Bundespatentgericht, Urteil vom 07.12.2010, Az. 3 Ni 52/08 (EU)

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 8. November 1993 beim [X.] angemeldeten, die Priorität der [X.] Patentanmeldung 9213525 vom 10. November 1992 in Anspruch nehmenden und u. a. mit Wirkung für die [X.] erteilten [X.] Patents 0 827 745 [X.] (Streitpatent), dessen Erteilung am 5. September 2001 veröffentlicht worden ist. Vom [X.] wird es unter der Nummer [X.] geführt. Das Streitpatent betrifft „Antitumorzusammensetzungen enthaltend Taxanderivate“. Es umfasst in der in [X.] erteilten Fassung 13 Patentansprüche, die in der [X.] Übersetzung folgendermaßen lauten:

1. Kombinationen aus [X.] und seinen Analoga mit alkylierenden Mitteln, [X.], [X.], Verbindungen, ausgewählt aus [X.], [X.], [X.], Interleukinen, die zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen nützlich sind.

2. Kombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die alkylierenden Mittel aus Cyclophosphamid, [X.], [X.], [X.], [X.] oder Dacarbazin ausgewählt sind.

3. Kombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die [X.] aus Analoga von [X.], wie 5- Fluoruracil, [X.] und Analoga von Folsäure, ausgewählt aus Methotrexat, [X.] und [X.], ausgewählt sind.

4. Kombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin Wachstumsfaktoren vom hämatopoietischen Typ enthalten.

5. Kombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10 bis 90 Gew.-% [X.] enthalten.

6. Produkte, enthaltend [X.] und mindestens eine therapeutisch nützliche Substanz, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Verwendung in der Krebstherapie.

7. Kombinationen aus [X.] und seinen alkylierenden Mitteln, [X.], [X.], verschiedenen Verbindungen, ausgewählt aus [X.], [X.], [X.] und Interleukinen.

8. Kombinationen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die alkylierenden Mittel aus Cyclophosphamid, [X.], [X.], [X.], [X.] oder Dacarbazin ausgewählt sind.

9. Kombinationen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die [X.] aus Analoga von [X.], wie 5- Fluoruracil, [X.] und Analoga von Folsäure, ausgewählt aus Methotrexat, [X.] und [X.], ausgewählt sind.

10. Kombinationen nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin Wachstumsfaktoren vom hämatopoietischen Typ enthalten.

11. Kombinationen nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10 bis 90 Gew.-% [X.] enthalten.

12. Produkte, enthaltend [X.] und mindestens eine therapeutisch nützliche Substanz, wie in einem der Ansprüche 7 bis 10 definiert, zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Verwendung in der Krebstherapie.

13. Verfahren zur Herstellung einer Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung von Brustkrebs, Eierstockkrebs oder Lungenkrebs.

Mit Beschluss vom 27. Januar 2010 sind die Nichtigkeitsklagen 3Ni 52/08([X.]) und [X.] ([X.]) miteinander verbunden worden.

Die Klägerinnen machen geltend, das Streitpatent sei nicht rechtsbeständig, da sein Gegenstand nicht neu sei und nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe.  Sie machen ferner unzureichende Offenbarung, im Sinne mangelnder Ausführbarkeit sowie im Hinblick auf die im Verfahren neu vorgelegten Patentansprüche gemäß Hilfsantrag [X.] mangelnde ursprüngliche [X.] sowie unzulässige Erweiterung geltend.

Zur Begründung ihres Vorbringens verweisen die Klägerinnen auf folgende Dokumente:

[X.]  EP 0 827 745 (Streitpatent)

[X.]a WO 94/10995 A1

KK2  [X.]

[X.], 6a [X.], [X.], A. (Hrsg): „[X.]emotherapie maligner Erkrankungen, 4. Aufl. 1989, [X.] bis 171, [X.] bis 261, 270 bis 279, 313 bis 319

[X.]1 Hanauske, A. et al., [X.], April 1992, 3, S. 121 bis 124

[X.]3 [X.], [X.], [X.] 1992, 3,

S.311 bis 321

[X.]4 [X.], [X.] et al., Proceedings of the American Association for [X.], [X.] 1992, 33,

S. 443, [X.]. 2645

[X.]6 Rowinsky, [X.] et al., [X.], 83, S. 1778 bis 1781

KK20 [X.], [X.] et al., [X.] 1991, 51,

S. 4845 bis 4852

[X.] (Hrsg): “Arzneimittelwirkungen”, 6. Aufl., 1991, [X.], S. 668 bis 674

[X.], [X.] et al. in: Proceedings of the American Association for [X.], März 1992, 33, Poster G-1

[X.], [X.] et al., [X.] 1991, 83, S. 1797 bis 1805

[X.], 37 a Schmoll, [X.], [X.], H.-D. und [X.], [X.]): „Kompendium internistische Onkologie“, Teil 2, 1987,

Springer Verlag Berlin, [X.] bis 681 und [X.] bis 1169

KK41 [X.], [X.] et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1992, 187, [X.] bis 170

[X.] WO 92/09589 A1

Die Klägerinnen beantragen,

das [X.] 827 745 mit Wirkung für das Gebiet der [X.] für nichtig zu erklären.

Die Beklagte beantragt,

die Klagen abzuweisen.

Hilfsweise beantragt sie,

die Klagen abzuweisen, soweit das Patent mit den in der mündlichen Verhandlung eingereichten [X.] bis [X.] verteidigt wird.

Der Hilfsantrag [X.] umfasst 5 Patentansprüche, von denen die unabhängigen Patentansprüche 1 und 5 folgenden Wortlaut haben:

1. Kombinationen aus [X.] mit Cyclophosphamid oder [X.] zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wobei die [X.] [X.]analoga sind, die zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen nützlich sind.

5. Produkte, enthaltend [X.] und mindestens eine therapeutisch nützliche Substanz, wie in einem der Ansprüche 1 bis 2 definiert, zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Verwendung in der Krebstherapie.

Gemäß Hilfsantrag [X.] verteidigt die Beklagte das Streitpatent mit 4 Patentansprüchen. Die auf Kombinationen bzw. Produkte gerichteten unabhängigen Patentansprüche 1 und 4 unterscheiden sich gegenüber den entsprechenden Patentansprüchen 1 und 5 gemäß Hilfsantrag [X.] durch eine Beschränkung der [X.] der [X.], die [X.]analoga sind, die zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen nützlich sind, auf den Wirkstoff 5-Fluoruracil.

Weiter hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 8 gemäß Hilfsantrag HA3, von denen die Patentansprüche 1 und 5 folgendermaßen lauten:

1. Verwendung von Kombinationen aus [X.] mit Cyclophosphamid zur Behandlung von Brustkrebs.

5. Kombinationen aus [X.] mit 5-Fluoruracil zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen.

Gemäß Hilfsantrag [X.] verteidigt sie das Streitpatent mit 4 Patentansprüchen. Der Patentanspruch 1 lautet folgendermaßen:

1. Kombinationen aus [X.] mit Cyclophosphamid zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen.

Weiter hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag [X.] Im Unterschied zum Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag [X.] ist der Patentanspruch 1 auf die Verwendung der Kombinationen aus [X.] mit Cyclophosphamid zur Behandlung von Brustkrebs gerichtet.

Weiter hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent gemäß Hilfsantrag [X.] Der Patentanspruch 1 entspricht dem Patentanspruch 5 gemäß Hilfsantrag HA3 und unterscheiden sich vom Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag [X.] insofern, als er nur Kombinationen aus [X.] mit 5-Fluoruracil betrifft.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 8 gemäß Hilfsantrag [X.], wobei die Patentansprüche 1, 2, 6 und 7 folgenden Wortlaut aufweisen:

1. Kombinationen aus [X.] mit Cyclophosphamid und Doxorubicin zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen.

2. Kombinationen aus [X.] mit 5-Fluoruracil und alkylierenden Mitteln, die zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen nützlich sind, zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen.

6. Produkte, enthaltend [X.] Mit Cyclophosphamid und Doxorubicin zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Verwendung in der Krebstherapie.

7. Produkte, enthaltend [X.] mit 5-Fluoruracil und alkylierenden Mitteln, die zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen nützlich sind, als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Verwendung in der Krebstherapie.

Die Beklagte tritt dem Vorbringen der Klägerinnen in allen Punkten entgegen und verweist zur Stütze ihres Vorbringens auf folgende Dokumente:

B[X.] Römpp Online, Stichwort “Alkylierende Substanzen”, Stand:

März 2002

BB2 Forth, [X.] et al. (Hrsg.): “Allgemeine und spezielle Pharmakolgie und Toxikologie“, 6. Aufl., 1996, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg,

S. 732 bis 733

[X.] Knapp, [X.], [X.]): „Gynecologic [X.]“, 1986, [X.], S. 291

BB4 [X.], [X.] und [X.], [X.] (Hrsg.): “Randomized Trials in Cancer”, [X.], 1986, [X.], S. 409

BB5 Gusberg, [X.], [X.], [X.] und [X.], [X.] (Hrsg): „[X.]”, 1988, [X.] [X.], [X.]76

BB6 Bannasch, [X.] (Hrsg): “Cancer Therapy”, 1989, [X.], [X.] bis 92, 1 Seite „Summary of Discussion: Session 4“

[X.], [X.]. M. (Hrsg): “Cancer Treatment”, 3

BB8 [X.], [X.] (Hrsg): “[X.]emotherapy of Gynecologic Cancer”, [X.]., 1990, Wiley-Lyss [X.], [X.], 139, 169 und 170

[X.], [X.], [X.], [X.] [X.] und [X.], [X.] (Hrsg): “Ovarian Cancer”, 1990, [X.]apman and Hall Medical Ltd.[X.], [X.] bis 296

[X.], H. [X.] (Hrsg): „Gynäkologische Onkologie“ 2. Aufl., 1991, [X.], [X.], 389

[X.], [X.] R. [X.], [X.], [X.] und [X.], [X.] (Hrsg): “Textbook of Gynecologic [X.]”, 1991, [X.] B. Saunders Company Ltd. [X.], S. 86

[X.] [X.], [X.] et al., Seminars in [X.] 1995, 22, [X.] und 5

B[X.]3 [X.], [X.] et al., Cancer 1993, 72, [X.] bis 2711

[X.] EP 0 827 745 A1

[X.] Presseerklärung [X.] vom 11. Februar 2008: „Frühes Mammakarzinom Anthrazyklin-frei behandeln“

[X.] Ärzte-Zeitung, 05. 02. 2008 „Mit Docetaxel leben Brustkrebs-Kranke länger“ - 1 Seite

[X.] Gutachterliche Stellungnahme Prof. Dr. [X.] Eiermann vom 29. November 2010, einschließlich [X.] bis IX

[X.], M., [X.]. [X.]. [X.]. 1993, 119, S. 439 bis 440

[X.], E. [X.] und [X.], [X.] in [X.]/[X.], 1991, 11, [X.] bis 314

[X.], [X.], [X.], 1994, 28, [X.] bis S22

[X.] [X.], U. und [X.], S., Medizinische Klinik, 1994, 89, [X.]7 bis 679

BB23 Anhang I - Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels ([X.]): S. 27 und 31

BB24 Römpp-Online, Version 3.8, Stichwort “Capecitabin“, „Fluoruracil“,

“[X.]”; [X.], Stichwort “Capecitabin”

[X.] Presseerklärung [X.] vom 14. Januar 2009

BB26 [X.], E. et al., J. [X.]. [X.]. 2006, 24, S. 4991 bis 4997

[X.] Auszüge (2 Seiten) aus einer klinischen Studie der [X.] zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen mit Docetaxel

BB28 Waud, [X.] R. et al., Cancer [X.]emother Pharmacol 1992, 31, [X.] bis 257 (= [X.]7)

BB29 Arbuck, [X.], Tagungsband “Second National Cancer Institute Workshop on [X.] and Taxus”, September 23 - 24, 1992, S. 9 bis 11; [X.], [X.] et al, [X.], [X.]4 bis 37; [X.], [X.], [X.], [X.]   bis 68; [X.], [X.] und [X.], [X.], [X.], [X.] - Poster [X.]; [X.], [X.] et al., [X.], [X.] - Poster [X.]; [X.], [X.] et al., [X.], [X.] - Poster E-2.

Wegen des weiteren Vorbringens der Parteien sowie des Wortlauts der weiteren Patentansprüche gemäß den [X.] bis [X.] wird auf die Akten verwiesen.

Die Klagen sind zulässig und begründet.

Der von den Klägerinnen geltend gemachte [X.] der mangelnden Patentfähigkeit führt zur Nichtigerklärung des Streitpatents (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit a [X.] m. Art. 54, 56 EPÜ).

1. [X.] betrifft Kombinationen von [X.], [X.] und ihren Analoga  und therapeutisch nützlichen Substanzen zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen, diese Kombinationen aufweisende Produkte sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Kombinationen (vgl. [X.] Beschreibung S. 2 Abs. 0001 sowie Patentansprüche 1, 12 und 13).

Den einführenden Angaben in der [X.] folgend, besitzen [X.], [X.] und ihre Analoga beachtliche antitumorale und antileukämische Eigenschaften, die insbesondere bei der Behandlung von Eierstockkrebs, Brustkrebs oder Lungenkrebs nützlich sind. Dabei liegen die verwendeten Dosen üblicherweise, abhängig von den zu behandelnden Personen, bei [X.] Verabreichung in einem Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg und bei intravenöser Verabreichung in einem Bereich zwischen 1 und 3 mg/kg. Ferner - so wird in der [X.] zudem ausgeführt - sei als Kombination von [X.] mit Zytostatika zum maßgeblichen Zeitpunkt die Kombination von [X.] mit [X.] bekannt gewesen (vgl. [X.] 2 Abs. [0002] bis [0005]).

2. Vor diesem Hintergrund ist die dem Streitpatent zugrunde liegende objektive Aufgabe darin zu sehen, Zusammensetzungen bereitzustellen, mit denen die Wirksamkeit von [X.], [X.] und ihren Analoga deutlich verbessert wird (vgl. [X.] [X.] 2 Abs. [0006]).

1.3. Gelöst wird diese Aufgabe gemäß dem erteilten Patentanspruch 1 durch

1. Kombinationen aus

2. [X.] und seinen Analoga mit

3. Verbindungen, die zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen nützlich sind, ausgewählt aus:

3.a. alkylierenden Mitteln,

3.b. [X.],

3.c. [X.],

3.d. [X.],

3.e. Mitoxantron,

3.f. [X.]n,

3.g. Interleukinen.

Gemäß dem nebengeordneten Patentanspruch 7 wird diese Aufgabe ferner gelöst durch

1. Kombinationen von

2. [X.] und seinen Analoga

 und

3.a. alkylierenden Mitteln,

3.b. [X.],

3.c. [X.],

3.d. [X.],

3.e. Mitoxantron,

3.f. [X.]n und

3.g. Interleukinen.

Diese Aufgabe wird im weiteren nach den nebengeordneten Patentansprüchen 6 und 12 durch Produkte gelöst, die solche Kombinationen enthalten, zur zeitlich gleichzeitigen, getrennten oder abgestuften Verwendung in der Antikrebstherapie.

Ferner wird diese Aufgabe gemäß Patentanspruch 13 durch ein Verfahren zur Herstellung einer Kombination zur Behandlung von Brustkrebs, Eierstockkrebs oder Lungenkrebs gelöst.

4. Bei dem vorliegend zuständigen Fachmann handelt es sich um ein Team aus zumindest einem Pharmakologen und einem auf dem Gebiet der Onkologie forschenden Mediziner, mit langjähriger Erfahrung auf dem Gebiet der Krebstherapie bzw. in der Entwicklung von onkologischen Arzneimitteln (vgl. [X.], 607, 611, [X.]. 70 - Fettsäurezusammensetzung; [X.], 123, 125, [X.]. 27 - Escitalopram; [X.] 2007, 404, 406, [X.]. 26 - Carvedilol II).

Die erteilten Patentansprüche 1 bis 13 gemäß Hauptantrag erweisen sich mangels Patentfähigkeit als nicht bestandsfähig.

1. Es kann als nicht entscheidungswesentlich dahingestellt bleiben, inwiefern die von den Klägerinnen geltend gemachte mangelnde Ausführbarkeit der Erfindung für den Fachmann tatsächlich gegeben ist. Denn der Gegenstand gemäß den erteilten Patentansprüchen 1 bis 13 fällt bereits deshalb der Nichtigkeit anheim, weil nicht nur die Kombinationen gemäß Patentanspruch 7 sowohl gegenüber der im Dokument  [X.] genannten Kombination von [X.] mit 5-Fluorouracil und gegenüber der in der Veröffentlichung KK 34 beschriebenen getrennten, zeitlich abgestuften Verabreichung von [X.], 5-Fluorouracil und [X.] (vgl. [X.]. [X.]. Abs. 3 bis S. 1801 li. [X.]. Abs. 2 [X.] m. Tab. 3) nicht mehr neu ist, sondern auch den Kombinationen aus Analoga von [X.] und [X.] und den in den jeweiligen nebengeordneten Patentansprüchen 1 und 7 genannten Wirkstoffen gegenüber der von den Klägerinnen als Entgegenhaltung [X.] eingereichten [X.] die Neuheit fehlt.

2. Die [X.] [X.] betrifft Verfahren zur Herstellung von [X.], diese Derivate sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten (vgl. Patentansprüche 1, 8 und 9 sowie Beschreibung [X.] 4 bis [X.] 5 und [X.] bis [X.]). Die dort offenbarten [X.] besitzen eine bemerkenswerte, die Proliferation anormaler Zellen verschiedener Organe hemmende Wirkung, weshalb sie in diesem Dokument als zur Behandlung von Patienten mit neoplastischen Erkrankungen geeignet beschrieben werden. Im Zusammenhang damit werden sodann u. a. die Lunge sowie Krebserkrankungen der Eierstöcke und der Brust genannt (vgl. S. 37 Z. 5 bis 14). Diese Verbindungen können - den Ausführungen in dieser Druckschrift weiter folgend - auch neben anderen neoplastischen Arzneimitteln, somit in Kombination mit diesen, verabreicht werden. Genannt als dafür in Betracht zu ziehende Zytostatika werden ebenso wie in den streitpatentgemäßen Patentansprüchen 1 und 7 alkylierende Mittel, [X.], [X.], [X.], [X.] und Interleukine (vgl. S. 38/39 übergreifender Absatz). Damit aber sind mit diesem Dokument jedenfalls jene Kombinationen gemäß den erteilten Patentansprüchen 1 und 7 vorbeschrieben, die die Analoga von [X.] oder [X.] betreffen.

Die Patentansprüche 1 und 7 sind daher wegen mangelnder Neuheit nicht rechtsbeständig.

3. Die nebengeordneten Patentansprüche 6 und 12 betreffen Produkte der in den erteilten Patentansprüchen 1 und 7 genannten Kombinationen zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Verwendung. Auch diese sind im Dokument [X.] vorbeschrieben, denn gemäß Patentanspruch 9 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beansprucht, die die in dieser Schrift angegebenen Derivate zusammen mit pharmazeutische inerten oder physiologisch aktiven Mitteln enthalten. Näher beschrieben wird die Herstellung solcher Zusammensetzungen in der Beschreibung auf Seite 38, Zeile 8 bis 18. Da aus der Druckschrift [X.] zudem nicht ersichtlich ist, dass die Verabreichung der dort beschriebenen Kombinationen einem anderen Schema folgt, als es den Behandlungen mit Zytostatika üblicherweise zugrunde gelegt wird, nämlich einer anderen als einer gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Verabreichung, betreffen die Patentansprüche 6 und 12 keinen anderen Sachverhalt, als er mit den erteilten Patentansprüchen 1 und 7 vorliegt, weshalb die zu diesen Patentansprüchen dargelegten Gründe hier ebenfalls vollumfänglich gelten.

Die Gegenstände der Patentansprüche 6 und 12 sind daher ebenfalls mangels Neuheit nicht rechtsbeständig.

4. Ein bestandsfähiger Rest ist für den Senat auch nicht in den Gegenständen der nachgeordneten Patentansprüche 2 bis 5 und 8 bis 11 und des nebengeordneten Patentanspruches 13 zu erkennen. Die [X.] hat [X.] m. diesen gemäß Hauptantrag verteidigten Patentansprüchen in der mündlichen Verhandlung nicht mehr vorgetragen, dass ihnen ein eigenständiger patentfähiger Gehalt zukäme. Diese Patentansprüche, deren selbständiger patentfähiger Gehalt von den Klägerinnen unter Angabe von Gründen in Abrede gestellt wurde, fallen daher ebenfalls der Nichtigkeit anheim.

Die von der [X.] hilfsweise verteidigten Fassungen gemäß den [X.] bis [X.] erweisen sich ebenfalls als nicht patentfähig.

1. Es kann auch hier dahingestellt bleiben, inwiefern der Vortrag der Klägerinnen zutrifft, dem Gegenstand gemäß den jeweils verteidigten Patentansprüchen nach den Hilfsanträgen [X.] bis [X.] fehle es an der Ausführbarkeit, bzw. die in den nebengeordneten Patentansprüchen 1 und 2 gemäß Hilfsantrag [X.] angegebenen [X.] seien so nicht ursprünglich offenbart. Ebenso kann dahingestellt bleiben, inwiefern der Einwand der Klägerinnen zutrifft, wegen der Nennung des von den erteilten Patentansprüchen nicht erfassten Antibiotikums Doxorubicin als Komponente der mit dem Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag [X.] beanspruchten [X.] liege eine unzulässige Erweiterung vor.  Denn auch die Bereitstellung der Gegenstände in den verteidigten Fassungen gemäß den Hilfsanträgen [X.] bis [X.] beruht jedenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit.

2. Die Patentansprüche 1 bis 5 gemäß Hilfsantrag [X.] entsprechen den erteilten Patentansprüchen 1 und 3 bis 6 gemäß Hauptantrag mit der Ausnahme, dass die mit den Patentansprüchen 1 und 2 beanspruchten Kombinationen und somit auch die mit Patentanspruch 5 beanspruchten Produkte ausschließlich Kombinationen betreffen, die neben [X.] [X.] oder [X.], die [X.] sind, die zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen nützlich sind bzw. das [X.] 5-Fluorouracil als Komponenten aufweisen.

2.1. Die Kombinationen aus [X.] mit [X.] oder [X.] gemäß Patentanspruch 1 fallen der Nichtigkeit anheim, weil diese [X.] zwar neu sein mögen, ihre Bereitstellung aber kein erfinderisches Zutun erfordert.

Der semisynthetische, antitumorale Wirkstoff [X.] gehört der Substanzgruppe der [X.] an, einer Wirkstoffgruppe, die sich von allen weiteren zum maßgeblichen Zeitpunkt bekannten Zytostatika darin unterscheidet, dass ihre tumorhemmende Wirkung auf eine Hemmung der Depolymerisation der [X.] zurückgeführt wird. Zum Auffinden einer Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe, nämlich Zusammensetzungen aufzufinden, die die Wirksamkeit von [X.] verbessern, wird sich der Fachmann an dem Stand der Technik orientieren, der sich mit dieser Wirkstoffgruppe befasst, d. h. in diesem Fall an jenem Stand der Technik, der [X.] betrifft. In der Gruppe der [X.] waren es bis dahin nämlich nur zwei als bemerkenswert aktiv erkannte Wirkstoffe, auf die das Augenmerk der Fachwelt gerichtet war: [X.] und [X.] (vgl. [X.] auch [X.]. [X.]. „Introduction“). Dem Fachmann war mit dem Poster [X.] der Autoren [X.] et al. (= [X.]) daher bekannt, dass [X.] bereits Gegenstand von Studien mit einer dem Streitpatent vergleichbaren Zielsetzung war. Berichtet wird dort von Versuchen, die mit Kombinationen von [X.] mit 5-Fluorouracil (5FU), [X.] sowie [X.] (= Cytoxan) durchgeführt worden sind. Gezeigt hat sich dabei, dass eine Kombination mit 5-Fluorouracil unter den dort gewählten Bedingungen zwar zu keinem synergistischen Effekt führte sowie eine überlappende Toxizität aufwies. Gezeigt hatte sich aber auch, dass die erforderliche Dosierung von [X.] zur Erzielung einer mit dem Einzelwirkstoff erreichbaren Wirkung reduziert werden konnte und mit diesen Wirkstoffen zudem keine Kreuzresistenz beobachtet werden konnte. Im Zusammenhang mit [X.], das in diesem Poster als Komponente einer Dreierkombination zusammen mit [X.] und [X.] beschrieben wird, erwies es sich ferner, dass bereits mit der höchsten nicht-toxischen Dosierung eine hohe Aktivität beobachtet werden konnte, die geringfügig über der von [X.] kombiniert mit [X.] lag, wobei deren Gabe allerdings nach einem anderen Schema erfolgte, entsprechend einer alternierenden Verabreichung. Mit dieser [X.] wird dem Fachmann somit nicht nur der Hinweis vermittelt, dass die Fachwelt die Zytostatika 5-Fluorouracil, [X.] und [X.] vor dem [X.] des [X.] bereits für eine Kombination mit einem Wirkstoff aus der Substanzgruppe der [X.] ins Auge gefasst hatte, sondern auch, dass sich Kombinationen von [X.] mit 5-Fluorouracil oder [X.] in ersten Versuchen zumindest in einigen der mit der Kombination von Wirkstoffen angestrebten Verbesserungen als vorteilhaft erwiesen hatten.

Bei den in der [X.] [X.] genannten Kombinationspartnern des [X.]s, den Zytostatika 5-Fluorouracil, [X.] und [X.], handelt es sich im Übrigen – und dies ist dem Fachwissen zuzurechnen ( vgl. [X.], 6a S. 256 Tab. 59 [X.] m. S. 257 bis 260 Tab. 60 bis 63 und 65, [X.]. 70, S. 272 Abs. 4, S. 274/275 übergreifender Absatz [X.] m. S. 273 bis 276 Tab. 71 bis 77 sowie [X.]. 113, S. 316 Abs. 2 und 6 [X.] m. S. 317 Tab. 114 und 116 sowie [X.]. [X.]. Abs. 4 1. Satz sowie [X.] re. [X.]. Abs. 4) - um zum maßgeblichen Zeitpunkt in der Praxis bereits etablierte, gebräuchliche Wirkstoffe, die in vielfältigen Kombinationen untereinander sowie mit weiteren Zytostatika zur Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden.

In Anbetracht dieses Standes der Technik ist es nahe liegend, zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe die in der [X.] [X.] beschriebenen Kombinationen von [X.] als Anregung aufzugreifen und die dort genannten Zytostatika auch für Kombinationen mit dem Taxan-Derivat [X.] in Erwägung zu ziehen.

Insbesondere bedurfte es bereits deshalb keines erfinderischen Zutuns, die in der [X.] [X.] genannten Zytostatika auch für Kombinationen mit [X.] in Betracht zu ziehen, weil dem Fachmann mit [X.] zum Prioritätszeitpunkt bekanntlich ein Taxan-Derivat zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen zur Verfügung stand, das nicht nur ebenfalls bereits im Blickpunkt der Fachwelt stand, wie die Berichte über klinische Studien der [X.] und Überlegungen zu Studien der [X.] zeigen, vgl. [X.] [X.]. [X.]. 3. Abs. [X.]. [X.]. 3. Abs.). Eine Veranlassung diesen Wirkstoff in seine Überlegungen einzubeziehen, hatte er auch deshalb, weil [X.] eine erheblich bessere antitumorale Aktivität als [X.] aufweist und in einem geringeren Maße zur Ausbildung von Kreuzresistenzen mit anderen Zytostatika neigt (vgl. [X.] [X.] 164 Zusammenfassung, S. 167 Abs. 2 [X.] m. Tabelle III sowie [X.] bis S. 169 Abs. 1). Damit konnte der Fachmann bereits mit dem Austausch von [X.] gegen sein Derivat [X.] von vornherein mit einer besseren antitumoralen Wirkung von Zusammensetzungen, wie sie in der [X.] [X.] genannt werden, ausgehen.

Aber auch die in der Publikation [X.] genannten Wirkstoffe 5-Fluorouracil bzw. [X.] für eine Kombination mit [X.] zur Lösung der vorliegenden Aufgabe vorzuschlagen, erforderte keine Überlegungen erfinderischer Art. 5-Fluorouracil war dem Fachmann nämlich nicht nur in Kombination mit weiteren Zytostatika als zur Behandlung insbesondere von Mammakarzinomen und Ovarialkarzinomen bekannt. Dieser Wirkstoff hatte sich insbesondere auch als die wirksamste Monosubstanz bei der Behandlung kolorektaler Karzinome erwiesen. Allerdings war mit diesem Wirkstoff alleine dennoch nur eine Remissionsrate um 20 % erzielbar, weshalb die Fachwelt auch hier u. a. die Kombination mit weiteren Zytostatika als einen Weg sah, die Therapieergebnisse weiter zu verbessern (vgl. KK37a S. 675 Abs. 3 bis 5 [X.] m. 3. [X.]iegelstrich). Auch [X.] hatte sich gegenüber [X.] als sehr sensitiv erwiesen (vgl. [X.]. [X.]. Abs. 5 bis re. [X.]. Abs. 4). Zudem waren mit diesem Wirkstoff und 5-Fluorouracil - wie in der [X.] [X.] und im Zusammenhang mit den in dem Artikel [X.] der Autoren [X.], [X.] et al. beschriebenen Studien angegeben - keine Kreuzresistenzen beobachtet worden (vgl. [X.] S. 4850 Abs. 4). Nachdem dem Fachmann mit diesen beiden Zytostatika somit Wirkstoffe zur Verfügung standen, die als mit der höchsten bekannten Aktivität bzw. als sehr aktiv zur Behandlung von [X.] beschrieben werden, in diesem Fall zudem keine Kreuzresistenzen zu befürchten sind, ferner die Kombinationstherapie im Stand der Technik – wie vorstehend im Zusammenhang mit dem Dokument [X.]a dargelegt - einer der einzuschlagenden Wege zur weiteren [X.] vorgeschlagen wird, bedarf es keiner erfinderischen Tätigkeit, das in der [X.] [X.] bereits als Kombinationspartner von [X.] genannte 5-Fluorouracil auch in Kombination mit dessen Derivat [X.] ins Auge zu fassen.

Ebenso kann angesichts der gegebenen Sachlage keine erfinderische Leistung darin gesehen werden, ausgehend von der [X.] [X.] [X.] als Komponente einer Kombination mit [X.] zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe in Erwägung zu ziehen.

₁₀ der abgetöteten Zellen von 6,3 geringfügig höher, als die - allerdings unter veränderten Bedingungen, die einer alternierenden Verabreichung entsprechen – mit einem log₁₀ der abgetöteten Zellen von 6,2 für [X.] und [X.] ermittelten (vgl. dazu auch [X.] KK2 S. 3 Abs. 3, insbesondere letzter Satz). Beide Zytostatika stellten – wie vorstehend bereits ausgeführt – zum maßgeblichen Zeitpunkt in der Behandlung neoplastischer Erkrankungen etablierte und häufig verabreichte Wirkstoffe dar, die bereits zum Prioritätszeitpunkt vor allem im Zusammenhang mit der Behandlung von Lungen-, Mamma- und Ovarialkarzinomen gebräuchlich waren. Da sich im Rahmen der Therapie dieser Erkrankungen aber ebenfalls erwiesen hat, dass die Monotherapie nicht zu zufriedenstellenden Ergebnissen führte, wurde auch auf diesem Indikationsgebiet der Kombinationstherapie der Vorrang gegeben. Dabei bewährten sich insbesondere Kombinationen, die [X.] zu einem ihrer Bestandteile zählen (vgl. [X.]a S. 255 Abs. 3 letzter Satz, S. 256 Tabelle 59 und [X.]tzter Absatz bis S. 257 Abs. 3, [X.]elle 70 [X.] m. S. 272 Abs. 2 und 4). Zu ersehen ist dies insbesondere daran, dass [X.], die Doxorubicin (= [X.]) enthielten, sich zur Behandlung des Mamma- und des [X.] dann als die wirksamsten herausstellten, wenn sie als weitere Komponente [X.] aufwiesen (vgl. [X.]a S. 274/275 übergreifender Absatz sowie [X.]elle 113 [X.] m. S. 316 Abs. 2, 5 und 6). Eine erfinderische Überlegungen erfordernde Auswahl unter den beiden in der Publikation [X.] genannten Zytostatika Doxorubicin (= [X.]) und [X.] war daher nicht erforderlich. In Kenntnis dieses Sachstandes war der Fachmann daher auch im Fall des [X.] dazu veranlasst, wollte er eine weitere Zusammensetzung mit Wirkstoffen bereitstellen, die über das für [X.] charakteristische Wirkprinzip verfügen bzw. die eine gegenüber [X.] verbesserte Wirksamkeit besitzen, den bereits gemäß der Veröffentlichung [X.] für eine Kombination mit [X.] ins Auge gefassten Wirkstoff [X.] ebenso für eine Kombination mit [X.] in Erwägung zu ziehen. Dies trifft umso mehr zu, als sich [X.] selbst ebenfalls insbesondere gegenüber Brust- Eierstock- und Lungenkarzinomen als beachtenswert aktiv, zudem aber auch aktiver als [X.] erwiesen hatte (vgl. [X.]. [X.]. Zusammenfassung, [X.]. [X.]. Abs. 3, [X.]. [X.]. Abs. 1 sowie [X.] übergreifender Absatz und [X.]. [X.]. le. Abs.). Inwiefern diese Kombination sodann tatsächlich die angestrebten Eigenschaften bzw. Vorteile aufweist, konnte der Fachmann sodann anhand von Versuchen ermitteln, deren Anlegung und Durchführung der Routinetätigkeit zuzurechnen sind, denn die Durchführung solcher Versuche stellt eine wesentliche Voraussetzung für die weitere Entwicklung jedes [X.] enthaltenden Arzneimittels dar.

Nachdem somit bereits die Kombination der Wirkstoffe für den Fachmann nahe liegend war, kann - wie in den [X.] "[X.]" und „Fettsäurezusammensetzung“ (vgl. [X.] 2003, 317 [X.] sowie [X.], 607, 612 Abs. [80]) ausgeführt - auch der von der [X.] geltend gemachte synergistische Effekt nichts zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit beitragen.

Der Einwand der [X.], der Fachmann habe keine Motivation gehabt, mit den in der Publikation [X.] angegebenen Kombinationen weiterzuarbeiten bzw. 5-Fluorouracil oder [X.] als Kombinationspartner für [X.] in Betracht zu ziehen, weil zum einen die Kombination von [X.] mit 5-Fluorouracil keinen Synergismus gezeigt habe und eine Überlappung der Toxizität beider Wirkstoffe vorliege, zum anderen die Anwesenheit von [X.] in der Dreierkombination gemäß den dort angegebenen Versuchsergebnissen ohne Bedeutung sei, kann zu keiner anderen Beurteilung der Sachlage führen. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Wirksamkeit und die zu beobachtende Toxizität vom [X.] und von der Sensibilität der Tumorzellen abhängig sind (vgl. [X.] 10.,11., 14. und 15. Satz sowie [X.]. 2, [X.]. 3 und 4 sowie [X.]. [X.]. Abs. 2). Er wird daher alleine aufgrund der in der [X.] unter den dort gewählten Versuchsbedingungen im Zusammenhang mit 5-Fluorouracil beobachteten überlappenden Toxizität bzw. dem nicht zu beobachtenden Synergismus nicht davon abgehalten, sich mit diesem Wirkstoff als Kombinationspartner mit einem Taxan-Derivat zu beschäftigen. Vielmehr wird ihn sogar die Feststellung, es seien keine Kreuzresistenzen mit [X.] beobachtet worden und die Dosierung der Wirkstoffe könne zur Erzielung einer der Monosubstanz vergleichbaren Aktivität verringert werden - eine Maßnahme die bekanntlich gegebenenfalls mit dem Vorteil einer Verringerung von Nebenwirkungen verbunden ist - die Anregung vermitteln, sich mit solchen Kombinationen weiter zu befassen. Dies trifft ebenso für [X.] zu. Die in dem Poster [X.] angegebenen Ergebnisse für die neben [X.] und [X.] auch [X.] aufweisende Dreierkombination sind nämlich nicht ohne weiteres mit den dort gleichfalls angegebenen Ergebnissen einer Zweierkombination aus [X.] und [X.] vergleichbar. Diese wurden nämlich unter anderen Bedingungen, entsprechend einem anderen [X.], ermittelt. Der Fachmann wird somit auch nicht von der unter den gewählten Bedingungen zu beobachtenden hohen Aktivität der Kombination [X.]/[X.] auf eine Bedeutungslosigkeit von [X.] in der dort genannten, ebenfalls sehr aktiven Dreierkombination rückschließen. Dies trifft um so mehr zu, als sich die Kombination [X.]/[X.] in Untersuchungen anderer Forschungsgruppen - wiederum unter den dort gewählten Laborbedingungen - ebenso wie die Kombinationen [X.]/[X.] im Vergleich zur aktivsten [X.] der jeweiligen Kombination als nicht wirksamer erwiesen hat (vgl. [X.]. [X.]. Zusammenfassung, [X.]. [X.]. Abs. 2. und [X.]. [X.]. Abs. 2 [X.]. Satz). Angesichts dieser unterschiedlichen Ergebnisse aus verschiedenen Studien und der - wie vorstehend ausgeführt - in der Praxis in [X.] beobachteten hohen Aktivität von [X.], wird der Fachmann daher dem in der Publikation [X.] genannten Zytostatikum seine Aufmerksamkeit zuwenden. Er wird davon auch nicht, wie die [X.] in diesem Zusammenhang ferner vorgetragen hat, von einer ähnlichen Toxizität der beiden Wirkstoffe [X.] und [X.] abgehalten. Wie vorstehend bereits dargelegt, ist es dem Fachmann bekannt, die Toxizität von Zytostatika-Kombinationen durch die Wahl des [X.]s zu minimieren. Ihm war überdies bekannt, dass gerade solche Nebenwirkungen, wie sie im Rahmen einer Behandlung mit [X.] oder [X.] auftreten auch mit dem Einsatz von Kolonie stimulierenden Faktoren reduziert werden können (vgl. [X.] [X.] S. 1804 re. [X.]. Abs. 5 oder [X.] re. [X.]. Abs. 1 le. Satz sowie Abs. 2 4. Satz von unten). Im Übrigen enthält die [X.] selbst keine Angaben bezüglich der Toxizität der dort beschriebenen [X.].

Die [X.] hat ferner vorgetragen, der Fachmann habe Kombinationen mit [X.] nicht in Erwägung gezogen, weil [X.] zum maßgeblichen Zeitpunkt noch nicht zugelassen gewesen sei, und der Stand der Technik auch keine Angaben hinsichtlich einer Kombinationstherapie mit [X.] enthalte. Diese Argumente können den Senat ebenso wenig überzeugen, wie ihr Vortrag, der Fachmann ziehe für die Bereitstellung neuer [X.] nur solche Wirkstoffe in Betracht, die bereits ausgetestet seien, was für [X.] aber nicht zutreffe, nachdem mit diesem Wirkstoff zum [X.] lediglich klinische Studien der [X.] vorgelegen hätten. Dieser Argumentation der [X.] steht entgegen, dass bereits Kombinationen von [X.] mit weiteren Zytostatika vor dem [X.] des [X.] an transplantierten Tumoren bei Mäusen untersucht worden sind ([X.] Abstract 2645). Dies zeigt, dass die Fachwelt den noch nicht zugelassenen und bis dahin lediglich in der klinischen [X.] untersuchten Wirkstoff [X.] für Kombinationen mit weiteren Zytostatika sehr wohl bereits in Betracht gezogen hatte. Diese Vorgehensweise, nämlich die Austestung eines Wirkstoffes unter verschiedenen Bedingungen im Labor, bevor weitere, aufwändige, teure und mit einem hohen Risiko behafteten Studien an Menschen folgen, entspricht zudem üblicher Vorgehensweise im Zusammenhang mit der Suche nach geeigneten Arzneimitteln. Die Argumentation trifft vorliegend aber auch deshalb nicht zu, weil dem Fachmann mit [X.] eine gegenüber [X.] besser wirkende Alternative zu Verfügung stand (vgl. [X.] [X.]. [X.]. 3. Abs. und [X.] 168/169 „Discussion“). Der Hinweis in der [X.] [X.]/1780 re./li. [X.]. übergreifender Satz, [X.] könne möglicherweise die Aktivität von [X.] nicht aufweisen, kann den Vortrag der [X.] ebenfalls nicht stützen. In später veröffentlichten Publikationen, wie [X.] der [X.] [X.] wird diese Aussage widerlegt und [X.] nicht nur als wirksamer als [X.] beschrieben, es wird zu diesem Zeitpunkt bereits für die klinische [X.] ins Auge gefasst (vgl. [X.]. [X.]. Zusammenfassung, [X.] re./li.[X.]. übergreifender Absatz und [X.]. [X.]. 3. Abs.).

Der Patentanspruch 1 ist daher mangels erfinderischer Tätigkeit nicht rechtsbeständig.

2.2. Ein bestandsfähiger Rest ist für den Senat auch nicht in dem nebengeordneten, Produkte von Kombinationen aus [X.] mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus [X.] oder [X.] gemäß Patentanspruch 1 bzw. 5-Fluorouracil gemäß Patentanspruch 2 betreffenden Patentanspruch 5 oder den rückbezogenen Patentansprüchen 2 bis 4 zu erkennen. Die [X.] hat nicht vorgetragen, dass ihnen ein eigenständiger patentfähiger Gehalt zukäme. Dies ist auch für den Senat nicht ersichtlich. Diese Patentansprüche, deren selbständiger erfinderischer Gehalt von den Klägerinnen unter Angabe von Gründen in Abrede gestellt worden ist, fallen daher ebenfalls der Nichtigkeit anheim.

3. Die Patentansprüche 1 bis 4 gemäß den Hilfsanträgen HA2, [X.] und [X.] bzw. 1 bis 8 gemäß Hilfsantrag HA3 unterscheiden sich von den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag [X.] insofern, als mit ihnen nunmehr Kombinationen beansprucht werden, die entweder nur [X.] und [X.] oder 5-Fluorouracil enthalten. Die Patentansprüche 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag HA3 sind zudem nunmehr auch auf die Verwendung von Kombinationen aus [X.] und [X.] zur Behandlung von Brustkrebs gerichtet. Diese Patentansprüche entsprechen im Wortlaut den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag HA5.

Diese Änderungen führen zu keiner anderen Beurteilung der Patentfähigkeit. Die Patentansprüche mögen im Hinblick auf den Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag [X.] damit zwar beschränkt worden sein. Sie betreffen aber keinen anders zu bewertenden Sachverhalt. Denn die Patentansprüche dieser Hilfsanträge betreffen weiterhin die aus dem Stand der Technik - auch für die jeweils genannten Indikationen - nahe gelegten Kombinationen aus [X.] mit [X.] oder 5-Fluorouracil. Die zum Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag [X.] dargelegten Nichtigkeitsgründe treffen daher hier jeweils ebenso zu.

4. Der Hilfsantrag [X.] umfasst 8 Patentansprüche. Die nebengeordneten, Kombinationen betreffenden Patentansprüche 1 und 2 unterscheiden sich vom erteilten Patentanspruch 1 darin, dass sie auf Kombinationen gerichtet sind, die zwingend drei Wirkstoffe - gemäß Patentanspruch 1 neben [X.] [X.] und Doxorubicin, gemäß Patentanspruch 2 5-Fluorouracil und alkylierende Mittel, die zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen nützlich sind - enthalten. Die rückbezogenen bzw. nebengeordneten Produkte betreffenden Patentansprüche 3 bis 8 entsprechen unter Berücksichtigung der mit den Patentansprüchen 1 und 2 vorgenommenen Beschränkungen den erteilten Patentansprüchen 2 bis 6 und 8.

Die Anwesenheit einer zusätzlichen antitumoral wirkenden Komponente in [X.] aus [X.] und [X.] oder 5-Fluorouracil kann ebenfalls keinen Beitrag zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit leisten.

Zum [X.] war es nicht nur nur bereits gängige Praxis [X.] neben Doxorubicin in unterschiedlichen [X.] zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen zu verwenden. Es war insbesondere auch bekannt, daß Kombinationen von Doxorubicin mit [X.] zu den wirksamsten Doxorubicin-Kombinationen bei Lungenkarzinomen, metastierendem Mammakarzinom und Ovarialkarzinomen zählen (vgl. [X.]a [X.] S. 256/257 übergreifender Absatz bis S. 257 Abs. 3, S. 274/275 übergreifender Absatz sowie [X.]). Dem Fachmann war - wie vorstehend zum Hilfsantrag [X.] bereits dargelegt - gleichzeitig auch bekannt, dass sich Kombinationen von [X.] mit diesen beiden Wirkstoffen in präklinischen Versuchen als sehr wirksam erwiesen hatten (vgl. [X.]). Zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe diese beiden Wirkstoffe auch für eine Kombination mit [X.] in Erwägung zu ziehen, ist daher nahe liegend gewesen. In Kenntnis dieses Standes der Technik konnte der Fachmann nämlich von vornherein erwarten, dass er mit dem Ergreifen dieser Maßnahmen Kombinationen in die Hand bekommt, die sowohl verglichen mit einer entsprechenden [X.] aufweisenden Kombination als auch mit dem Wirkstoff [X.] alleine, Vorteile bei der Behandlung neoplastischer Erkrankungen mit sich bringt. Sei es aufgrund der im Vergleich zu [X.] - wie unter [X.] 2. 1. bereits ausgeführt - höheren Aktivität, sei es aufgrund der mit der Verwendung von Kombinationen statt der [X.]en - wie [X.] m. den in Rede stehenden Wirkstoffen unter [X.]2. 1. gleichfalls dargelegt - verbundenen besseren therapeutischen Resultaten.

Nichts anderes gilt für die im Patentanspruch 2 genannte Kombination aus [X.] mit 5-Fluorouracil und alkylierenden Mitteln, insbesondere dem im Patentanspruch 3 genannten [X.]. Die kombinierte Verabreichung von 5-Fluorouracil und [X.] gegebenenfalls in Verbindung mit weiteren Zytostatika zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen, insbesondere von Mammakarzinomen entspricht zum [X.] ebenfalls etablierter Praxis (vgl. [X.]a [X.] S. 272 Abs. 5, S. 274/275 übergreifender Absatz). Dem Fachmann war zudem bekannt, dass die Gabe dieser Wirkstoffe auch [X.] m. [X.] bereits ins Auge gefasst worden ist. So wurden im Rahmen von Studien zur Wirksamkeit von [X.] - gemäß der aus dem [X.] stammenden [X.] der Autoren [X.], [X.] et al. im [X.] (= [X.]) - Patienten, die mit einer diese beiden in Rede stehenden Zytostatika enthaltenden Kombination vorbehandelt worden waren, zeitlich abgestuft, mit beachtenswertem Erfolg mit [X.] behandelt (vgl. [X.] S. 1801 Tab. 3). Damit aber ist es für den Fachmann auch in diesem Fall aus den bereits zum Patentanspruch 1 genannten, hier ebenso zutreffenden Gründen nahe liegend gewesen, die im Patentanspruch 2 genannte Kombination zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe in Erwägung zu ziehen.

Die mit dem Hilfsantrag [X.] verteidigten Patentansprüche erweisen sich daher ebenfalls als nicht bestandsfähig.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 [X.] [X.] m. § 91 ZPO, wonach die [X.] als unterlegene [X.] die Kosten aufzuerlegen waren. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergeht auf Grund von § 99 Abs. 1 [X.] [X.] m. § 709 Satz 1 und 2 ZPO.