beachten. Der aufgezeigte [X.] gilt, obwohl die [X.] ([X.]) 726/2004 die Zuständigkeiten der Behörden der Mitgliedstaaten im Bereich der Festsetzung der Preise für Arzneimittel sowie in Bezug auf die Einbeziehung von Arzneimitteln in die nationalen Krankenversicherungs- oder Sozialversicherungssysteme aufgrund von gesundheitlichen, wirtschaftlichen und [X.] Bedingungen unberührt lässt und die Mitgliedstaaten insbesondere aus den Angaben in der Genehmigung für das Inverkehrbringen diejenigen therapeutischen Indikationen und Packungsgrößen auswählen können, die von ihren Sozialversicherungsträgern abgedeckt werden (vgl Art 1 S 3 [X.] <[X.] > 726/2004).

Das [X.] Recht untersagt die Genehmigung für das Inverkehrbringen im zentralisierten Verfahren, wenn sich nach Prüfung der gemäß Art 6 [X.] ([X.]) [X.]26/2004 vorgelegten Angaben und Unterlagen ergibt, dass der Antragsteller die Qualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht angemessen oder ausreichend nachgewiesen hat (Art 12 Abs 1 [X.] <[X.]> [X.]26/2004). Ließe man dies wie auch die Zulassungsregelungen [X.]n Rechts unbeachtet, könnten [X.]n gestützt auf die Prinzipien der grundrechtsorientierten Auslegung auch außerhalb klinischer Studien den Schutz von Leben und Gesundheit durch die genannten zwingenden Sicherungen des [X.] faktisch überspielen.

[X.]) Der Vorrang des [X.]s entspricht auch dem Zweck des [X.]B V als System der kollektiven Versorgung seiner Versicherten ua mit qualitativ hochwertigen, sicheren und wirksamen Arzneimitteln. Das allgemein geltende, dem [X.] dienende - hier allein maßgebliche - arzneimittelrechtliche Zulassungserfordernis des [X.]srechts darf - wie dargelegt - durch eine vermeintlich "großzügige", im Interesse des einzelnen Versicherten erfolgende richterrechtliche Zuerkennung von Ansprüchen auf Versorgung mit einem bestimmten Arzneimittel nicht faktisch systematisch unterlaufen und umgangen werden.

[X.]) Der Wortlaut der Regelung des § 2 Abs 1a [X.]B V lässt die gebotene einschränkende Auslegung zu. Danach können Versicherte mit einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen Erkrankung oder mit einer zumindest wertungsmäßig vergleichbaren Erkrankung, für die eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung nicht zur Verfügung steht, auch eine von Abs 1 S 3 abweichende Leistung beanspruchen, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht.

d) Die Begrenzung des Anspruchs des Versicherten auf die Versorgung mit zugelassenen Arzneimitteln wird abgesehen von den dargestellten und hier verneinten Ausnahmen nicht dadurch aufgehoben oder geändert, dass eine Hochschulambulanz nach § 117 [X.]B V behandelt oder zur Behandlung in Betracht kommt (vgl [X.] 109, 211 = [X.]-2500 § 31 [X.]9, Rd[X.]5 f - [X.]/A; B[X.] Urteil vom 13.12.2016 - B 1 KR 1/16 R - Rd[X.]1). Hiernach vermag die Behandlung des Versicherten durch Ärzte der Hochschulambulanz des [X.]s keinen anderen Versorgungsanspruch zu begründen als den, der ihm zugestanden hätte, wenn er sich in die Behandlung eines Vertragsarztes begeben hätte. Auch diese Ärzte durften dem Versicherten nur für die jeweilige Indikation zugelassene Fertigarzneimittel verordnen, es sei denn, dass eine gesetzliche oder richterrechtliche Ausnahme eingreift. Das ist indes - wie oben dargestellt - hier nicht der Fall.

3. [X.] beruht auf § 193 [X.]G.