Bundespatentgericht, Urteil vom 19.05.2010, Az. 3 Ni 15/08 (EU)

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 7. September 1990 beim [X.] angemeldeten, die Priorität der [X.] Patentanmeldungen 8920392 vom 8. September 1989 und 8923644 vom 20. Oktober 1989 in Anspruch nehmenden und mit Wirkung für die [X.] erteilten [X.] Patents 0 416 951 [X.] (Streitpatent), dessen Erteilung am 12. Januar 1994 veröffentlicht worden ist und das vom [X.] unter der Nummer [X.] geführt wird. Das Streitpatent betrifft "[X.]ikamente enthaltend Salmeterol und [X.]" und umfasst in der in [X.] erteilten Fassung 6 Patentansprüche, die folgendermaßen lauten:

1. Compositions containing salmeterol and/or a physiologically acceptable salt thereof and fluticasone propionate for simultaneous administration by inhalation in the treatment of respiratory disorders.

2. Compositions as claimed in [X.] wherein salmeterol is present as its 1-hydroxy-2-naphthoate salt.

3. Compositions as claimed in [X.] or claim 2 presented in the form of a metered dose inhaler or a metered dry powder composition.

4. Compositions as claimed in any of claims 1 to 3 in dosage unit form containing 25 - 100 µg salmeterol, [X.] - 500 µg of fluticasone propionate per dosage unit.

5. The use of salmeterol and/or a physiologically acceptable salt thereof and fluticasone propionate in the manufacture of pharmaceutical compositions for simultaneous administration of salmeterol and fluticasone propionate by inhalation in the treatment of respiratory disorders.

6. The use of salmeterol and/or a physiologically acceptable salt thereof and fluticasone propionate according to claim 5 in the manufacture of pharmaceutical compositions for administration on a twice daily basis.

Auf der Grundlage dieses [X.] wurde der Beklagten vom [X.] mit Beschluss vom 13. Februar 2006 das ergänzende [X.] 75 040 für das Arzneimittel [X.] mit [X.]-17-propionat mit einer Laufzeit vom 8. September 2010 bis zum 7. September 2013 erteilt.

Mit den vorliegenden Klagen machen die Klägerinnen die Nichtigkeit des [X.] gestützt auf den Klagegrund der fehlenden Patentfähigkeit wegen mangelnder erfinderischer Tätigkeit geltend. Die Klägerinnen zu 1) und zu 4) stützen ihre Klagen darüber hinaus auf den [X.] der fehlenden Ausführbarkeit. Die Klägerinnen zu 1), zu 2) und zu 4) machen ferner die Nichtigkeit des Schutzzertifikates [X.] 75 040 wegen fehlender Patentfähigkeit des [X.] geltend. Zur Begründung ihres Vorbringens stützen sich die Klägerinnen auf folgende Dokumente, die seitens des [X.] fortlaufend neu nummeriert worden sind:

[X.] EP 0 416 951 [X.]

D3 [X.]

D6 [X.]. 1436 Aug. 4

D8 Barnes, [X.] in "[X.]. [X.], [X.], 1988 [X.], S. 293 bis 313

D9 [X.] 12

[X.], K. et al., [X.]o. [X.]. [X.] 1988, 1 ([X.]): 201S

[X.]1 Ruffin, [X.] in "[X.] in Asthma: [X.]ogy, Physiology, and Management", 1988 [X.], [X.]., [X.] bis 435

[X.]3 Martindale – [X.], 29. Aufl., 1989, "[X.]"

[X.]4 GB 2 088 877 A

D20 ABPI Data Sheet Compendium 1988-89, [X.], [X.] 1A 2DY, S. 52/53 - "VENTIDE® INHALER"

[X.] 2 140 800 A

D27 Dal Negro, [X.] et. al., [X.]ical Trials [X.] 1983, 20, S. 366 bis 372

[X.] gsk – Glaxo[X.]Kline-GalxoWellcome- cascan Datenblatt [X.]® - Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels – November 2006

[X.] [X.]. 1184 [X.] 1987 S. 8 bis 10

D46 Handbook of [X.]eutical Excipients, 1986, [X.] bis 162.

Die Klägerinnen zu 1), zu 2) bis 4) beantragen sinngemäß,

das [X.] Patent EP 0 416 951 B mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der [X.] in vollem Umfang für nichtig zu erklären.

Die Klägerinnen zu 1) und 2) beantragen außerdem,

das [X.] ergänzende [X.] 75 040 für nichtig zu erklären.

Die Beklagte beantragt,

die Klagen abzuweisen,

hilfsweise,

das Patent im Umfang der [X.] bis 7 aufrechtzuerhalten.

Hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 6 gemäß 1. Hilfsantrag. Die nebengeordneten Patentansprüche 1 und 5 haben folgenden Wortlaut:

"1. Mittel in Form eines Kombinationspräparates, enthaltend Salmeterol und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und [X.]propionat zur gleichzeitigen Verabreichung durch Inhalieren bei der Behandlung respiratorischer Erkrankungen.

5. Verwendung von Salmeterol und/oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und [X.]propionat bei der Herstellung von Arzneimitteln als Kombinationspräparate, die in einem abgemessene Mengen dosierenden Inhalator oder in Form eines vordosierten trockenen Pulvermittels vorliegen, zur gleichzeitigen Verabreichung von Salmeterol und [X.]propionat durch Inhalieren bei der Behandlung respiratorischer Erkrankungen."

Weiter hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 5 gemäß 2. Hilfsantrag. Gegenüber dem 1. Hilfsantrag wird das beanspruchte Mittel gemäß Patentanspruch 1 zusätzlich durch das Merkmal "wobei das Mittel in einem abgemessene Mengen dosierenden Inhalator oder in Form eines vordosierten trockenen Pulvermittels vorliegt" charakterisiert.

Weiter hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß 3. Hilfsantrag. Gegenüber dem 2. Hilfsantrag ist das beanspruchte Mittel zusätzlich zur zweimal täglichen Verabreichung vorgesehen.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 3 gemäß 4. Hilfsantrag. Gegenüber dem 3. Hilfsantrag werden das Mittel gemäß Patentanspruch 1 und dessen Verwendung gemäß Patentanspruch 3 weiter durch das Merkmal "dass jede Betätigung des [X.] oder jede abgemessene Dosis 25 bis 100 µg Salmeterol, gegebenenfalls in Form eines physiologisch verträglichen Salzes davon, und 25 bis 500 µg [X.]propionat, liefert" gekennzeichnet.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 3 gemäß 5. Hilfsantrag. Gegenüber dem 4. Hilfsantrag werden das Mittel gemäß Patentanspruch 1 und dessen Verwendung gemäß Patentanspruch 3 nunmehr "in Form eines vordosierten trockenen Pulvermittels" verteidigt.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 3 gemäß 6. Hilfsantrag. Gegenüber dem 5. Hilfsantrag erhält das mit diesem Hilfsantrag angegebene Mittel zusätzlich Lactose.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 3 gemäß 7. Hilfsantrag. Mit diesem werden das Mittel gemäß Patentanspruch 1 und dessen Verwendung gemäß Patentanspruch 3 auf die "Behandlung von Asthma" beschränkt.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerinnen in allen Punkten entgegen und hält das Streitpatent im verteidigten Umfang für patentfähig. Zur Stütze ihres Vorbringens verweist sie auf folgende Dokumente:

[X.] [X.]: "Guidelines for management of asthma in adults: I - chronic persistent asthma" und "[X.] in adults: II - acute severe asthma" Br. [X.]. [X.] 1990, 301, [X.] bis 653, 797 bis 800

[X.] 2004, 28 (42), [X.] bis 3 und 12

[X.] "The chemistry of carboxylic acids and esters", [X.], S., 1969 [X.], [X.]. [X.], [X.] und 730

[X.] Erklärung Prof. [X.] vom 29. Oktober 2008 nebst Übersetzung

[X.] Erklärung Prof. [X.] vom 5. November 2008 nebst Übersetzung

[X.] Erklärung Prof. [X.], undatiert, mit Anlagen A bis F – nebst Übersetzung

[X.] Erklärung Prof. [X.]. [X.] vom 5. November 2008 mit Anlagen [X.] bis [X.] – nebst Übersetzung

[X.], [X.] et. al., Am. [X.] [X.]pir. [X.]. Care [X.]. 2005, 172, S. 704 bis 712

HE9 Pace, [X.] et. al., [X.]. [X.]. 2004, 114, [X.]216 bis 1223

[X.], S. et. al., [X.]. Am. [X.]. [X.]. 2006, [X.]

[X.]1 Swenson, [X.] et. al., [X.]. [X.]. 2003, [X.] - 227

[X.]2 Aggarwal, [X.] et. al., Poster presented at ATS Int. [X.], 16-21 May 2003

[X.]3 Orsida, [X.] et. al., Am. [X.] [X.]pir. [X.]. Care [X.]. 2001, 164, [X.]17 bis 121

[X.]4 Hague, [X.] et. al., [X.]. Am. [X.]. [X.]. 2006, [X.]

[X.]5 Sarir, [X.] et. al., [X.]op. [X.]. 2001, 571, [X.] bis 61

[X.]6 Calverley, [X.] et. al., [X.]. [X.]. 2007, 356, S. 775 bis 789

[X.]7 Celli, [X.] et. al., Am. [X.] [X.]pir. [X.]. Care [X.]. 2008, 178, S. 332 bis 338

[X.], [X.] et. al., [X.]. [X.]pir. [X.] 1999, 6, [X.] bis 51

[X.]9 [X.], O. et. al., [X.]. [X.]pir. [X.] 2001, 18, [X.] bis 268

[X.] Drug and [X.]apeutics Bulletin 1986, 24, [X.]5 bis 16

[X.] [X.], [X.] et. al., JDR Journal for Drugtherapy and [X.]earch 1984, 9, [X.]00 bis 104

[X.], [X.] et. al., [X.]. [X.]. [X.]. [X.]. 1988, 11, [X.]16 bis 122

[X.], [X.] et. al., [X.]. [X.]. [X.]. [X.]. 1987, 10, S. 548 bis 554

[X.], [X.] et. al., Pulm. [X.]. 1989, 2, S. 81 bis 85

[X.], [X.] in: "[X.] in Asthma: [X.]ogy, Physiology, and Management", 1988 [X.], [X.], [X.] bis 425

HE26 Liste: "[X.] 951"

HE27 Liste: "[X.] 951"

HE28 Sears, [X.] et. al., [X.] 1990, 336, [X.]391 bis 1396

[X.], [X.] et. al., [X.]p. [X.]. 1992, 86, S. 471 bis 476

[X.]0 Page, [X.], [X.], [X.]p. [X.]. 1992, 86, [X.] bis 479

[X.]1 Erklärung [X.], PhD, vom 12. November 2008 nebst Übersetzung

[X.]2 Cote, [X.] [X.] et. al., [X.], October 29, 2008

[X.]3 Internet-Ausdruck: "Lung function testing – FEV1 – forced expiratory volume in 1 second, FEV1%VC" und "Lung function testing –[X.], FEF25-75%", jeweils zwei Seiten, [X.] bzw. 11.htm - undatiert

[X.]4 Virchow Jr., [X.]-Ch., Allergologie 1995, 18, S.167 bis 178

[X.], [X.] et. al., [X.] [X.]. [X.]. 2005, 59, [X.]56 bis 162

[X.]6 [X.], [X.] [X.] et. al., [X.]. Allergy Asthma [X.]. 2005, 95, S. 535 bis 540

[X.]7 Eidesstattliche Versicherung [X.] vom 4. Januar 2010 nebst Übersetzung mit [X.]ex MJ(2)-1: [X.], [X.] [X.], [X.] 1995, 346, [X.]1 bis 206

[X.]7a Kotaniomi, [X.] et. al., Abstract: "[X.] Theophylline in the Management of chronic obstructive airways disease ([X.]) – ohne Quellenangabe

[X.]8 Stellungnahme Prof. [X.] vom 28. Januar 2010 nebst Übersetzung und 2 [X.]exes

[X.]9 Stellungnahme Prof. [X.] Wettengel vom 26. Januar 2010 nebst Anlagen 1 bis 7

[X.]0 Crane, [X.] et. al., [X.] 1989, [X.] bis 922

[X.], [X.], [X.] 1989, 44, S. 81 bis 83, nebst Datenblatt

[X.]2 Stellungnahme Prof. K. [X.] Dötz vom 6. Februar 2010 nebst Anlagen 1 bis 21

[X.]3 Stellungnahme Prof. K. [X.] Dötz vom 25. Januar 2010 nebst Anlagen 1 bis 15

[X.]4 Stellungnahme Prof. K. [X.] Dötz vom 11. Februar 2010 nebst Anlagen 1 bis 10

[X.]5 Stellungnahme Prof. [X.] vom 21. Januar 2010 nebst Anlagen 1 bis 5

[X.]6 Stellungnahme Prof. P. York vom 13. Oktober 2009 nebst Übersetzung

[X.]7a Stellungnahme Prof. [X.] Buhl vom 5. Februar 2010 nebst Anlagen 1 bis 4

[X.]7b Stellungnahme Prof. [X.] Buhl vom 8. Februar 2010

[X.]8 Information des Unternehmens [X.] "[X.]apieoptionen bei Asthma bronchiale"

[X.]9 Information des Unternehmens [X.] "Foradil® beim Asthma bronchiale" 1999

[X.], [X.], [X.] 1985, 7, [X.]2 bis 467

[X.]1 Agũero, [X.] und Dal-RE, [X.], [X.]. Trials [X.] 1988, 25,[X.]09

[X.]2 [X.], [X.] in: [X.], [X.], S. 271 bis 276

[X.]3 [X.], [X.] et. al., [X.]piration 1988, 53, [X.] bis 36

[X.], [X.] et. al., [X.]. [X.] [X.]. [X.]. 1985, 29, [X.] bis 427

[X.]5 Rampulla, [X.] et. al., [X.]piration 1985, 47, S. 299

[X.]6 Robuschi, M. et. al., [X.]ent [X.]apeutic [X.]earch 1988, 43, 1 Seite (Abstract)

[X.]7 Crowe, M. [X.] et. al., Br. [X.] [X.]. [X.]. 1985, 19, S. 787 (Abstract)

[X.]8 Siegel, S. [X.] et. al., [X.]. [X.]. 1985, 75, S. 698 bis 705

[X.]9 Baughman, [X.] P. et. al., [X.]1988, 93, [X.] bis 288

[X.]0 Misra, [X.] et. al., [X.]. [X.]. [X.]. 1981, 9, [X.] (Abstract)

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[X.]3 Pasotti, [X.] et. al., Int. [X.] [X.]. [X.]. [X.]. 1979, 17, [X.]76 bis 180

[X.]4 Murai, [X.] et. al., Arzneim.-Forsch./Drug [X.]. 1984, 34(II), [X.]633

[X.]5 Moore, [X.] et. al., [X.]. [X.]. [X.]. 1978, 207, [X.] bis 418

[X.]6 Beumer, [X.] M., Int. [X.] [X.]. [X.]. [X.]. 1979, 17, S. 237 bis 239

[X.]7a Màndi, A. et. al., Arzneim.Forsch./Drug [X.]. 1977, 27 (I), S. 64 bis 66

[X.]7b [X.], [X.] et. al., Arzneim.Forsch./Drug [X.]. 1977, 27 (I), [X.] bis 60

[X.]8 [X.], [X.] S. et. al., [X.]. [X.] 2003, 112, S. 29 bis 36

[X.]9 Rosenhall, [X.] et. al., [X.]piratory [X.]icine 2003, 97, [X.] bis 708

[X.]0 Ausführungen "Zum [X.] Urteil"

[X.], [X.][X.], NER Allergy [X.]. 1987, 8, [X.] bis 94

[X.]2 [X.], [X.] [X.] et. al, [X.] Toxicol.-Cut. & [X.]. 1986, 5, S. 35 (Abstract)

[X.]3a EP 0 057 401 [X.]

[X.]3b [X.], 2001, [X.]

[X.]3c M. Jakob in: "Asthma [X.] pocket", 2. Aufl., 2009, Börm Bruckmeier Verlag [X.], [X.], 73

[X.]4 [X.], [X.] und [X.], [X.] [X.], The New England Journal of [X.]icine 1986, 314, [X.]50 bis 152

[X.]5 Ng, S. [X.] et. al., Postgraduate [X.]ical Journal, 1977, 53, [X.]

[X.]6 Bernstein, I. [X.] et. al., [X.] 1982, 81, [X.] bis 26

[X.]7 Falliers, [X.] [X.] et. al., [X.], 19, S. 241 bis 247

[X.]8 Sherman, [X.] et. al., [X.] Allergy clin. [X.].1982, 69, [X.]8 bis 212

[X.]9a Slavin, [X.] [X.] et. al., [X.] Allergy clin. [X.], 1980, 66, S. 379 bis 385

[X.]9b Dry, [X.] et. al., [X.] Int. [X.]. [X.]. 1985, 13, [X.] bis 293

HE80 [X.], M. [X.] und [X.], M. [X.], [X.], Feb. 5 1985, [X.] bis 268

HE81a Field, [X.] V. et. al., [X.]. [X.]. [X.]. 1982, 57, S. 864 bis 866

HE81b [X.], S.Å. et. al., [X.]. [X.] [X.]. [X.]. 1982, 22, S. 523 bis 529

[X.] "Asthma drugs could kill, say specialists" [X.] vom 12. Oktober 1986

[X.], [X.] [X.] et. al., [X.] 1998, 53, S. 744

HE84 Stellungnahme Prof. [X.] Vogelmeier vom 17. Februar 2010

[X.] Stellungnahme Dr. [X.] Kaminski vom 16. Februar 2010

HE86 [X.], [X.] und [X.] [X.], Am. [X.] [X.]pir. [X.]. Care [X.]. 1998, 157, S. 698 bis 703

[X.], [X.] W., Pneumologie, 2003, 57 S. 674 bis 676

[X.], [X.] P., "Developments in Asthma – A View of [X.]ent [X.]earch" 1987, [X.]., [X.]8 bis 19

HE89 Page, [X.] P., [X.], 1991, 337, S. 717 bis 720

HE90 Shenfield, [X.] M., [X.]ent [X.]apeutics, December 1986, [X.]5 bis 29

HE91 Eidesstattliche Versicherung S. [X.] Thorley vom 30. November 2009

[X.] zu: [X.] Nr. 1408, 3. Mai 1989, [X.] und [X.]

Mit Beschlüssen vom 29. Januar 2009, 27. Mai 2009 und 9. Dezember 2009 wurden die Nichtigkeitsklagen 3 Ni 15/08 ([X.]), 3 Ni 69/08 ([X.]), 3 Ni 3/09 ([X.]) und 3 Ni 24/09 ([X.]) unter dem führenden Aktenzeichen 3 Ni 15/08 ([X.]) miteinander verbunden.

Wegen weiterer Einzelheiten des Vorbringens der Parteien, des Wortlauts der weiteren Patentansprüche sowie der eingereichten Dokumente wird auf die Sitzungsniederschrift vom 23. Februar 2010 und den Akteninhalt verwiesen.

Die gegen das [X.] 951 ([X.] 690 05 951) und das ergänzende Schutzzertifikat [X.] 199 75 040 gerichteten Klagen erweisen sich als begründet.

Der geltend gemachte [X.] der mangelnden Patentfähigkeit führt zur Nichtigerklärung des Streitpatents in der nach Hauptantrag und den verteidigten [X.] 1 bis 7 verteidigten Fassung (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit a [X.] Art. 54, 56 EPÜ).

Bei Asthma handelt es sich - wie auch einleitend in der Streitpatentschrift ausgeführt wird - um eine anfallsweise, rezidivierende Obstruktion der Atemwege. Verursacht wird diese durch eine reversible Bronchialverengung, die wiederum bedingt ist durch Entzündungsprozesse und eine Hyperreaktivität der Atemwege. Ausgelöst werden kann diese Erkrankung durch allergische Reaktionen, aber auch durch verschiedene andere Mechanismen, wie Infektionen oder [X.]. Zwischen diesen verschiedenen Asthmaformen sind die Übergänge sehr häufig fließend, d. h. es treten häufig Mischformen auf. Während Asthma zunächst meist vollständig reversibel ist, trifft dies im weiteren Verlauf nur noch partiell zu. Die Regel sind chronische Krankheitsverläufe mit Übergang in ein sogenanntes Dauerasthma, weshalb in diesen Fällen eine Dauerbehandlung erforderlich wird. Nachdem aber der sodann chronische Krankheitsverlauf sowohl von entzündlichen Prozessen als auch von [X.] bestimmt wird, müssen bei Patienten in diesem Krankheitsstadium - wie ebenfalls im Zusammenhang mit der Darlegung des allgemeinen Standes der Technik in der Streitpatentschrift weiter ausgeführt wird - beide den Verlauf des Asthmas bestimmenden Komponenten behandelt werden. Zum Prioritätszeitpunkt wurden dabei zur Behandlung der Entzündungen [X.]e, wie beispielsweise [X.], eingesetzt. Zur akuten Behandlung der [X.] wurden Bronchodilatoren gegeben, von denen zum maßgeblichen Zeitpunkt der Wirkstoff Salbutamol, ein stark selektiver ß

Der Streitpatentschrift weiter zufolge war zum maßgeblichen Zeitpunkt bereits auch eine Zusammensetzung zur Kombinationstherapie von Asthma in Form des auf dem Markt befindlichen Präparats Ventide® bekannt. Sie umfasste die gleichzeitige Verwendung von Salbutamol als Bronchodilator und von [X.] als prophylaktisch zu verabreichendes antiinflammatorisches [X.]. Diese Kombinationstherapie ist aufgrund der kurzen Wirkungsdauer von vier bis sechs Stunden von Salbutamol jedoch mit einer Reihe von Nachteilen verbunden. Für die Patienten ist dieses Präparat insbesondere unmittelbar mit dem Nachteil verbunden, dass der Bronchodilator aufgrund seiner Wirkungsdauer nicht über den gesamten Zeitraum der Nacht wirksam ist und bei Asthmatikern daher zu gestörtem Schlaf führt. Die Fachwelt diskutierte dieses Präparat darüber hinaus aber auch kontrovers, weil die kurze Wirkungsdauer des [X.] dazu führt, dass auch das [X.] in diesen kurzen Zeitabständen, und damit zu häufig, verabreicht wird (vgl. D3 Beschreibung [X.] 1 Abs. 2 bis [X.] 2 Abs. 1 sowie [X.] 424 Abs. 2).

1. die Wirkstoffe

a) Salmeterol und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon

und

b) [X.]

enthält

2. zur gleichzeitigen Verabreichung

3. durch Inhalieren bei der Behandlung respiratorischer Erkrankungen.

Gelöst wird diese Aufgabe im weiteren gemäß Patentanspruch 5 durch die Verwendung der Zusammensetzungen gemäß Patentanspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur gleichzeitigen Verabreichung durch Inhalieren bei der Behandlung respiratorischer Erkrankungen.

Die Patentansprüche 1 bis 6 in der erteilten Fassung gemäß

Dies trifft gleichermaßen auf das Argument der [X.] zu, die Formulierung der Aufgabe habe allumfassend zu erfolgen, weil ein weiterer vom Fachmann in Erwägung zu ziehender Weg das Ergreifen galenischer Maßnahmen sei. Auch in diesem Fall wäre es jedoch weiterhin erforderlich, eine Kombination unterschiedlicher Wirkstoffe, zu verabreichen, um beide die Krankheit bestimmenden Komponenten zu behandeln. Dieser von der [X.] vorgebrachte Aspekt ändert also nichts daran, dass die Entscheidung zur Verbesserung eines Kombinationspräparats nicht Teil der Problemlösung, sondern dem Problem selbst als Vorgabe zuzurechnen ist (vgl. [X.], 44 - Dreinahtschlauchfolienbeutel).

Zum Einen spricht nach geltender Rechtsprechung bereits die Nichterwähnung in der Beschreibung des [X.] gegen das Vorliegen eines Vorurteils (vgl. [X.], 25 - [X.]). Auch vorliegend finden sich im Streitpatent keinerlei Angabe dahingehend, die Fachwelt habe solche Kombinationen als problematisch angesehen bzw. grundsätzlich abgelehnt. Vielmehr werden diese Kombinationen dort als verbesserungswürdig geschildert.

Zum Anderen liegt ein Vorurteil, d. h. eine allgemein eingewurzelte technische Fehlvorstellung, nur dann vor, wenn es in der einschlägigen Fachwelt tatsächlich und allgemein, z. B. dargelegt in Standardwerken oder Lehrbüchern, besteht (vgl. dazu auch [X.] [X.] 8. Aufl. § 4 Rdn. 127, 128 sowie [X.] GRUR 1982, 514 bis 519). Die Ablehnung einzelner Fachleute genügt dagegen ebenso wenig, dessen Vorliegen zu begründen (vgl. [X.], [X.] sowie [X.]), wie Bedenken der Fachwelt, die nicht so schwerwiegend sind, dass sie allgemein von Überlegungen in Richtung auf die Lehre abhalten (vgl. [X.], 580 - [X.]). Diese Situation ist vorliegend gegeben. Eine einhellig ablehnende Haltung der Fachwelt ist aus den im Verfahren genannten Dokumenten nämlich nicht ableitbar. Vielmehr ist der Nutzen der Verabreichung von fixen Kombinationen, die neben einem Bronchodilator ein [X.] enthalten, von der Fachwelt zum maßgeblichen Zeitpunkt lediglich kontrovers diskutiert worden (vgl. z. B. [X.] [X.] 15/16 "VENTI[X.] – A USEFULL COMBINATION?" sowie [X.] 423/424 übergreifender Absatz und [X.] 424 Abs. 5 bis [X.] 425 Abs. 3). Nichtsdestotrotz stellten fixe Kombinationen aus einem Bronchidilator und einem [X.] zum Prioritätszeitpunkt gemäß den wissenschaftlichen Veröffentlichungen von [X.] in "[X.] ([X.]) und von [X.] in "[X.] in Asthma: Pharmacology, Physiology and Management" ([X.]), beide im [X.] erschienen, sowie der Anmerkung in "[X.]", 1989 ([X.]) eine für die Fachwelt durchaus in Betracht zu ziehende Darreichungsform dieser Wirkstoffe dar. Dieses trifft insbesondere für jenes Patientenkollektiv zu, das regelmäßig beide Wirkstoffe nehmen sollte, aber die [X.]-Einnahme nicht zuverlässig handhabt (vgl. [X.] [X.] 308/309 "[X.]"; [X.] [X.] 427 Abs. 1 und 2, [X.] 428/429 übergreifender Absatz bis [X.] 429 vorl. Absatz und [X.] 430 "Conclusion" sowie [X.] re. [X.] le. Abs.).

Auch den von der [X.] in diesem Zusammenhang im Wesentlichen diskutierten wissenschaftlichen Beiträgen [X.] bis 23, [X.] und [X.] lässt sich eine übereinstimmend ablehnende Haltung der Fachwelt nicht entnehmen. In den Dokumenten [X.], [X.] und [X.] wird die Wirkung vergleichbar der getrennten Gabe gesehen, wobei als Vorteil der fixen Kombination die bessere Compliance, d. h. die größere Bereitschaft der Patienten, der ärztlichen Verordnung zu folgen, beschrieben wird (vgl. [X.] [X.] 15/16 übergreifender Absatz, [X.] 16 "[X.]" und [X.] [X.] 100 re. [X.] Abs. 2, [X.] "Discussion"). Den wissenschaftlichen Veröffentlichungen [X.] und [X.] ist eine eindeutig ablehnende Haltung gegenüber der Verabreichung von fixen Kombinationen gleichfalls nicht zu entnehmen. Im Dokument [X.] wird diese Applikationsform im Ergebnis als Alternative zur getrennten Verabreichung der Wirkstoffe gesehen (vgl. [X.] 116 "Summary" [X.] [X.] 120 Tabellen IV. und V. sowie [X.]), gemäß den Schlussfolgerungen der Autoren des Artikels [X.], in dem die darin beschriebene Datenerhebung im Übrigen von den Autoren selbst nicht als vollständig angesehen wird, wird jedenfalls von einer vergleichbaren Kontrolle der Symptome bei Anwendung beider [X.] berichtet (vgl. 548 "Summary", [X.] 553/554 "Discussion"). Auch der Beitrag von [X.] aus dem [X.] ([X.]) kann den Einwand der [X.] hinsichtlich einer einheitlich ablehnenden Haltung der Fachwelt gegenüber fixen Kombinationen nicht stützen. So vertritt der Autor selbst zwar die Auffassung, dass die Kombination von Wirkstoffen unterschiedlicher Wirkmechanismen für eine optimale Therapie von Asthmatikern zwar erforderlich ist, aufgrund der fehlenden Flexibilität der Medikation fixe Kombinationen aber abzulehnen seien (vgl. [X.] 424 Abs. 5 bis [X.] 425 Abs. 3). In diesem Artikel wird andererseits aber auch ausgeführt, dass andere Wissenschaftler eine Vereinfachung der Therapie durch die Gabe fester Kombinationen sehen (vgl. [X.] 423/424 übergreifender Absatz). Der von der [X.] als weiterer Beleg für das Bestehen eines Vorurteil in der Fachwelt zitierte Artikel von [X.] Shenfield in "[X.], 12/1986" ([X.]) betrifft eine kritische Wertung von Wirkstoffkombinationen. Im Zusammenhang mit [X.] führt der Autor darin aus, dass eine Anzahl solcher Produkte, die einen ß-Agonisten zusammen mit einem Anticholinergikum oder [X.] enthalten, von der pharmazeutischen Industrie hergestellt werde und diese Zubereitungen sowohl von Patienten wie auch von Ärzten als attraktiv angenommen würden. Er selbst dagegen erachte solche Zusammensetzungen als weniger erwünscht, weil sie eine Erziehung der Patienten zwischen Prophylaxe und symptomatischer Behandlung zu unterscheiden, verhindere. So kommt er schlussendlich zu dem Ergebnis, dass solche Produkte zwar vordergründig Vorteile aufwiesen, für die allgemeine Verwendung aber nicht zu empfehlen seien (vgl. [X.] 28 li./re. [X.] "Bronchodilator Aerosol Combinations"). Somit werden auch in diesem Beitrag lediglich Bedenken eines Einzelnen dargelegt, während jedoch eine einhellig ablehnende Haltung der Fachwelt daraus nicht ersichtlich ist. Vielmehr wird sogar darauf verwiesen, dass viele Ärzte solche Kombinationen alleine schon wegen der Verringerung der Anzahl der zu handhabenden Inhalatoren schätzen.

Zu keiner anderen Beurteilung der Sachlage können die von der [X.] vor gelegten Gutachten [X.] und [X.] bzw. die Darlegungen des Herrn Gutachters Prof. [X.] in der mündlichen Verhandlung führen. Diese belegen gleichfalls lediglich jeweils die Bedenken eines einzelnen Fachmannes bzw. seine jeweils daraus resultierende persönliche ablehnende Haltung gegenüber dem Arzneimittel Ventide®, nicht jedoch eine grundsätzlich ablehnende Haltung der gesamten Fachwelt gegenüber einem einen Bronchodilator und einen entzündungshemmenden Wirkstoff enthaltenden Arzneimittel. So wird im Gutachten von Prof. [X.] ([X.]) unter Absatz 10 ausgeführt, dass dieses Medikament zum maßgeblichen Zeitpunkt keine Behandlungsform in vorderster Front bei der Asthmatherapie gewesen sei. Daraus aber ist kein grundsätzliches Vorurteil der Fachwelt ableitbar. Gestützt wird diese Sichtweise durch die Tatsache, dass zu dieser Zeit in [X.], wie die Klägerinnen unwidersprochen von der [X.] vorgetragen haben, jährlich ca. … Packungen des Arzneimittels Ventide® verkauft worden sind, weshalb selbst dieses Arzneimittel zum [X.] von der Fachwelt augenscheinlich nicht einhellig als unbrauchbar beurteilt worden ist. Im Dokument [X.] führt der Gutachter Prof. Dr. R. [X.] lediglich aus, dass die Einstellung der Fachwelt gegenüber Kombinationspräparaten zum [X.] generell kritisch gewesen sei und deren Anwendung als nicht wünschenswert galt. Auch für ihn selbst, stellt die individuelle Behandlung ein wichtiges Prinzip bei der Behandlung von Asthma dar, wie aus dem vorgelegten Gutachten ersichtlich ist und er in der mündlichen Verhandlung vortrug (vgl. [X.] 5 Abs. 3 und [X.] "Der Stufenplan" und [X.] 8 Abs. 3 und 4). [X.] entsprechend einer Kombinationstherapie dagegen steht er weiterhin kritisch gegenüber, wie sich aus seinem Vortrag in der mündlichen Verhandlung gibt, wonach diese auch leider heute noch durchgeführt werde. Damit aber wird hier zwar eine persönliche Ablehnung einer Medikation unter Verwendung von Wirkstoffkombinationen dargelegt, das Gutachten [X.] sowie der Vortrag des Herrn Gutachters ist aber - insbesondere auch in einer Zusammenschau mit den vorstehend bereits zitierten Dokumenten - nicht dazu geeignet, eine grundsätzlich ablehnende Haltung der gesamten Fachwelt zu belegen.

Die weiteren im Verfahren von der [X.] genannten, in der mündlichen Verhandlung nicht diskutierten und zum Teil nachveröffentlichten Dokumente können ein zum [X.] bestehendes Vorurteil gegenüber der Verabreichung einer fixen Wirkstoffkombination aus den in Rede stehenden Arzneistoffen nach Auffassung des Senates ebenfalls nicht begründen.

Diese Voraussetzungen für die Auswahl des als Ausgangspunkt maßgeblichen Standes der Technik werden von dem Übersichtsartikel [X.] des Autors [X.] in "[X.] aus dem [X.] erfüllt. Dieser betrifft zukunftsweisende Entwicklungen in der Wirkstofftherapie von Asthma und gibt einen umfassenden Überblick über jene [X.], die von den auf diesem Gebiet forschenden Fachleuten als potentielle Kandidaten zum maßgeblichen Zeitpunkt ins Auge gefasst wurden. Gleichzeitig enthält dieser Beitrag auch eine jeweilige Bewertung der einzeln besprochenen [X.] bzw. -kandidaten hinsichtlich ihrer arzneilichen Wirksamkeit und der damit gegebenenfalls verbundenen potentiellen Verwendbarkeit bei der Behandlung von Asthma. Dabei kommt der Autor im Zusammenhang mit der Mehrzahl der darin vorgestellten Wirkstoffe aus der Gruppe der Bronchodilatoren und aus der Gruppe der entzündungshemmenden Substanzen zu dem Schluss, dass diese entweder wegen zu starker Nebenwirkungen oder einer zu wenig stark ausgeprägten spezifischen Wirkung weniger geeignet seien, Untersuchungen erst noch erfolgen müssten, weil die Synthese von geeigneten Wirkstoffen von als aussichtsreich erachteten [X.] noch nicht erfolgt sei, oder die neu entwickelten [X.] noch nicht ausreichend hinsichtlich ihrer Wirkungen untersucht seien. Als von klinischer Relevanz werden dort nur einige wenige Wirkstoffe beschrieben (vgl. [X.] 294 Abs. 1 und 2, [X.] 296 Abs. 1 le. Satz, [X.]. Satz und Abs. 5 2. Satz, [X.] 298 Abs. 4 1. Satz, [X.] und Abs. 2 le. Satz, [X.] Abs. 2 1. Satz und Abs. 3 le. Satz, [X.] 302 Abs. 2 bis 5 jeweils le. Satz, [X.] 303 Abs. 3, [X.] 304 Abs. 1 1. Satz, Abs. 2 2. und 3. Satz, Abs. 3, [X.] 305 Abs. 1 bis 3 jeweils le. Satz, [X.] 306 Abs. 1 le. Satz, [X.]/308 übergreifender Satz). Schließlich sind es lediglich zwei [X.], die in diesem Artikel als sehr wirksam bzw. jeweils als die effektivste Wirkstoffgruppe benannt werden. Dabei handelt es sich zum Einen bei den Bronchodilatoren um die ß

Gleichzeitig war dem Fachmann aus dem Abstract [X.] zum [X.] auch bekannt, dass in Gestalt von inhalierbarem [X.] ein neues [X.] zur Behandlung von schwerem Asthma bereitstand. Dieses Abstract basiert auf einer großen internationalen Studie, an der – wie aus der Autorenangabe zu ersehen ist – acht Kliniken beteiligt waren. [X.] wird darin als ein neues [X.] mit einer größeren topischen Aktivität, als sie [X.] aufweise, und minimalen systemischen Nebenwirkungen beschrieben, wobei sogar die Mehrzahl der im Zusammenhang mit der oralen Gabe beobachteten Nebenwirkungen in keiner Beziehung zur inhalativen Behandlung zu stehen schienen.

In Anbetracht dieser Sachlage bedurfte es keines erfinderischen Zutuns, um zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe zu kommen, eine Zusammensetzung vorzuschlagen, die Salmeterol und/oder ein physiologisches Salz davon und [X.] zur Inhalation enthält. So stellen nicht nur Wirkstoffkombinationen bei der Behandlung von Asthma auch gemäß Dokument [X.] eine wünschenswerte und sinnvolle Abgabeform dar, insbesondere zur Verbesserung der Compliance. Dieses Dokument vermittelt dem Fachmann in diesem Zusammenhang darüber hinaus die Lehre, welche Wirkstoffgruppe aus der großen Anzahl der dort beschriebenen Möglichkeiten jeweils für die beiden [X.] in Betracht zu ziehen sind. Explizit genannt werden dafür nämlich nur die Bronchodilatoren und die [X.]e. Dieser Artikel offenbart dem Fachmann zudem, welche zu diesen Wirkstoffgruppen zu zählenden Einzelverbindungen besonders geeignet sind bzw. welche Eigenschaften solche Einzelverbindungen aufweisen sollten. So wird dort zum Einen in Verbindung mit den Bronchodilatoren expressis verbis auf die neu entwickelten Wirkstoffe Formoterol und Salmeterol hingewiesen, weil sie - für den Fall der inhalativen Verabreichung - unter den Bronchodilatoren die wirksamsten seien. Zum Anderen wird im Zusammenhang mit der zweiten Wirkstoffkomponente der genannten Kombination, den - gleichfalls bevorzugt inhalativ zu verabreichenden - [X.]en, ausgeführt, dass, obwohl die bekannten [X.]e unter den Entzündungshemmern die wirksamsten Substanzen darstellten, die Fachwelt diese Wirkstoffe nichtsdestotrotz hinsichtlich topischer Potenz und systemischer Nebenwirkungen als weiterhin verbesserungswürdig erachte.

Die im Dokument [X.] gemachten Vorschläge weiterverfolgend bzw. aufgreifend, musste der Fachmann sodann nur noch unter den zwei in dieser Druckschrift als Bronchodilator gleichermaßen geeignet genannten Wirkstoffen "Formoterol" und "Salmeterol" einen Wirkstoff auswählen. Wenn seine Wahl dabei auf den Wirkstoff Salmeterol fiel, weil sich dieser zur Erfüllung seine Zielsetzungen besonders eignete, so beruhte dieses nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit. Dabei handelte es sich nämlich lediglich um das Ergebnis einer Wahl zwischen zwei nahegelegten Alternativen, die der Fachmann stets zunächst ausprobieren wird, bevor er weitere Überlegungen anstellt bzw. andere Wirkstoffe in Erwägung zieht. Solche Versuche aber sind seiner Routinetätigkeit zuzuordnen (vgl. [X.], 376, 377 3. und 5. - Tablettensprengmittel; [X.] 2008, 56 Abs. [25] - Injizierbarer Mikroschaum m. w. N). Im Weiteren für die zweite Komponente in der im Übersichtsartikel [X.] vorgeschlagenen Wirkstoffkombination, dem [X.], das neu entwickelte [X.] in Erwägung zu ziehen, bedurfte gleichfalls keine Überlegungen erfinderischer Art. Nachdem dieser Wirkstoff – wie aus dem Abstract [X.] zu ersehen ist – genau die im Übersichtsartikel [X.] gemachten Vorgaben für eine Weiterentwicklung der als Entzündungshemmer in der Asthmatherapie eingesetzten [X.]e erfüllt, lag es auf der Hand, diesen Arzneistoff als geeignete Komponente in einer Kombination mit einem Bronchodilator in Betracht zu ziehen, zumal solche Kombinationen für eine regelmäßige Anwendung auf Dauer vorgesehen sind. Nachdem ferner beide Wirkstoffe ihre größte Wirksamkeit laut Stand der Technik dann entfalten, wenn sie inhalativ verabreicht werden, diese Verabreichungsform so auch im Dokument [X.] für eine entsprechende Kombination als sinnvoll beschrieben wird, kann ferner auch die Maßnahme, die im strittigen Patentanspruch 1 genannte Zusammensetzung zur inhalativen Gabe bereitzustellen, keinen Beitrag zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit leisten.

Diese beiden Wirkstoffe als zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe geeignet anzusehen, hatte der Fachmann im Übrigen eine umso größere Veranlassung, weil ihm – wie aus dem auf die Streitpatentinhaberin zurückgehenden Dokument [X.] 1184 aus dem [X.] ([X.]) ersichtlich ist - überdies bekannt war, dass Salmeterol und [X.] explizit als - im Falle des Salmeterol sogar idealer - Ersatz des zum maßgeblichen Zeitpunkt üblicherweise verwendeten ß

Die mit dieser Wirkstoffkombination aus Salmeterol und [X.] erzielten verbesserten Wirkungen, wie eine längere Wirkungsdauer des [X.], geringere systemische Nebenwirkungen durch das [X.] und eine bessere Compliance, waren für den Fachmann angesichts des vorliegenden Standes der Technik sodann von vornherein zu erwarten gewesen. Wird doch im Dokument [X.] beschrieben, dass Salmeterol über eine längere Wirkungsdauer verfügt als das bis dahin üblicherweise verwendete Salbutamol und im Abstract [X.], dass [X.] wirksamer ist und geringere systemische Nebenwirkungen aufweist, als das üblicherweise verwendete [X.]. So war mit der Gabe beider Wirkstoffe für den Fachmann nicht nur vorhersehbar, dass aufgrund der längeren Wirkungsdauer von Salmeterol das Auftreten nächtlicher Asthmaanfälle vermieden werden kann. Mit der Gabe von [X.] war auch vorhersehbar, dass weniger systemische Nebenwirkungen auftreten werden, zumal dieses [X.] sich wirksamer als das üblicherweise verwendete [X.] erwiesen hatte. Damit ist aber im Allgemeinen zur Erzielung einer vergleichbaren Wirkung - und dieses ist dem Wissen des Fachmannes zuzuordnen - auch eine Reduzierung der erforderlichen Dosis verbunden. Bedingt durch die längere Wirkungsdauer des [X.] konnte der Fachmann darüber hinaus im Übrigen noch mit einer weiteren Verringerung der mit der Gabe des [X.]s verbundenen Nebenwirkungen rechnen. Mit der nur noch zweimal täglich erforderlichen Applikation des Mittels wird nämlich zudem die – wie die [X.] vorgetragen hat - von der Fachwelt in Verbindung mit solchen Kombinationen allgemein gesehene Gefahr einer Überdosierung vermieden. Durch die mit diesen Wirkstoffen ermöglichte Reduzierung der Anzahl der erforderlichen regelmäßigen Applikationen zur Sicherstellung einer für den Patienten bestmöglichen Behandlung seiner Asthmaerkrankung in Verbindung mit der Verringerung der im Zusammenhang mit [X.]en befürchteten systemischen Nebenwirkungen konnte der Fachmann schließlich von vornherein davon ausgehen, dass dieses zu einer verbesserten Compliance beiträgt.

Die Bereitstellung solcher fixen Wirkstoffkombinationen führt dabei nicht – wie die [X.] vorgetragen hat – zu eine Einschränkung der Therapiefreiheit, weshalb der Fachmann auch aus diesem Grunde solche Formulierungen von vornherein ablehne. Nach Auffassung des Senates stellt die Zusammensetzung gemäß geltendem Patentanspruch 1 lediglich eine weitere, vom Fachmann ebenfalls in Betracht gezogene Möglichkeit der Medikation dar. Dieses trifft umso mehr zu, als im Stand der Technik – wie vorstehend dargelegt – regelmäßig darauf hingewiesen wird, dass mit Rücksicht auf die Compliance der zur Behandlung von Asthmapatienten erforderlichen [X.]e fixe Kombinationen mit ß

Der von der [X.] unter Hinweis auf eine große Anzahl von Publikationen vorgetragene weitere Einwand, der Fachmann habe, um zu der strittigen Zusammensetzung zu kommen, unter einer unüberschaubar großen Zahl von Wirkstoffen erst die geeigneten Komponenten auffinden müssen, wobei er sich bei seiner Auswahl am Gesamtprofil aller Kandidaten orientiere, kann zu keiner anderen Beurteilung der Sachlage führen. Wie bereits im Zusammenhang mit dem Übersichtsartikel [X.] dargelegt, waren der Fachwelt zum [X.] zwar eine Vielzahl unterschiedlicher Wirkstoffgruppen bekannt, die zur Behandlung von Asthma als gegebenenfalls geeignet in Betracht gezogen werden konnten. Gleichzeitig waren von diesen jedoch auch jene Fakten bekannt, die bereits anhand des druckschriftlichen Standes der Technik gegen deren Verwendung sprachen. Im Endergebnis hatten sich dabei unter diesen als die vorteilhafteste und ein großes Interesse auf sich ziehende Wirkstoffgruppe jene der ß

Damit stand der Fachmann nicht orientierungslos einer unübersehbaren Anzahl unterschiedlichster, stets gleichermaßen in Frage kommender Wirkstoffe gegenüber. Vielmehr werden ihm mit den Dokumenten [X.] und [X.] bereits die Hinweise vermittelt, welche Wirkstoffe die Kriterien für eine verbesserte Asthmatherapie weitestgehend erfüllen, weshalb er sich zunächst auch diesen Wirkstoffen zuwenden wird. Er wird umso mehr dazu veranlasst sein, als diese Wirkstoffe nicht nur einer in der Praxis bereits erprobten Wirkstoffgruppe angehören, sondern als erfolgversprechende Weiterentwicklungen bereits selbst in der klinischen Phase sind und augenscheinlich als Mittel der Wahl erachtet werden. Diese Anregungen wird er, bevor er sich anderen Lösungsmöglichkeiten und damit gegebenenfalls neuen Wegen mit ungewissem Ausgang zuwendet, vorliegend realistischerweise insbesondere auch deshalb zuvörderst aufgreifen, weil ihm die Anwendung von Kombinationen der in Rede stehenden Wirkstoffgruppen, d. h. von ß

Auch das Argument, es habe ein Vorurteil der Fachwelt bestanden, ß

Die [X.] weist im Rahmen ihres Vortrages ferner darauf hin, der Fachmann habe eine Zusammensetzung gemäß strittigem Patentanspruch 1 auch deshalb nicht ohne Weiteres in Erwägung gezogen, weil Salmeterol einen gegenüber Salbutamol verzögerten Wirkungseintritt habe, im Bedarfsfall somit nicht sofort erkennbar wirke. Dieses Argument kann jedoch nicht greifen, weil es sich bei der strittigen Zusammensetzung nicht um eine Wirkstoff-Kombination für den Akutfall handelt, sondern um eine Zusammensetzung zur Herstellung eines zur Symptomkontrolle vorgesehenen regelmäßig einzunehmenden Arzneimittels, worauf die [X.] in der mündlichen Verhandlung selbst hingewiesen hat. Auch das [X.] war nicht für den Akutfall vorgesehen, vielmehr wurde dafür die Verwendung eines zusätzlichen separaten, nur Salbutamol enthaltenden Inhalators anempfohlen (vgl. [X.] li. [X.] vorletzter Absatz [X.] [X.] 53 li. [X.] "[X.]"). Entsprechend wird - wie aus [X.], dem "[X.]®" zu ersehen ist - auch [X.] mit der strittigen Wirkstoffkombination angegeben, dass eine ausreichende Dosierung eines Beta

Gleichfalls kann sich der Senat dem Argument der [X.] nicht anschließen, der Fachmann habe die Kombination der Substanzen Salmeterol und [X.] wegen der zu erwartenden chemischen Inkompatibilität von vornherein ausgeschlossen. Im Zusammenhang mit den Wirkstoffen selbst, wird von einer zu befürchtenden chemischen Instabilität aufgrund der Reaktivität der Substituenten – der Thioestergruppe des [X.]s und der nukleophilen Gruppen des [X.] - im Stand der Technik nichts berichtet. Vielmehr wird in den insbesondere diese Wirkstoffe selbst betreffenden Dokumenten sogar eine Zubereitung mit dem üblicherweise Wasser enthaltenden Zucker Lactose (vgl. dazu [X.] [X.]. [X.] "Moisture content") beschrieben, ohne dass gleichzeitig auf die Notwendigkeit von besonderen Maßnahmen zur Unterbindung unerwünschter Nebenreaktionen hingewiesen wird ([X.] Patentansprüche 1 und 14 [X.] [X.] 24 [X.] 18 bis 21 sowie [X.] (D)" und [X.] Patentansprüche 1, 9 und 10 [X.] Beschreibung [X.] 4 [X.] 21 bis 26 und 35 bis 62 sowie [X.] 44 bis 56). Damit aber konnte der Fachmann zwar theoretisch unerwünschte Nebenreaktionen aus dem Vorliegen der Substituenten nicht ausschließen, konkrete Hinweise dafür lagen aber nicht vor. [X.] Rechtsprechung folgend wird der mit der praktischen Entwicklung von Arzneimitteln betraute Fachmann jedoch nicht umfangreiche theoretische Betrachtungen anstellen, wie sie z. B. in den Gutachten [X.] bis [X.] und [X.]2 bis [X.]4 dargelegt sind, sondern die chemische Stabilität solcher Substanzen experimentell überprüfen (vgl. [X.] 123, 127 [40] - Escitalopram).

Der Einwand der Streitpatentinhaberin, dem Fachmann hätten auch andere Wege der Verabreichung der Wirkstoffe als durch Inhalation zur Verfügung gestanden, kann ebenfalls zu keiner anderen Beurteilung der Sachlage führen. Bereits in den [X.] Patentschriften [X.] und [X.], die beide Wirkstoffe als neue Stoffe beschreiben, werden diese insbesondere dann, wenn es um die Behandlung von Asthma geht, zur Inhalation vorgeschlagen (vgl. [X.] [X.] 24 [X.] 53 bis 61 und [X.] [X.] 3 [X.] 9/10 [X.] [X.] 4 [X.] 29). Auch im Weiteren dem Senat vorliegenden Stand der Technik werden die in Rede stehenden Wirkstoffe in erster Linie inhalativ verabreicht. Auf diese Weise nämlich kann der Arzneistoff direkt auf dem kürzesten Weg zu seinem Wirkungsort transportiert werden, was zu einer Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen beiträgt (vgl. z. B. [X.] [X.] 295 Abs. 1, vorletzter Satz und Abs. 2, [X.] 303 Abs. 1, [X.] 308 Abs. 2 und 3, D9 [X.] 6 li. [X.] Tabelle und 4. Abs. von unten, [X.] le. Abs, [X.]1 [X.] 83 li./re. [X.] übergreifender Absatz oder [X.]). Damit stellt die Verabreichung der in Rede stehenden Wirkstoffe in der Asthmatherapie durch Inhalation einen vielfach begangenen Weg dar. Die entsprechende Formulierung des beanspruchten Mittels ergab sich daher für den Fachmann in nahe liegender Weise.

Nachdem somit bereits die Kombination der Wirkstoffe für den Fachmann nahe liegend war, kann - wie in der BGH-Entscheidung "[X.]" (vgl. [X.] 2003, 317 [X.].) ausgeführt - der von der [X.] geltend gemachte synergistische Effekt nichts zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit beitragen. Abgesehen davon konnte der Fachmann sogar davon ausgehen, dass ein synergistischer Effekt zusätzlich auftreten könnte, nachdem bereits im Stand der Technik auf die Möglichkeit eines entsprechenden Zusammenwirkens von ß

Der Gegenstand des geltenden Patentanspruches 1 ist daher mangels erfinderischer Tätigkeit nicht bestandsfähig.

Der nebengeordnete Patentanspruch 5 betrifft die Verwendung von Salmeterol und/oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und [X.] zur Herstellung eines Arzneimittels, somit keinen anderen Sachverhalt, als er mit dem erteilten Patentanspruch 1 vorliegt, weshalb die zum Patentanspruch 1 dargelegten Gründe hier ebenfalls vollumfänglich gelten.

Dieses trifft auch auf die rückbezogenen Patentansprüche 2 bis 4 und 6 zu, die lediglich bevorzugte Ausführungsformen der im Patentanspruch 1 genannten Zusammensetzung bzw. im Patentanspruch 5 angegebenen Verwendung betreffen. Das im rückbezogenen Patentanspruch 2 genannte Salz stellt nämlich ebenso eine bereits bekannte Ausführungsform dar (vgl. [X.] Beschreibung [X.] 3 [X.] 48/49 [X.] [X.] 2 [X.] 58/59), wie die nachfolgend im Zusammenhang mit der Diskussion der Hilfsanträge 1 bis 7 erörterten im Patentanspruch 3 genannten Darreichungsformen, die im Patentanspruch 4 angegebenen Dosismengen bzw. die im rückbezogenen Patentanspruch 6 angegebene zweimal tägliche Verabreichung von Salmeterol.

Die von der [X.] hilfsweise verteidigten Fassungen gemäß den [X.] 1 bis 7 erweisen sich aufgrund mangelnder erfinderischer Tätigkeit gleichfalls als nicht bestandsfähig.

Auch der Verweis der Streitpatentinhaberin auf die im jeweiligen Patentanspruch 1 des 4. und [X.] angegebenen geringen Dosismengen, die [X.] nur noch erforderlich sind, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit nichts beitragen. Zum Einen bewegen sich die in diesen Patentansprüchen angegebenen Bereiche in den für die in Rede stehenden Wirkstoffen empfohlenen Dosierungsbereichen. Zum Anderen geben die Druckschriften [X.] und [X.] dem Fachmann bereits den Hinweis, dass im Falle der Inhalation verglichen mit oralen oder parenteralen Applikationen, die zu verabreichende Dosierung mit weit geringeren Mengen erfolgen kann (vgl. [X.] [X.] 24 [X.] 48/49 sowie [X.] 53 bis 61 und [X.] [X.] 4 [X.] 63 bis [X.] 5 [X.] 3). Davon ausgehend brauchte der Fachmann nur noch in [X.], die seiner Routinetätigkeit zuzurechnen sind, die für ihn optimale Dosierung zu ermitteln.

Damit erweist sich auch das von den Klägerinnen zu 1), zu 2) und zu 4) ebenfalls angegriffene Schutzzertifikat [X.] 199 75 040 als nicht bestandsfähig, weil das Grundpatent, wie im [X.] angegeben, nichtig zu erklären ist. Die Nichtigkeit des ergänzenden Schutzzertifikates folgt daher gemäß Art. 15 Abs. 1 c) [X.] ([X.]) Nr. 1768/92 (AM[X.]) aus der Nichtigkeit des Grundpatentes.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 [X.] [X.] § 91 Abs. 1 ZPO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 [X.] [X.] § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.