Bundessozialgericht, Urteil vom 01.03.2011, Az. B 1 KR 13/10 R

Die klagenden pharmazeutischen Unternehmen wenden sich gegen die Festsetzung eines Festbetrages für Arzneimittel mit dem Wirkstoff Atorvastatin.

Atorvastatin gehört zur Wirkstoffgruppe der [X.]tatine, die insbesondere dazu dienen, den Cholesterin-[X.]piegel im Menschen zu senken. Dazu vermindern sie die körpereigene Erzeugung des an Lipoprotein geringer Dichte ([X.]) gebundenen Cholesterins, das im Blutkreislauf zur Leber transportiert wird, indem sie die Wirkung des [X.] für die Cholesterinproduktion in Körperzellen (ß-Hydroxy-ß-Methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase ) hemmen. Die Zellen reagieren auf den hierdurch hervorgerufenen Cholesterinmangel, indem sie vermehrt Rezeptoren bilden, die das [X.] aus dem Blut aufnehmen. Der Wirkstoff Atorvastatin ist enthalten in dem von den Klägerinnen seit 1997 in [X.] hergestellten und vertriebenen Fertigarzneimittel [X.]. Atorvastatin wird synthetisch hergestellt und genießt bis 2011 Patentschutz. [X.] wurde am 17.12.1996 mit den Wirkstärken 10, 20, 40 mg, später auch mit der Wirkstärke 80 mg arzneimittelrechtlich zugelassen. Nach der Fachinformation erstreckt sich die Zulassung von [X.] ua auf das Anwendungsgebiet der primären und kombinierten Hypercholesterinämie. Für diese Anwendungsgebiete sind auch die übrigen Arzneimittel zugelassen, die die [X.]tatine Fluvastatin, [X.], [X.] und [X.] enthalten. Der Beigeladene zu 1. fasste auf der Grundlage einer Anhörung und einer gutachterlichen [X.]tellungnahme Arzneimittel mit [X.]tatinen als Wirkstoff in der [X.] "HMG-CoA-Reduktasehemmer" in der Anlage 2 der [X.] zusammen (Wirkstoffe und [X.] Atorvastatin: 16,7; Fluvastatin: 42,2; [X.]: 23,2; [X.]: 21,3 sowie [X.]: 20,7; Beschluss vom 20.7.2004, BAnz [X.] vom 25.9.2004, [X.]). Die Beigeladenen zu 3. bis 8. setzten mit Wirkung vom 1.1.2005 einen Festbetrag von 62,55 Euro für die Wirkstoffgruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer fest ([X.]tandardpackung 100, Wirkstärkenvergleichsgröße 0,97; Beschluss vom 29.10.2004, BAnz [X.] vom 5.11.2004, [X.]). Die Wirkstoffe Fluvastatin, [X.] und [X.] waren bei Beschlussfassung zu diesem Festbetrag erhältlich. Der Apothekenabgabepreis von [X.] liegt seit Inkrafttreten dieser Festbetragsregelung deutlich über dem Festbetrag.

Das [X.] hat die Klage abgewiesen (Urteil vom 22.11.2005). Während des Berufungsverfahrens haben die Beigeladenen zu 3. bis 8. am [X.] beschlossen, den Festbetrag für die Wirkstoffgruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer mit Wirkung vom 1.4.2006 um fünf Prozent auf 59,42 Euro abzusenken ([X.]tandardpackung 100, Wirkstärkenvergleichsgröße 0,97; BAnz [X.] vom [X.], [X.] 1524, 1534). Am 11.5.2006 haben die Beigeladenen zu 3. bis 8. beschlossen, den Festbetrag für die Wirkstoffgruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer mit Wirkung vom [X.] von 59,42 Euro auf 36,61 Euro ([X.]tandardpackung 100, Wirkstärkenvergleichsgröße 0,97; BAnz [X.] vom [X.], [X.] 4218, 4219) abzusenken. Mit Beschluss vom 13.3.2008 hat der Beigeladene zu 1. die [X.] in der [X.] der HMG-CoA-Reduktasehemmer aktualisiert (Wirkstoffe und [X.] Atorvastatin: 25,9; Fluvastatin: 58,2; [X.]: 25,2; [X.]: 25,3 sowie [X.]: 26,9; BAnz [X.] vom [X.], [X.] 1224). Die Beigeladenen zu 3. bis 8. haben daraufhin am 7.4.2008 beschlossen, den Festbetrag für die Wirkstoffgruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer mit Wirkung vom 1.6.2008 auf 13,48 Euro anzupassen ([X.]tandardpackung 100, Wirkstärkenvergleichsgröße 0,4; BAnz [X.] vom 15.4.2008, [X.] 1345, 1346). Das L[X.] hat den [X.]treit über die Anfechtung der Festbetragsfestsetzungen abgetrennt, die ab [X.] Arzneimittel mit dem Wirkstoff Atorvastatin betreffen. Es hat über den nicht abgetrennten Teil gesondert entschieden (Aktenzeichen [X.] 8/08, vgl näher [X.]enatsurteil vom selben Tage - B 1 KR 7/10 R) und anschließend die Klagen im abgetrennten (hier betroffenen) Verfahren abgewiesen: Die an § 35 [X.]B V zu messenden Allgemeinverfügungen der Beigeladenen zu 3. bis 8. wie auch die zugrunde liegenden Beschlüsse des Beigeladenen zu 1. vom 20.7.2004 und 13.3.2008 zur [X.]n- und [X.]bildung seien weiterhin nicht zu beanstanden (Urteil vom 24.2.2010).

Mit ihrer Revision rügen die Klägerinnen die Verletzung von § 35 Abs 1 [X.]atz 2 [X.], [X.]atz 3, [X.]atz 5, Abs 1a, [X.], Abs 5 [X.]atz 1 und 2 [X.]B V sowie von Verfahrensrecht. [X.]owohl die [X.] der [X.]tatine unter Einbeziehung des Wirkstoffs Atorvastatin als auch die [X.] in der [X.] sowie die [X.] seien rechtswidrig. Insbesondere hätten die Beigeladenen zu 3. bis 8. ihren Festbetragsfestsetzungen vom 11.5.2006 und 7.4.2008 den Beschluss des Beigeladenen zu 1. vom 20.7.2004 über die Bildung einer [X.] der [X.]tatine nicht mehr rechtmäßig zugrunde legen dürfen. Der Beigeladene zu 1. habe seine Beobachtungspflichten als Normgeber verletzt, weil er keine förmliche Überprüfung der [X.] der [X.]tatine durchgeführt habe. Das L[X.] habe gegen §§ 103 und 128 Abs 1 [X.]atz 1 [X.]G verstoßen, da es entgegen seiner Aufklärungspflicht abgelehnt habe, antragsgemäß Prof. Dr. W. zu hören.

Die Klägerinnen beantragen,
die Urteile des [X.] vom 24. Februar 2010 und des [X.]ozialgerichts Berlin vom 22. November 2005 aufzuheben sowie ab 1. Juli 2006 die Festbetragsfestsetzungen vom 29. Oktober 2004, 10. Februar 2006, 11. Mai 2006 und 7. April 2008 insoweit abzuändern, als darin ein Festbetrag für Arzneimittel mit dem Wirkstoff Atorvastatin festgesetzt wird.

Der Beklagte und der Beigeladene zu 1. beantragen,
die Revision zurückzuweisen.

Beide halten das Urteil des L[X.] für zutreffend.

Die übrigen Beigeladenen haben keinen Antrag gestellt.

Der Beklagte hat den Festbetrag der [X.] der [X.]tatine mit Wirkung vom 1.9.2010 erneut angepasst (Beschluss vom [X.], BAnz [X.] vom [X.], [X.] 2338, 2339).

Die zulässige Revision der [X.]lägerinnen ist unbegründet (§ 170 Abs 1 Satz 1 [X.]). Die Sachurteilsvoraussetzungen sind erfüllt, insbesondere sind die [X.]lägerinnen klagebefugt (dazu 1.c). Das [X.] hat im Ergebnis zutreffend entschieden, dass die [X.]festsetzung für den Geltungszeitraum vom [X.] bis [X.] (dazu 2.) sowie ab 1.6.2008 (dazu 3.) die [X.]lägerinnen nicht rechtswidrig beschwert, obwohl sie Arzneimittel mit dem Wirkstoff Atorvastatin einbezieht.

1. Die auch im Revisionsverfahren von Amts wegen zu beachtenden Sachurteilsvoraussetzungen sind erfüllt.

a) Die auf die Aufhebung von [X.]festsetzungen gerichtete [X.]lage ist eine ohne Vorverfahren statthafte Anfechtungsklage (§ 54 Abs 1 Satz 1 Alt 1 [X.] iVm § 35 Abs 7 Satz 3 [X.]). [X.]festsetzungen sind grundsätzlich Verwaltungsakte in Form der Allgemeinverfügung (§ 31 Satz 2 SGB X; vgl [X.] 106, 275 = [X.]-2500 § 35 [X.] 2; [X.], 1 = [X.]-2500 § 35 [X.] 3, Rd[X.] 8). Zulässiger Streitgegenstand der [X.]lage ist der Anspruch auf Aufhebung der [X.]festsetzung vom 29.10.2004 und der später kraft Gesetzes (§ 153 Abs 1, § 96 Abs 1 [X.]) einbezogenen [X.] vom [X.], 11.5.2006 und 7.4.2008, soweit sie den [X.]raum ab [X.] betreffen. Die [X.]lägerinnen verfolgen im fortgeführten Verfahren gesondert ihren Anspruch auf Aufhebung der [X.]festsetzungen für den [X.]raum bis zum Ablauf des [X.] (vgl Senatsurteil vom selben Tage - B 1 [X.]R 7/10 R - Rd[X.] 11, zur [X.] vorgesehen).

Das [X.] durfte den Rechtsstreit abtrennen, ohne dass es hierdurch zu einem fortwirkenden Verfahrensmangel gekommen ist (vgl [X.] in: [X.], [X.], Stand 1.11.2010, § 113 [X.] mwN). Denn die Allgemeinverfügungen in Form der [X.]festsetzungen vom 29.10.2004 und [X.] sind in zeitlicher Hinsicht teilbare Verwaltungsakte. Das [X.] gibt selbst nicht vor, wann und unter welchen Voraussetzungen die Regelungen eines Verwaltungsaktes teilbar und damit der teilweisen Bestandskraft zugänglich sind. Vielmehr knüpft es an die nach materiell-rechtlichen Vorschriften zu beurteilende Teilbarkeit an (vgl § 54 Abs 1 Satz 1 iVm § 131 Abs 1 Satz 1 [X.]; [X.], 137, 143 = [X.] 2200 § 368a [X.] 13 S 43; BVerwG Beschluss vom [X.] - 8 [X.]/96; BVerwG Beschluss vom 30.7.2010 - 8 B 125/09; [X.] Beschluss vom [X.] - [X.]/07; [X.] in: [X.], [X.], Stand 1.11.2010, § 131 [X.] 3 mwN). Insbesondere aus § 35 Abs 5 Satz 3 [X.] folgt, dass die einzelne [X.]festsetzung als Dauerverwaltungsakt in zeitliche Abschnitte teilbar ist. Die Abtrennung beeinträchtigt die Beteiligten nicht in der Wahrung ihrer Rechte.

Nicht in das Verfahren einbezogen ist die während des laufenden Revisionsverfahrens ergangene [X.]festsetzung vom [X.] für die Gruppe der Statine (Beschluss vom [X.] mit Wirkung vom 1.9.2010, BAnz [X.] 99 vom [X.], [X.], 2339). Sie gilt nach Maßgabe des sinngemäß auszulegenden § 171 Abs 2 [X.] als beim erstinstanzlich hierfür gemäß § 29 Abs 4 [X.] 3 [X.] zuständigen [X.] angefochten.

b) Die [X.]lägerinnen haben ihre [X.]lage im Berufungsverfahren zulässig gegen den Beklagten umgestellt, um nach Änderung der Zuständigkeit für [X.]festsetzungen in § 35 Abs 3 Satz 1 [X.] iVm § 217f Abs 1 [X.] (idF des [X.] des [X.] in der gesetzlichen [X.]rankenversicherung <[X.]-WSG> vom [X.], [X.]) dem mit dieser Funktionsnachfolge verbundenen gesetzlichen [X.] von den Beigeladenen zu 3. bis 8. zum Beklagten Rechnung zu tragen (vgl hierzu [X.], 177 = [X.]-2500 § 109 [X.] 6 Rd[X.] 13; [X.], 248 = [X.]-5050 § 15 [X.] 6).

c) Die [X.]lägerinnen sind als Herstellerinnen eines von der [X.]festsetzung betroffenen Arzneimittels klagebefugt iS von § 54 Abs 1 Satz 2 [X.], obwohl sie nicht Adressaten der Regelung sind. [X.]festsetzungen sind Verwaltungsakte in Form der Allgemeinverfügung, die sich nach der Gesetzeskonzeption an Versicherte und Vertragsärzte, nicht jedoch an Arzneimittelhersteller richten (§ 31 Satz 2 SGB X; vgl zur Regelung gegenüber Versicherten und Vertragsärzten näher Senatsurteil vom selben Tage - B 1 [X.]R 10/10 R - unter II 1.a mwN, zur [X.] vorgesehen). [X.] Festbeträge legen insbesondere als solche nicht Arzneimittelpreise fest. Betroffene Arzneimittelhersteller können die Aufhebung einer [X.]festsetzung verlangen, soweit sie in ihren Anhörungsrechten verletzt oder wegen einer willkürlichen Handhabung des § 35 [X.] benachteiligt sind.

§ 35 [X.] verbürgt für Arzneimittelhersteller lediglich das - vorliegend unstreitig beachtete - Recht, vor Entscheidungen des [X.] ([X.]) Stellung zu nehmen (vgl § 35 Abs 2 [X.]). Im Übrigen regelt § 35 [X.] im Interesse des [X.] der gesetzlichen [X.]rankenversicherung - [X.] - (vgl § 12 Abs 1 [X.]) Voraussetzungen, Verfahren und Rechtsschutz bei [X.]festsetzungen. Wortlaut, Entstehungsgeschichte und aufgezeigter Regelungszweck sowie die Gesetzesentwicklung nach der Entscheidung des [X.] zur Verfassungsmäßigkeit des § 35 [X.] vom 17.12.2002 ([X.] 106, 275 = [X.]-2500 § 35 [X.] 2) geben keinen Hinweis auf einen drittschützenden Gehalt der Regelung zugunsten von [X.]. Daran hat sich auch dadurch nichts geändert, dass der [X.] neuerdings die Verordnung eines Arzneimittels nur einschränken oder ausschließen darf, wenn die Wirtschaftlichkeit nicht durch einen Festbetrag nach § 35 [X.] oder durch die Vereinbarung eines Erstattungsbetrags nach §130b [X.] hergestellt werden kann (s § 92 Abs 2 Satz 11 [X.] idF durch Art 1 [X.] 13 Buchst b Gesetz zur Neuordnung des [X.] in der gesetzlichen [X.]rankenversicherung - [X.] <[X.]> vom 22.12.2010, [X.] 2262; vgl hierzu [X.], [X.] 2011, 69, 70 ff). Diese Regelung begründet subjektive Rechte zugunsten von [X.] bloß im Zusammenhang mit Verordnungseinschränkungen oder -ausschlüssen durch den [X.]. Arzneimittelhersteller können sich indes darauf berufen, dass eine fehlerhafte [X.]festsetzung ihre Grundrechte verletzt, soweit sie eine grundrechtlich maßgebliche [X.]verfälschung beinhaltet (vgl [X.], 1 = [X.]-2500 § 35 [X.] 3, Rd[X.] 15).

Nach der Rechtsprechung des [X.] verletzen [X.]festsetzungen - ähnlich wie Ausschreibungen von [X.] - die Berufsfreiheit (Art 12 Abs 1 GG) pharmazeutischer Unternehmer nicht ([X.] 106, 275 = [X.]-2500 § 35 [X.] 2; [X.] A&R 2011, 38). Das Grundrecht der Berufsfreiheit umfasst zwar ua die Freiheit, das Entgelt für berufliche Leistungen selbst festzusetzen oder mit den Interessenten auszuhandeln (vgl [X.] 101, 331, 347; 106, 275, 298; 117, 163, 181). Erfolgt die unternehmerische Berufstätigkeit am Markt nach den Grundsätzen des [X.], wird die Reichweite des Freiheitsschutzes auch durch die rechtlichen Regeln mitbestimmt, die den Wettbewerb ermöglichen und begrenzen. Art 12 Abs 1 GG sichert in diesem Rahmen die Teilhabe am Wettbewerb nach Maßgabe seiner Funktionsbedingungen (vgl [X.] 105, 252, 265). Dagegen umfasst das Grundrecht keinen Anspruch auf Erfolg im Wettbewerb und Sicherung künftiger Erwerbsmöglichkeiten (vgl [X.] 106, 275, 299 = [X.]-2500 § 35 [X.] 2 S 18; [X.] 116, 135, 152). Die Vergabe eines öffentlichen Auftrags an einen Mitbewerber und die der Vergabeentscheidung zugrunde gelegten [X.]riterien berühren ebenso wie mögliche Vorstufen einer Vergabeentscheidung, hier die [X.]festsetzung, grundsätzlich nicht den Schutzbereich der Berufsfreiheit des erfolglosen Bewerbers. Bei der Vergabe eines öffentlichen Auftrags beeinflusst die handelnde st[X.]tliche Stelle den Wettbewerb nicht von außen, sondern wird selbst auf der Nachfrageseite wettbewerblich tätig und eröffnet so einen Vergabewettbewerb zwischen den potentiellen Anbietern. Dabei ist es grundsätzlich Sache des Nachfragers, nach welchen [X.]riterien und in welchem Verfahren er das günstigste Angebot auswählt. Dementsprechend trägt ein Wettbewerber auf der Angebotsseite stets das Risiko, dass seinem Angebot ein anderes, für den Nachfrager günstigeres vorgezogen wird (vgl [X.] 116, 135, 151 f). [X.]festsetzungen betreffen lediglich die Rahmenbedingungen der wirtschaftlichen Betätigung pharmazeutischer Unternehmer, nämlich in einem weiteren Sinne Auswahlkriterien für die Einbeziehung von [X.] in den [X.]-Leistungskatalog. Pharmazeutische Unternehmer haben keinen verfassungsrechtlich geschützten Anspruch darauf, dass ihre Angebote in den [X.]-Leistungskatalog aufgenommen werden und nicht von [X.]festsetzungen betroffen sind.

Anders läge es nur, wenn die angewandten Bewertungskriterien nach ihrer Zielsetzung und ihren Wirkungen einen Ersatz für eine st[X.]tliche Maßnahme darstellen würden, die als Grundrechtseingriff in die Berufsfreiheit zu qualifizieren wäre (vgl [X.] 105, 252, 273; 116, 135, 153; 118, 1, 20). An einer eingriffsgleichen Wirkung einer st[X.]tlichen Maßnahme fehlt es jedoch, wenn mittelbare Folgen lediglich ein bloßer Reflex einer nicht entsprechend ausgerichteten Regelung sind (vgl [X.] 106, 275, 299 = [X.]-2500 § 35 [X.] 2 S 18; [X.] 116, 202, 222). Zwar verringern sich die Chancen eines Unternehmens erheblich, dessen Arzneimittel zu einem Preis oberhalb des [X.] verkauft werden. Die Marktbedeutung der [X.]festsetzung mag dazu führen, dass sich pharmazeutische Unternehmen deshalb regelmäßig - anders als die [X.]lägerinnen - veranlasst sehen, eine [X.]überschreitung zu vermeiden. Die Rechtsgrundlagen der [X.]festsetzung dienen aber erkennbar nicht dem Zweck, einer solchen Überschreitung generell entgegenzuwirken, sondern zielen darauf ab, im Interesse der Finanzierbarkeit der [X.] für die Wirtschaftlichkeit der Angebote zu sorgen. Etwaige Auswirkungen auf die allgemeine Preisgestaltung der Arzneimittel für den [X.]-Leistungskatalog anbietenden pharmazeutischen Unternehmen stellen sich lediglich als Reflex dieser Zielsetzung dar.

Zu messen ist die angegriffene Entscheidung allerdings am allgemeinen Gleic[X.]eitssatz des Art 3 Abs 1 GG. Einer st[X.]tlichen Stelle, die einen öffentlichen Auftrag vergibt, ist es aufgrund des Gleic[X.]eitssatzes verwehrt, das Verfahren oder die [X.]riterien der Vergabe willkürlich zu bestimmen (vgl [X.] 116, 135, 153), Gleiches gilt für die Vorstufe von Vergaben wie hier die [X.]festsetzungen. Nach diesem Maßstab können st[X.]tliche Maßnahmen, die den Wettbewerb der Unternehmen untereinander willkürlich verfälschen, im Einzelfall eine Grundrechtsverletzung bedeuten. Wird eine [X.] infolge unzutreffender willkürlicher medizinisch-pharmakologischer Bewertung zu Unrecht als mit anderen [X.] gleichwertig eingestuft, so beinhaltet dies jedenfalls dann eine Benachteiligung des betroffenen Arzneimittelherstellers im Wettbewerb, wenn die besondere therapeutische Qualität seines Arzneimittels durch [X.] mit andersartigen [X.]onkurrenzprodukten ohne jeden sachlichen Grund verneint wird und dieses Arzneimittel als durch andere gleichwertig ersetzbar erscheint. Dagegen schützt der allgemeine Gleic[X.]eitssatz gemäß Art 3 Abs 1 GG. Er verbietet nicht nur die unterschiedliche Behandlung von Gleichem, sondern auch die Gleichbehandlung von sachlich [X.] anhand offensichtlich sachwidriger [X.]riterien (vgl [X.] A&R 2011, 38 Rd[X.] 14).

Im Bereich der Festbeträge liegt eine solche verfassungswidrige Gleichbehandlung vor, wenn die Arzneimittel eines Arzneimittelherstellers offensichtlich aus pharmakologisch-therapeutischer Sicht so unterschiedlich sind, dass sie durch die Arzneimittel eines anderen Herstellers praktisch nicht ersetzt werden können, sie dennoch aber ohne Rechtfertigung in einer [X.]gruppe zusammengefasst sind. Dabei ergeben sich aus dem Gleic[X.]eitssatz umso engere Grenzen, je stärker sich die Ungleichbehandlung von Personen oder Sachverhalten auf die Ausübung grundrechtlich geschützter Freiheiten nachteilig auswirken kann (vgl für das Verhältnis zum Gesetzgeber [X.] 89, 15, 22 f; 90, 46, 56; 97, 271, 290 f; 99, 341, 355 f; 103, 242, 258; 105, 73, 110 f; 116, 135, 161).

2. In der Sache bleibt die Revision ohne Erfolg. Die klagenden pharmazeutischen Unternehmen können anhand des dargelegten Prüfmaßstabs der willkürlichen [X.]verfälschung (vgl oben [X.]) nicht beanspruchen, dass der Beschluss über die [X.]festsetzung vom 11.5.2006 aufgehoben wird, da er rechtmäßig und keineswegs offensichtlich sachwidrig ist. Ein strengerer Maßstab als das Willkürverbot ist unter [X.] (vgl [X.] 116, 135, 161) angesichts der rein sachbezogenen Ausgestaltung der [X.]regelung im [X.] weder bei der Bildung der [X.]gruppe und der [X.] noch bei der Festsetzung der [X.]höhe geboten. Nach der anzuwendenden gesetzlichen Regelung (dazu a) handelte der hierzu berufene Beigeladene zu 1. formell rechtmäßig (dazu b). Er bildete die [X.]gruppe (dazu c, d) und die [X.] (dazu e) materiell rechtmäßig. Die Beigeladenen zu 3. bis 8. setzten die Festbeträge rechtmäßig fest (dazu f).

a) Zu messen ist die Rechtmäßigkeit an der [X.]regelung des § 35 [X.] idF des [X.] in der Arzneimittelversorgung ([X.]) vom [X.] ([X.] 984) mit Wirkung vom 1.5.2006. Diese Norm gibt für die Festsetzung von [X.] ein zweistufiges Verfahren vor: Zunächst bestimmt der Beigeladene zu 1. in den [X.] nach § 92 Abs 1 Satz 2 [X.] 6 [X.], für welche Gruppen von [X.] Festbeträge festgesetzt werden können und welche [X.] dabei zugrunde zu legen sind (§ 35 Abs 1 und 2 [X.]). Auf der Grundlage dieses Beschlusses erfolgt sodann die Festsetzung der jeweiligen Festbeträge im Wege einer Allgemeinverfügung (vgl § 35 Abs 3 bis 6 und Abs 7 Satz 1 [X.]). Die Entscheidung des Beigeladenen zu 1. ist nicht isoliert anfechtbar (§ 35 Abs 7 Satz 4 [X.]), ihre Überprüfung daher Bestandteil der Überprüfung der Rechtmäßigkeit der auf ihrer Grundlage ergangenen Allgemeinverfügung ([X.], 1 = [X.]-2500 § 35 [X.] 3, Rd[X.] 11, unter Hinweis auf BT-Drucks 11/3480 S 54).

b) Der hierzu berufene Beigeladene zu 1. hat die [X.]gruppe (§ 35 Abs 1 Satz 1 bis 3 [X.]) und die [X.] (§ 35 Abs 1 Satz 5 [X.]) als Grundlage der [X.]festsetzung formell rechtsfehlerfrei bestimmt. Er hat erstmals eine [X.]gruppe der Statine bestehend aus Atorvastatin, Fluvastatin, [X.], [X.], [X.] gebildet, [X.] festgesetzt (Beschluss vom 20.7.2004) und dies in [X.] geregelt (§ 35 Abs 1 Satz 1 und 5 [X.] idF des [X.]; § 92 Abs 1 Satz 2 [X.] 6 [X.] idF des [X.]-Gesundheitsreformgesetzes 2000). Die Richtlinien des [X.] sind in der Rechtsprechung des [X.] als untergesetzliche Rechtsnormen anerkannt (stRspr; vgl nur [X.], 1 = [X.]-2500 § 125 [X.] 5, Rd[X.] 26). Ihre Bindungswirkung gegenüber allen Systembeteiligten steht außer Frage (vgl § 91 Abs 9 [X.] idF des [X.] der gesetzlichen [X.]rankenversicherung <[X.]-Modernisierungsgesetz - [X.]>; jetzt § 91 Abs 6 [X.] idF des [X.]-WSG; [X.], 1 = [X.]-2500 § 125 [X.] 5, Rd[X.] 33; [X.], 95 = [X.]-2500 § 139 [X.] 4, Rd[X.] 22; vgl auch [X.], 261 = [X.]-2500 § 92 [X.] 5, Rd[X.] 57 ff).

Das [X.] zieht die Verfassungsmäßigkeit dieser Art der Rechtsetzung nicht mehr grundlegend in Zweifel ([X.], 190 = [X.]-2500 § 27 [X.] 12, Rd[X.] 14 mwN - [X.]; [X.], 95 = [X.]-2500 § 139 [X.] 4, Rd[X.] 18 mwN). [X.]ritischen Stimmen ist in jüngerer [X.] Literatur entgegengetreten (vgl Neumann, [X.] 2010, 593; [X.], [X.] 2010, 600 mwN). Für die Bildung von [X.]gruppen gilt diese Einschätzung im Besonderen, weil der Gesetzgeber einen konkreten [X.]atalog von gesetzlichen Voraussetzungen formuliert, bei deren Vorliegen er den Beigeladenen zu 1. im Bereich der Arzneimittelversorgung mit der Gruppenbildung betraut (vgl [X.] in: [X.], Handbuch der [X.]rankenversicherung, Stand 1.7.2010, Band 2, § 35 [X.] Rd[X.] 30). Das [X.] hat in seiner Entscheidung vom 17.12.2002 ([X.] 106, 275 = [X.]-2500 § 35 [X.] 2) zwar ausdrücklich nur das System der Festsetzung von [X.] (§§ 35 ff [X.]) insgesamt als verfassungskonform bewertet, die Verfassungsmäßigkeit der [X.]ompetenzen des Beigeladenen zu 1. damit aber unausgesprochen vorausgesetzt (vgl auch [X.], 261 = [X.]-2500 § 92 [X.] 5, Rd[X.] 61 - Therapiehinweise).

Die im Interesse der verfassungsrechtlichen Anforderungen der [X.] umfassend durch Gesetz und Verfahrensordnung des Beigeladenen zu 1. ausgestalteten und abgesicherten Beteiligungsrechte wurden gewahrt. Sie stellen sicher, dass alle sachnahen Betroffenen selbst oder durch Repräsentanten, wenn ihnen nicht nur marginale Bedeutung zukommt, auch über eine unmittelbare Betroffenheit in eigenen Rechten hinaus Gelegenheit zur Stellungnahme haben (vgl dazu [X.], [X.] 2010, 600, 604).

Auf die von den [X.]lägerinnen unter Beweis gestellte Behauptung, dass der Beigeladene zu 1. anlässlich der Gruppenbildung für Statine im Jahre 2004 Prof. Dr. W. mit der Erstattung eines Gutachtens beauftragt hat, kommt es demgegenüber nicht an. Auswahl und Entpflichtung von Sachverständigen liegen im Ermessen des Beigeladenen zu 1. (vgl auch [X.]/Adelt in: [X.]/[X.], LP[X.]-[X.], 3. Aufl 2009, § 35 Rd[X.] 38; [X.] in: [X.], Stand 1.10.2010, § 35 [X.] Rd[X.] 19). Seine Entscheidung war ohne Zweifel sachgerecht, eine auf Neutralität angelegte Institution wie die Arzneimittelkommission der [X.] ([X.]) mit einem Gutachten zu betrauen und einem Einzelsachverständigen vorzuziehen. Die [X.] hat als wissenschaftlicher Fachausschuss der [X.] ua die Aufgabe, entsprechend den Regelungen in den ärztlichen Berufsordnungen - wie in § 62 Gesetz über den Verkehr mit [X.] ([X.] <[X.]>) vorausgesetzt - unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die ihr aus der [X.] mitgeteilt werden müssen, zu erfassen, zu dokumentieren und zu bewerten. Der Gesetzgeber bindet vor diesem Hintergrund die [X.] inzwischen selbst in Verfahren des [X.] zur Anforderung ergänzender versorgungsrelevanter Studien zur Bewertung der Zweckmäßigkeit von [X.] ein (vgl § 92 Abs 2a Satz 1 [X.] idF durch Art 1 [X.] 13 Buchst c [X.] vom 22.12.2010, [X.] 2262, mit Wirkung vom 1.1.2011).

c) Die gebildete Gruppeneinteilung entspricht nach der gebotenen gerichtlichen Prüfung (dazu [X.]) materiellem Recht. Der Beigeladene zu 1. hat mit seinem Beschluss vom 20.7.2004 ausgehend von rechtmäßigen [X.]riterien (dazu [X.]) - hier: dem Inhalt der Arzneimittelzulassungen (dazu [X.]) - in der Gruppe "HMG-CoA-Reduktasehemmer" Arzneimittel mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, zusammengefasst (dazu [X.]), ohne unterschiedliche Bioverfügbarkeiten der Arzneimittel berücksichtigen zu müssen (§ 35 Abs 1 Satz 2 [X.]; dazu ee). Die gebildete Gruppe gewährleistet, dass Therapiemöglichkeiten nicht eingeschränkt werden und medizinisch notwendige Verordnungsalternativen zur Verfügung stehen (§ 35 Abs 1 Satz 3 Halbs 1 [X.]; dazu ff). Der Einbeziehung von [X.] steht nicht die Ausnahme von der Gruppenbildung für Arzneimittel mit patentgeschützten Wirkstoffen entgegen, deren Wirkungsweise neuartig ist oder die eine therapeutische Verbesserung, auch wegen geringerer Nebenwirkungen, bedeuten (§ 35 Abs 1 Satz 3 Halbs 2 [X.]; dazu d).

[X.]) Die im Rang unterhalb des einfachen Gesetzesrechts stehenden Richtlinien des Beigeladenen zu 1. sind in der Weise zu prüfen, wie wenn der Bundesgesetzgeber derartige Regelungen in Form einer untergesetzlichen Norm - etwa einer Rechtsverordnung - selbst erlassen hätte ([X.], 190 = [X.]-2500 § 27 [X.] 12, Rd[X.] 14 - [X.]; [X.], [X.], 30, 32; [X.], [X.] 2010, 600, 611 f). § 35 [X.] gibt dem Beigeladenen zu 1. ein engmaschiges, rechtlich voll überprüfbares Programm vor: Die Verwendung ihrer Art nach rechtmäßiger Prüfkriterien, die Ermittlung des Inhalts der Arzneimittelzulassungen, die Qualifizierung von [X.] als solche mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, die Gewährleistung sowohl fehlender Einschränkungen von Therapiemöglichkeiten als auch der Verfügbarkeit medizinisch notwendiger Verordnungsalternativen sowie die zutreffende rechtliche Erfassung der Ausnahme von der Gruppenbildung für Arzneimittel mit patentgeschützten Wirkstoffen ist vom Gericht uneingeschränkt zu überprüfen. Der Gesetzgeber belässt dem Beigeladenen zu 1. bei der Umsetzung dieser Regelungselemente des § 35 [X.] keinen Gestaltungsspielraum. Das gilt auch für die Vollständigkeit der vom Beigeladenen zu 1. zu berücksichtigenden Studienlage.

Anders liegt es dagegen bei der Entscheidung über [X.]punkt, Zuschnitt und Auswahl der Gruppe sowie bei der Bewertung des zutreffend ermittelten Standes der Studienlage im Hinblick auf ihre Eignung, für die Gruppenbildung relevante Therapiehinweise, Verordnungseinschränkungen oder -ausschlüsse zu erlassen. Hier entscheidet der Beigeladene zu 1. als Normgeber. Insoweit darf die sozialgerichtliche [X.]ontrolle ihre eigenen Wertungen nicht an die Stelle der vom Beigeladenen zu 1. getroffenen Wertungen setzen (vgl ähnlich [X.], 261 = [X.]-2500 § 92 [X.] 5, Rd[X.] 67 - Therapiehinweise). Vielmehr beschränkt sich die Prüfung in diesen Segmenten darauf, ob die Zuständigkeits- und Verfahrensbestimmungen sowie die gesetzlichen Vorgaben nachvollziehbar und widerspruchsfrei Beachtung gefunden haben, um den Gestaltungsspielraum auszufüllen.

[X.]) Grundlage und Ausgangspunkt für die Beurteilung der Rechtmäßigkeit einer [X.]gruppenbildung ist grundsätzlich der Inhalt der arzneimittelrechtlichen Zulassung nach dem [X.]. Der Inhalt ergibt sich zusammengefasst insbesondere aus der Fachinformation gemäß § 11a [X.]. Eine Berücksichtigung darüber hinausgehender Unterlagen ist für die Prüfung des Vorliegens vergleichbarer Wirkstoffe nach Maßgabe des § 35 Abs 1 Satz 2 Halbs 1 und Satz 3 Halbs 1 [X.] grundsätzlich nicht vorgesehen. Hiervon abweichend ist dagegen nicht allein die arzneimittelrechtliche Zulassung, sondern eine neuere Studienlage maßgeblich, wenn eine solche für die Gruppenbildung bedeutsame Therapiehinweise, Verordnungseinschränkungen oder Verordnungsausschlüsse durch den [X.] rechtfertigt, weil sie [X.]e eines Arzneimittels oder von [X.] im Vergleich zu anderen als unwirtschaftlich erscheinen lässt und nicht lediglich insgesamt das Therapiegebiet der Gesamtgruppe einschränkt. Dies folgt aus Regelungssystem (dazu <1.>), Normsystematik und Wortlaut (dazu <2.>), Entstehungsgeschichte (dazu <3.>) sowie Sinn und Zweck des § 35 [X.] (dazu <4.>).

(1.) § 35 [X.] knüpft an das allgemeine Regelungssystem der Arzneimittelversorgung in der [X.] an und ändert es nur in spezifischen, genau umrissenen Teilbereichen. Nach diesem System ist Grundvoraussetzung des Anspruchs Versicherter auf ein zur [X.]rankenbehandlung notwendiges Arzneimittel in der Regel seine Anwendung im Rahmen der durch die arzneimittelrechtliche Zulassung vorgegebenen Indikation. Notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung der Verordnungsfähigkeit von [X.] in der [X.] ist ihre Qualität als Arzneimittel im Sinne des [X.]. Dieses bezweckt, im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung von Mensch und Tier für die Sicherheit im Verkehr mit [X.], insbesondere für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel zu sorgen (§ 1 [X.]). Insoweit stellen das [X.] und das [X.] auf den selben Zweck ab (stRspr, vgl [X.], 153 = [X.]-2500 § 27 [X.] 7, Rd[X.] 15 mwN - D-Ribose; [X.], 103 = [X.]-2500 § 31 [X.] 9, Rd[X.] 15 - [X.] Öl; vgl auch [X.], 261 = [X.]-2500 § 92 [X.] 5, Rd[X.] 55 f - Therapiehinweise, und [X.]-2500 § 106 [X.] 21 <6. [X.]>). Daher verzichtet das [X.]rankenversicherungsrecht bei der Arzneimittelversorgung weitgehend auf eigene Vorschriften zur Qualitätssicherung. Es knüpft insoweit vielmehr im Ausgangspunkt an das Arzneimittelrecht nach dem [X.] an, das für Fertigarzneimittel eine st[X.]tliche Zulassung vorschreibt und deren Erteilung vom Nachweis der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Medikaments abhängig macht, vgl § 25 Abs 2 [X.] (vgl [X.], 103 = [X.]-2500 § 31 [X.] 9, Rd[X.] 29 - [X.] Öl; [X.] [X.]-2500 § 106 [X.] 21). Wurde diese Prüfung erfolgreich durchlaufen und ist für das Arzneimittel die Zulassung einschließlich der darin enthaltenen Ausweisung der Anwendungsgebiete erteilt worden, so ist es in diesem Umfang grundsätzlich auch verordnungsfähig im Sinne des [X.] (vgl [X.], 132 Rd[X.] 18 = [X.]-2500 § 31 [X.] 3 Rd[X.] 25 mit Bezugnahme auf [X.], 1 = [X.]-2500 § 31 [X.] 1, Rd[X.] 7). Eine eigene Sachprüfungsbefugnis der Gerichte der Sozialgerichtsbarkeit kommt hinsichtlich der erteilten arzneimittelrechtlichen Zulassung nicht in Betracht ([X.], 132 Rd[X.] 15 = [X.]-2500 § 31 [X.] 3 Rd[X.] 22). Eine erforderliche, aber nicht vorhandene Zulassung schließt grundsätzlich die Verordnungsfähigkeit eines Arzneimittels aus. Insoweit ist die arzneimittelrechtliche Zulassung für die Verordnungsfähigkeit eines Arzneimittels in der [X.] "negativ vorgreiflich" (vgl [X.], 132 Rd[X.] 16 = [X.]-2500 § 31 [X.] 3 Rd[X.] 23 mwN).

Auch soweit Versicherte ausnahmsweise außerhalb der arzneimittelrechtlichen Zulassung Versorgung mit arzneimittelrechtlich zugelassenen [X.] nach den Grundsätzen des sogenannten Off-Label-Use beanspruchen können, setzt dies ua eine Studienlage voraus, die eine Zulassung des Arzneimittels nach den Anforderungen des [X.] zur betroffenen Indikation rechtfertigen würde. Nach der Rechtsprechung des Senats ([X.], 184, 191 f = [X.]-2500 § 31 [X.] 8 S 36 - Sandoglobulin; [X.], 112 = [X.]-2500 § 31 [X.] 5, Rd[X.] 17 f - Ilomedin; [X.] [X.]-2500 § 31 [X.] 15 Rd[X.] 31 mwN - Ritalin) kommt die Verordnung eines Medikaments in einem von der Zulassung nicht umfassten Anwendungsgebiet grundsätzlich nur in Betracht, wenn es 1. um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nac[X.]altig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, wenn 2. keine andere Therapie verfügbar ist und wenn 3. aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Die Qualität der wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Behandlungserfolg, die für eine zulassungsüberschreitende Pharmakotherapie auf [X.]osten der [X.] nachgewiesen sein muss, entspricht derjenigen für die Zulassungsreife des Arzneimittels im betroffenen [X.]. Sie ist während und außerhalb eines arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens regelmäßig gleich. Der Schutzbedarf der Patienten, der dem gesamten Arzneimittelrecht zugrunde liegt und - wie dargelegt - in das Leistungsrecht der [X.] einstrahlt, unterscheidet sich in beiden Situationen nicht (vgl [X.], 112 = [X.]-2500 § 31 [X.] 5, Rd[X.] 24 - Ilomedin; [X.] [X.]-2500 § 31 [X.] 15 Rd[X.] 34 mwN - Ritalin).

Änderungen des Maßstabs der danach an der arzneimittelrechtlichen Zulassung ausgerichteten Verordnungsfähigkeit von [X.] in der [X.] können sich indes mit Blick auf das Wirtschaftlichkeitsgebot (§ 12 Abs 1 [X.]) ergeben. Dies erwächst daraus, dass eine Diskrepanz bestehen kann zwischen der Aussagekraft der für die Zulassung durchgeführten klinischen Studien und den in der Praxis auftretenden Anforderungen an ein Arzneimittel, insbesondere beim Fehlen klinischer Studien zu patientenrelevanten Endpunkten. Der Behandlungs- und Versorgungsanspruch eines Versicherten unterliegt ua den sich aus dem Wirtschaftlichkeitsgebot (§ 12 Abs 1 [X.]) ergebenden Einschränkungen (vgl [X.], 132 Rd[X.] 20 = [X.]-2500 § 31 [X.] 3 Rd[X.] 27). Das Wirtschaftlichkeitsgebot kann weitergehende Einschränkungen der generellen Verordnungsfähigkeit zugelassener Arzneimittel im Rahmen der [X.] fordern, etwa weil eine neuere Studienlage Therapiehinweise rechtfertigt, da [X.]e eines Arzneimittels oder von [X.] im Vergleich zu anderen als unwirtschaftlich erscheinen (vgl zum bisher geltenden Recht zB [X.], 261 = [X.]-2500 § 92 [X.] 5, Rd[X.] 39 ff - Therapiehinweise). Der Beigeladene zu 1. kann nach heutiger Rechtslage die Verordnung von [X.] einschränken oder ausschließen, wenn die Unzweckmäßigkeit erwiesen oder eine andere, wirtschaftlichere Behandlungsmöglichkeit mit vergleichbarem diagnostischen oder therapeutischen Nutzen verfügbar ist (§ 92 Abs 1 Satz 1 Halbs 4 [X.] idF durch Art 1 [X.] 13 Buchst a [X.] vom 22.12.2010, [X.] 2262, mit Wirkung vom 1.1.2011). Er kann im Einzelfall mit Wirkung für die Zukunft vom pharmazeutischen Unternehmer im Benehmen mit der [X.] und dem [X.] oder dem [X.] innerhalb einer angemessenen Frist ergänzende versorgungsrelevante Studien zur Bewertung der Zweckmäßigkeit eines Arzneimittels fordern. Werden die Studien nicht oder nicht rechtzeitig vorgelegt, kann der [X.] das Arzneimittel schon allein deshalb von der Verordnungsfähigkeit ausschließen (§ 92 Abs 2a Satz 1 und 4 [X.] idF durch Art 1 [X.] 13 Buchst c [X.]). Die in besonderen Fällen mögliche Ausrichtung an auf patientenrelevante Endpunkte bezogene Studien wird schließlich auch daran deutlich, dass der [X.] neuerdings die Verordnung eines Arzneimittels nur einschränken oder ausschließen darf, wenn die Wirtschaftlichkeit nicht durch einen Festbetrag nach § 35 [X.] oder durch die Vereinbarung eines Erstattungsbetrags nach §130b [X.] hergestellt werden kann (s § 92 Abs 2 Satz 11 [X.] idF durch Art 1 [X.] 13 Buchst b [X.]; vgl zum Ganzen [X.], [X.] 2011, 69, 70 ff).

(2.) Auch Wortlaut und Normsystematik des § 35 Abs 1 [X.] verdeutlichen, dass grundsätzlich für die [X.]gruppen auf die arzneimittelrechtliche Zulassung abzustellen ist. Das Prüfprogramm für die Bildung von [X.]gruppen weist breite sachliche Überschneidungen mit dem Arzneimittelrecht auf. So enthält § 35 Abs 1 Satz 2 Halbs 1 [X.] die grundlegende Aufzählung denkbarer [X.]gruppen anhand von [X.]riterien, die sich entsprechend auch in der arzneimittelrechtlichen Überprüfung der Verkehrsfähigkeit eines Arzneimittels wiederfinden und keinen Hinweis auf Abweichungen vom dargelegten allgemeinen Regelungssystem enthalten. Der Begriff des Wirkstoffs in [X.] 1 greift den [X.] nach § 4 Abs 19 [X.] auf, der infolgedessen sinngemäß anwendbar ist (vgl [X.] in: [X.], Handbuch der [X.]rankenversicherung, Stand 1.7.2010, Band 2, § 35 [X.] Rd[X.] 37; zur arzneimittelrechtlichen Anbindung des Begriffs "Bioverfügbarkeit" in diesem Zusammenhang vgl [X.] in: [X.]/[X.]/[X.]/Zipperer, [X.]-[X.]ommentar [X.], Stand Januar 2011, § 35 Rd[X.] 9 f). Mit Blick darauf ist auch die Eingrenzung auf pharmakologisch-therapeutisch vergleichbare Wirkstoffe in [X.] 2 folgerichtig in Anlehnung an das [X.] vorzunehmen. Denn pharmakologisch-therapeutische Wirkungsweisen eines Wirkstoffs sind Bestandteil der arzneimittelrechtlichen Zulassungsprüfung (§ 25 Abs 2 [X.] 1 bis 5a [X.]) und dementsprechend Inhalt der Fachinformation (§ 11a [X.]).

Dagegen hat der Gesetzgeber in § 35 Abs 1 Satz 3 Halbs 2 [X.] eine Ausnahmeregelung für patentgeschützte Arzneimittel statuiert, für die er einen über die arzneimittelrechtliche Zulassung hinausgehenden Überprüfungsmaßstab angewendet wissen will: Von der Bildung eigentlich zulässiger [X.]gruppen sind patentgeschützte Arzneimittel ausgenommen, deren Nebenwirkung neuartig ist oder (vor dem 1.5.2006: "und"; s hierzu näher Urteil des erkennenden Senats vom selben Tage - B 1 [X.]R 7/10 R -, zur [X.] vorgesehen) die eine therapeutische Verbesserung bedeuten. Diese Regelung bezweckt, den [X.] Anreize zur Entwicklung von innovativen [X.] zu bieten (vgl hierzu Bericht des [X.], BT-Drucks 11/3480, [X.]; zur [X.]larstellung späterer Gesetzesfassungen BT-Drucks 15/1525 [X.]; s zur nachträglichen Einfügung der Regelung auch [X.], Patentschutz und Festbeträge für Arzneimittel, 1993, 92 ff). Nach Auffassung des Gesetzgebers sind echte Innovationen mit therapeutischem Zusatznutzen erwünscht und unterliegen nicht der [X.]regelung (Gesetzentwurf eines [X.] der Fraktionen der [X.] und [X.], BT-Drucks 16/194 S 7 zu Art 1 [X.] 2 Buchst c). Um bloße [X.] nicht zu begünstigen, erfolgt der Nachweis einer therapeutischen Verbesserung nicht allein aufgrund der Fachinformationen, sondern auch durch Bewertung von klinischen Studien nach methodischen Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin, soweit diese Studien allgemein verfügbar sind oder gemacht werden und ihre Methodik internationalen Standards entspricht. Vorrangig sind klinische Studien, insbesondere direkte Vergleichsstudien mit anderen [X.] dieser Wirkstoffgruppe mit patientenrelevanten Endpunkten, insbesondere Mortalität, Morbidität und Lebensqualität, zu berücksichtigen (§ 35 Abs 1b Satz 4 und 5 [X.]; vgl näher unten [X.] 2.d [X.]).

(3.) Auch die Entstehungsgeschichte des § 35 [X.] belegt die Bedeutung der arzneimittelrechtlichen Zulassung als Ausgangspunkt der Gruppenbildung. Die erste Fassung einer [X.]regelung nach dem Gesetz zur Strukturreform im Gesundheitswesen vom 20.12.1988 ([X.] S 2477) sah in Abs 4 die Festsetzung eines [X.] für Arzneimittel mit denselben Wirkstoffen (§ 35 Abs 1 Satz 2 [X.] 1 [X.]) erst drei Jahre nach der ersten Zulassung eines wirkstoffgleichen Arzneimittels vor. Damit stellte die Regelung den Zusammenhang zwischen [X.] und [X.] für den [X.] ausdrücklich her. Dass diese Regelung durch das Gesundheitsstrukturgesetz vom 21.12.1992 ([X.] 2266) beseitigt worden ist, beruht auf der Verlängerung des Patentschutzes für Arzneimittel um bis zu fünf Jahre durch die Verordnung des [X.] über die Schaffung eines ergänzenden Schutzzertifikates für Arzneimittel (vgl BT-Drucks 12/3608 [X.]). Eine Loslösung des [X.]s im [X.] von demjenigen des [X.] war nicht beabsichtigt.

(4.) Schließlich entspricht die grundsätzliche Anknüpfung der [X.]gruppenbildung an die arzneimittelrechtliche Zulassung dem Regelungszweck des § 35 [X.]. Die [X.]regelung des § 35 [X.] zielt - wie dargelegt - unter Ausgestaltung des [X.] darauf ab, den Bereich zu Lasten der [X.] verordnungsfähiger Arzneimittel de iure zu erweitern, die Leistungspflicht der [X.]rankenkassen hierbei auf den einschlägigen festgesetzten Festbetrag zu begrenzen und hierdurch zugleich den Wettbewerb unter den [X.] zu verstärken und das Interesse der Anbieter zu wecken, Preise unterhalb des [X.] festzusetzen. All dies kann nur im Rahmen des allgemeinen Systems der in den [X.]-Leistungskatalog einbezogenen Arzneimittel gelingen.

[X.]) Hinsichtlich der Arzneimittelgruppe der Statine ist für den hier betroffenen [X.]raum ab [X.] an die Inhalte der arzneimittelrechtlichen Zulassung anzuknüpfen. Dass für einzelne Statine der [X.]gruppe eine Studienlage besteht, die weitergehende Einschränkungen der generellen Verordnungsfähigkeit zugelassener Arzneimittel mit diesem Wirkstoff im Rahmen der [X.] rechtfertigt, hat das [X.] nicht festgestellt. Der Beigeladene zu 1. hat dies ebenfalls nicht angenommen und deshalb keine der ihm rechtlich für einen solchen Fall eröffneten Maßnahmen ergriffen. Weder er noch das [X.] im Gesundheitswesen ([X.]) gehen nach eingehender Recherche hiervon aus. Bei einem solchen Sachstand verbleibt es beim durch das [X.] vorgegebenen Prüfmaßstab für die [X.]gruppenbildung, ohne dass weitere Ermittlungen des erkennenden Senats zu diesen generellen Tatsachen geboten wären.

[X.]) Auf der Grundlage des Inhalts der arzneimittelrechtlichen Zulassung stellen die fünf fraglichen Statine pharmakologisch-therapeutisch vergleichbare Wirkstoffe, insbesondere chemisch verwandte Stoffe iS von § 35 Abs 1 Satz 2 Halbs 1 [X.] 2 [X.] dar. Zutreffend ist der Beigeladene zu 1. davon ausgegangen, dass die Überprüfung der [X.] Vergleichbarkeit zwei verschiedene Aspekte, namentlich einen pharmakologischen wie einen therapeutischen umfasst (vgl [X.] in: [X.], Handbuch der [X.]rankenversicherung, Stand 1.7.2010, Band 2, § 35 [X.] Rd[X.] 38). Für das Verständnis des Begriffs der Vergleichbarkeit ist mit den Vorinstanzen davon auszugehen, dass Vergleichbarkeit nicht Austauschbarkeit oder Identität bedeutet. Anders als nach [X.] 1 geht es bei der Gruppenbildung nach [X.] 2 vielmehr darum, einen übergreifenden gemeinsamen Bezugspunkt mehrerer Wirkstoffe herzustellen (ebenso [X.], [X.] 2007, 485, 487). Dementsprechend steht mit der Überprüfung der [X.], insbesondere chemischen Vergleichbarkeit eine Beurteilung von Art und Aufbau der einzelnen Wirkstoffe, ihrer Wirkmechanismen und ihrer Anwendungsgebiete an.

Der Beigeladene zu 1. hat die dargelegten Vergleichsmaßstäbe entsprechend seinen Ausführungen zu chemischer Zusammensetzung, Wirkprofil und therapeutischem Einsatzgebiet der fünf Statine rechtsfehlerfrei angewendet. Nicht zu beanstanden ist, dass er hierbei als Einstieg die in der Fachinformation enthaltene [X.] ([X.]) [X.]lassifikation der [X.] nach Maßgabe des § 73 Abs 8 Satz 5 [X.] gewählt hat, wie es inzwischen seiner Verfahrensordnung ([X.]) entspricht (vgl § 16 Abs 2 [X.]). Die [X.]-[X.]lassifikation teilt die Wirkstoffe nach dem Organ oder Organsystem, auf das sie einwirken, und nach ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften in verschiedene Gruppen ein (abrufbar unter www.dimdi.de). Sie geht von einem identischen Code für die Wirkstoffgruppe der fünf Statine [X.], [X.], [X.], Fluvastatin und Atorvastatin aus.

Zu Recht bejaht der Beigeladene zu 1. die chemische Verwandtschaft der betroffenen Wirkstoffe. Er beurteilt sie im Einklang mit dem Wortlaut des § 35 Abs 1 Satz 2 [X.] 2 [X.] maßgeblich vom Endprodukt und nicht von der Herstellungsform her: Die fünf Statine haben nicht nur eine gemeinsame b-, d- Dihydroxy-n-Carbonsäure-Struktur, sondern darüber hinaus auch eine gemeinsame molekulare räumliche Struktur, die erst die spezifische Interaktion Wirkstoff - Enzym ermöglicht.

Der Beigeladene zu 1. stellt rechtmäßig auch für die pharmakologische Vergleichbarkeit maßgeblich auf den Wirkmechanismus der erfassten Arzneimittel ab. Er geht nämlich von einem vergleichbaren Wirkprofil aller HMG-CoA-Reduktase (=[X.] aus, weil durch alle [X.] der HMG-CoA-Reduktase Vorstufen von Cholesterin verringert synthetisiert werden. Die daraus resultierende Verarmung an interzellulärem Cholesterin führt zu einer Zunahme von [X.] an der Zelloberfläche, die Aufnahme von LDL-Cholesterin in die Zelle wird hierdurch erhöht.

Auch die therapeutische Vergleichbarkeit hat der Beigeladene zu 1. anhand der Anwendungsgebiete der Statine, wie sie sich aus der arzneimittelrechtlichen Zulassung ergeben, frei von [X.] beurteilt. Für alle fünf Wirkstoffe bestand im hier maßgeblichen [X.]raum eine Zulassung für das Anwendungsgebiet der Hypercholesterinämie; schon daraus lässt sich die therapeutische Vergleichbarkeit ableiten. Atorvastatin besitzt zudem seit Mai 2006 eine Zulassung auch für das Anwendungsgebiet der Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen; über eine Zulassung für dieses Anwendungsgebiet verfügen aber auch die [X.], [X.] und [X.], so dass auch insoweit für Atorvastatin keine Sonderstellung beansprucht werden kann.

ee) Der Beigeladene zu 1. musste keine für die Therapie bedeutsamen unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten wirkstoffgleicher Arzneimittel berücksichtigen (§ 35 Abs 1 Satz 2 [X.]). Denn es ist eine [X.]gruppe nach § 35 Abs 1 Satz 2 [X.] 2 [X.] betroffen, der lediglich pharmakologisch-therapeutisch vergleichbare Wirkstoffe angehören.

ff) Dass alle fünf Statine einschließlich Atorvastatin in eine [X.]gruppe einbezogen wurden, schränkt iS von § 35 Abs 1 Satz 3 Halbs 1 [X.] keine Therapiemöglichkeiten ein und schneidet keine medizinisch notwendigen Verordnungsalternativen ab. Der Wirkstoff Atorvastatin war im hier zu prüfenden [X.]raum für kein Behandlungsgebiet zugelassen, für das nicht wenigstens ein anderes Statin zugelassen war. Gleichzeitig erlaubt die arzneimittelrechtliche Zulassung von Atorvastatin keinen Rückschluss darauf, dass ausschließlich mit diesem Wirkstoff besondere Patientenkollektive zu erschließen seien. Ebenso wenig kommt es unter dem Aspekt der Nebenwirkungen zu einer Einengung der Therapiemöglichkeiten, denn der Fachinformation für Atorvastatin ist im Vergleich zu denjenigen der anderen vier Statine kein Vorteil im Hinblick auf das [X.] zu entnehmen; dies wird im Übrigen auch von den [X.]lägerinnen nicht behauptet.

d) Der Einbeziehung von [X.] steht nicht die Ausnahme von der Gruppenbildung für Arzneimittel mit patentgeschützten Wirkstoffen entgegen, deren Wirkungsweise neuartig ist oder die eine therapeutische Verbesserung, auch wegen geringerer Nebenwirkungen, bedeuten (§ 35 Abs 1 Satz 3 Halbs 2 [X.] idF des [X.]). Die Wirkungsweise von dem noch bis 2011 patentgeschützten Wirkstoff Atorvastatin ist im Rechtssinne nicht neuartig. Als neuartig gilt ein Wirkstoff nämlich nur, solange derjenige Wirkstoff, der als erster dieser Gruppe in Verkehr gebracht worden ist, unter Patentschutz steht (§ 35 Abs 1 Satz 4 [X.]). Nach den [X.] und damit für den Senat bindenden (§ 163 [X.]) Feststellungen des [X.] wurde der Wirkstoff [X.] als erster der Gruppe der Statine in Verkehr gebracht und war schon vor 2003 patentfrei.

Der Senat vermag auch nicht festzustellen, dass der Beigeladene zu 1. eine therapeutische Verbesserung durch [X.] zu Unrecht verneint hat. Die zunächst 2004 rechtmäßige Gruppenbildung wurde durch das [X.] nicht unwirksam (dazu [X.]). Der Beigeladene zu 1. hat die Anforderungen an eine therapeutische Verbesserung (dazu [X.]) und deren Nachweis (dazu [X.]) gerichtlich voll überprüfbar (dazu [X.]) gesetzeskonform zugrunde gelegt. Ihm sind bei seiner Bewertung der Studienlage hinsichtlich einer therapeutischen Verbesserung keine Beurteilungsfehler unterlaufen (dazu ee). Die Gruppenbildung ist auch nicht wegen Verletzung der Beobachtungspflicht bezüglich einer therapeutischen Verbesserung rechtswidrig geworden (dazu ff). Es bedarf keiner weiteren gerichtlichen Ermittlungen (dazu gg). Die von den [X.]lägerinnen hierzu erhobene Verfahrensrüge greift nicht durch (dazu [X.]).

[X.]) Die Gruppenbildung erfolgte 2004 insgesamt rechtmäßig, ohne das ihre Wirksamkeit durch das [X.] entfiel. Unerheblich ist, dass der Beigeladene zu 1. zunächst (Beschluss vom 20.7.2004) die Erfüllung beider Voraussetzungen eines [X.]ausschlusses - Neuartigkeit und Bestehen einer therapeutischen Verbesserung - geprüft und verneint hat, obwohl § 35 [X.] idF des [X.] vom 14.11.2003 ([X.] 2190) eine Ausnahme von der Gruppenbildung schon bei Nichterfüllung einer der beiden Voraussetzungen ausschloss (vgl dazu näher Urteil des erkennenden Senats vom selben Tage - B 1 [X.]R 7/10 R - zur [X.] vorgesehen). Die zusätzliche Prüfung wirkte sich im Ergebnis nicht aus, auch wenn erst aufgrund der Änderung des § 35 [X.] durch das [X.] ab 1.5.2006 die [X.]riterien der Neuartigkeit und therapeutischen Verbesserung kumulativ zu prüfen sind.

Die Gesetzesänderung durch das [X.] ließ die bisher beschlossene Richtlinie nicht unwirksam werden. Die Änderung oder der Wegfall der Ermächtigungsgrundlage einer untergesetzlichen Norm berührt nämlich nicht per se deren Rechtswirksamkeit (vgl entsprechend zu Rechtsverordnungen zB BVerwG Buc[X.]olz 451.20 § 139i GewO [X.] 1 = [X.] 1997, 245; vgl auch [X.] 14, 245, 249; [X.] 78, 179, 198). Ab Inkrafttreten des [X.] war die Rechtmäßigkeit des fortwirkenden Beschlusses des Beigeladenen zu 1. indes an der neuen Gesetzesfassung zu messen, da § 35 [X.] idF des [X.] wegen seines unmittelbaren [X.] ohne Übergangsregelung ein solcher Normanwendungsbefehl zu entnehmen ist. Der [X.] genügt aber auch diesen gesetzlichen Anforderungen.

[X.]) Schon im Jahre 2004 waren für die Anforderungen an eine therapeutische Verbesserung die sachlichen [X.]riterien zugrunde zu legen, die der Gesetzgeber durch Art 1 [X.] 2 Buchst c [X.] ausdrücklich erst 2006 in § 35 Abs 1b [X.] normiert hat. Bereits auf der Grundlage des [X.] stand ein solches Vorgehen mit der Gesetzeslage in Einklang. Demgemäß geht die Begründung eines Gesetzentwurfs eines [X.] davon aus, dass sich eine Änderung des geltenden Verfahrens für die Bildung von [X.]gruppen durch Einführung des § 35 Abs 1b [X.] zum 1.5.2006 nicht ergebe, da der [X.] bereits jetzt entsprechend verfahre (vgl BT-Drucks 16/194 S 7). Auch in der Folgezeit hat sich das danach maßgebliche gesetzliche Prüfprogramm für das Bestehen einer therapeutischen Verbesserung nicht geändert.

Danach besteht eine therapeutische Verbesserung, wenn ein patentgeschützter Wirkstoff für die betroffenen Patienten einen therapierelevanten höheren Nutzen als andere Arzneimittel dieser Wirkstoffgruppe hat und deshalb als zweckmäßige Therapie regelmäßig oder auch für relevante Patientengruppen oder [X.]e den anderen [X.] dieser Wirkstoffgruppe vorzuziehen ist (§ 35 Abs 1b Satz 1 [X.]). Der geforderte "höhere Nutzen" entspricht dem "Zusatznutzen" gegenüber anderen Wirkstoffen, wie er vom Gesetzgeber auch in § 35b Abs 1 Satz 3 [X.] (idF durch Art 1 [X.] 20 Buchst b [X.]-WSG mit Wirkung ab [X.]; vgl ab 1.1.2011 § 35b Abs 1 Satz 3 idF durch Art 1 [X.] 6 Buchst b Buchst [X.] [X.]) zur zentralen Vorgabe einer Nutzenbewertung durch das [X.] gemacht worden ist. Gleiches gilt für den "medizinischen Zusatznutzen" bei dem durch das [X.] eingeführten Verfahren der frühen Nutzenbewertung (§ 35a Abs 1 Satz 4 [X.], vgl BT-Drucks 17/2413, [X.]).

Inhaltlich gibt der Gesetzgeber als Maßstab einer therapeutischen Verbesserung eine Verbesserung hinsichtlich der Lebensqualität, zB durch Verringerung von Nebenwirkungen bezüglich Häufigkeit und Schweregrad, sowie Morbidität und Mortalität vor (§ 35 Abs 1 Satz 3 und 5 [X.], sog patientenrelevante Endpunkte). Nur im Zusammenhang mit einer an der positiven Beeinflussung patientenrelevanter Endpunkte ausgerichteten Therapie kann sich ein höherer Nutzen auch daraus ergeben, dass das Arzneimittel eine überlegene Wirksamkeit gegenüber anderen [X.] der Wirkstoffgruppe zeigt oder über besondere therapierelevante Leistungsmerkmale verfügt, zB Wechsel des [X.] oder -weges, oder eine andere für die Therapie relevante Galenik aufweist (vgl BT-Drucks 16/194 S 8). Anders als bei der Gruppenbildung anhand von Wirkstoffen nach § 35 Abs 1 Satz 2 [X.] 1 [X.] kommen im Rahmen dieses Tatbestandsmerkmals daher auch die ganz spezifischen Besonderheiten eines Wirkstoffs in Betracht, soweit diese therapeutisch relevant sind.

[X.]) Methodisch erfolgt der Nachweis einer therapeutischen Verbesserung aufgrund der Fachinformationen und durch Bewertung von klinischen Studien nach methodischen Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin, soweit diese Studien allgemein verfügbar sind oder gemacht werden und ihre Methodik internationalen Standards entspricht. Vorrangig sind klinische Studien, insbesondere direkte Vergleichsstudien mit anderen [X.] dieser Wirkstoffgruppe mit patientenrelevanten Endpunkten, insbesondere Mortalität, Morbidität und Lebensqualität, zu berücksichtigen (§ 35b Abs 1b Satz 4 und 5 [X.]). Maßgeblich ist hierbei der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnisse (§ 2 Abs 1 Satz 3 [X.], vgl BT-Drucks 16/194 S 8). Erforderlich ist dabei der Nachweis der erfolgreichen therapeutischen Verbesserung in einer für die sichere Beurteilung ausreichenden Zahl von Behandlungsfällen auf der Grundlage wissenschaftlich einwandfrei geführter Statistiken über die Zahl der behandelten Fälle und die [X.] (stRspr; [X.], 1 = [X.]-2500 § 31 [X.] 1, Rd[X.] 7 mwN - [X.]; [X.], 132 Rd[X.] 18 = [X.]-2500 § 31 [X.] 3 Rd[X.] 25 mwN - Wobe-Mugos E). Die höchste Beweiskraft haben danach direkte Vergleichsstudien mit anderen Wirkstoffen. Nur soweit derartige Studien nicht existieren, kann im Einzelfall auf andere, hinreichend aussage- und beweiskräftige Studien ausgewichen werden (vgl auch [X.] in: [X.]/[X.], [X.], Stand Februar 2011, [X.] § 35 Rd[X.] 64). Sie müssen in jedem Fall das [X.]riterium erfüllen, mit dem Primärziel des Erreichens patientenrelevanter Endpunkte durchgeführt worden zu sein. Studien, die als Primärziel bloße Surrogatparameter formuliert haben, kommen dagegen zum Nachweis einer therapeutischen Verbesserung nicht in Betracht (vgl Schickert, [X.] 2010, 452, 456).

[X.]) Der Beigeladene zu 1. ist nicht ermächtigt, von diesem gesetzlichen Prüfprogramm abzuweichen. Soweit der Regelungsgehalt reicht, verbleibt ihm nämlich kein eigener Gestaltungsspielraum. Wie bereits ausgeführt (vgl [X.] 2. c [X.]) erfolgt insoweit eine volle gerichtliche Überprüfung. Den dargelegten gesetzlichen Anforderungen ist der Beigeladene zu 1. durch seinen Beschluss vom 20.7.2004 gerecht geworden. Er hat nach diesen Maßstäben geprüft, dass für Atorvastatin eine therapeutische Verbesserung im aufgezeigten Sinne nicht nachgewiesen ist. Die Standards, die der Beigeladene zu 1. ausweislich seiner Beschlussbegründung vom 15.9.2004 zur Prüfung des Vorliegens einer therapeutischen Verbesserung verlangt, korrespondieren inhaltlich (sogar zT fast wortgleich formuliert) mit dem gesetzlich festgeschriebenen Prüfmaßstab. Bei dem Nachweis einer therapeutischen Verbesserung hat der Beigeladene zu 1. rechtsfehlerfrei auf den allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse im Sinne der Rechtsprechung des [X.] abgestellt und als Unterlagen in erster Linie direkte Vergleichsstudien, für den Fall ihres Fehlens placebokontrollierte Studien in Form von randomisierten, doppelblinden und kontrollierten Studien mit dem Ziel der Beeinflussung klinisch bedeutsamer Endpunkte gefordert.

ee) Der Beigeladene zu 1. hat das ermächtigungskonforme Prüfprogramm über den Nachweis einer therapeutischen Verbesserung mit seinem Beschluss vom 20.7.2004 ausweislich seiner Beschlussbegründung auch rechtmäßig angewendet. Der Beschluss beruht auf einer umfassenden Sichtung der aktuellen relevanten Studienlage zur Wirkstoffgruppe der Statine. Auf die Einbeziehung irgendwelcher Meinungsäußerungen von Einzelnen oder Gruppen von Fachleuten kommt es insoweit entgegen der Ansicht der [X.]lägerinnen nicht an.

Der Beigeladene zu 1. ist insgesamt nachvollziehbar zu dem Ergebnis gelangt, dass für Atorvastatin gegenüber den anderen Statinen keine Alleinstellungsmerkmale bewiesen sind, die eine therapeutische Verbesserung bedeuten. Er hat anhand des gesetzlich gebotenen Maßstabs die [X.] und Beweiskraft der einzelnen Studien nachvollziehbar bewertet, nachdem er ihr Design, ihre Ziele und ihre Vergleichbarkeit überprüft und qualifiziert hat. Seine Folgerungen sind schlüssig und lassen keine Widersprüche erkennen. Zu allen von den [X.]lägerinnen als Alleinstellungsmerkmal hervorgehobenen Aspekten, namentlich den besonderen pleiotropen (außerhalb der Hauptwirkung heilend wirkenden) Eigenschaften (dazu <1.>), der größten Wirkstärke (dazu <2.>), dem schnelleren Wirkeintritt (dazu <3.>) und einem überlegenen Sicherheitsprofil von Atorvastatin gegenüber den anderen Statinen (dazu <4.>), begründet der Beschluss nachvollziehbar, dass eine therapeutische Verbesserung nach den gesetzlichen [X.]riterien nicht festzustellen ist.

(1.) So fehlen hinsichtlich der besonderen pleiotropen Eigenschaften von Atorvastatin genauere [X.]enntnisse darüber, in welchem Ausmaß die pleiotropen Effekte zur Risikoverbesserung beitragen und ob Unterschiede zwischen den einzelnen Wirkstoffen bestehen. Studien zum Nachweis von Art und Umfang angeblicher pleiotroper Effekte liegen nicht vor.

(2.) Gegen die von den [X.]lägerinnen ins Feld geführte höhere Wirkstärke Atorvastatins wendet der Beigeladene zu 1. schlüssig ein, dass sich daraus nicht per se eine klinische Überlegenheit ableiten lässt. Es mangelt nämlich hierzu an den erforderlichen qualitativ hochwertigen Vergleichsstudien mit klinisch relevanten Endpunkten, die hinreichende Schlüsse auf nennenswerte Patientenkollektive erlauben: Die vorliegenden indirekten Vergleichsstudien eignen sich nach der nachvollziehbaren Beurteilung des Beigeladenen zu 1. nicht zum Nachweis relevanter Unterschiede zwischen den einzelnen Wirkstoffen. Die [X.] der untersuchten Populationen weichen so erheblich von einander ab, dass sie kaum miteinander vergleichbar sind. Ebenso variiert - wohl vor dem Hintergrund des unterschiedlichen Zuschnitts der Vergleichsgruppen - das Ausmaß der [X.] in den einzelnen Studien in einem Ausmaß, das Vergleichsschlüsse problematisch macht.

(3.) Auch hinsichtlich der Frage, ob ein schnellerer Wirkeintritt von Atorvastatin gegenüber anderen Statinen mit Blick auf patientenrelevante Endpunkte nachweisbare Vorteile bietet, gibt es bisher keine direkten Vergleichsstudien. Die vorliegenden indirekten Vergleichsstudien können therapierelevante Vorteile nach der nachvollziehbaren Beurteilung des Beigeladenen zu 1. nicht hinreichend belegen, da sie sich wesentlich in der jeweiligen Größe des Ausgangsrisikos der untersuchten Populationen und Stärke der Interventionen unterscheiden. Diese Parameter sind indes die stärksten Determinanten für die Geschwindigkeit des Eintretens einer statistisch signifikanten Wirkung einer Statintherapie.

(4.) Das geltend gemachte besondere Sicherheitsprofil von Atorvastatin ist entsprechend der Beschlussbegründung schließlich ebenfalls nicht evidenzbasiert nachgewiesen. Direkte Vergleichsstudien zwischen den Statinen zu unerwünschten Nebenwirkungen liegen nicht vor. Eine signifikante Unterscheidung der nach der Häufigkeit schwerer unerwünschter Ereignisse wird bei den placebokontrollierten Studien als "overall health impact" in den seltensten Fällen angegeben. Diese Argumentation deckt sich wiederum nachvollziehbar mit der bestehenden Studienlage.

ff) Der Beigeladene zu 1. hat im Ergebnis die ihm als Normgeber obliegende Beobachtungspflicht nicht verletzt. Von einer Verletzung der Beobachtungspflicht wäre nur auszugehen, wenn der Beigeladene zu 1. eine neue Studienlage übergangen hätte, die nach den aufgezeigten gesetzlichen Maßstäben Anlass zur erneuten Überprüfung eines einmal gefassten [X.]es gegeben hätte. Daran fehlt es.

Der Beigeladene zu 1. muss auch nach Erlass einer Richtlinie über die Bildung einer [X.]gruppe im Blick behalten, ob neuere wissenschaftliche Erkenntnisse eine Änderung seiner Entscheidung gebieten. Dies folgt auch ohne besondere, ausdrückliche Regelung in § 35 [X.] aus der generellen, dem [X.] als Normgeber obliegenden Beobachtungspflicht. Wesentlicher innerer Grund des gesetzlichen Regelungskonzepts, den [X.] als Normgeber vorzusehen, ist es gerade, ihn die sich ständig ändernde Entwicklung des allgemein anerkannten Standes der Medizin und der Pharmakologie beobachten zu lassen, damit er wesentliche Änderungen umgehend in den Richtlinien berücksichtigt (vgl dazu [X.], [X.] 2010, 600, 611 mwN). Im Falle der hier in Frage stehenden Richtlinien ist der [X.] zur Beobachtung dessen verpflichtet, ob die bisher festgelegte Zusammenfassung mehrerer Arzneimittel in einer [X.]gruppe dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse nicht mehr entspricht (vgl ähnlich [X.]E 103, 106 = [X.]-2500 § 94 [X.] 2).

Eine solche Beobachtungspflicht setzt der Beigeladene zu 1. auch selbst in [X.]apitel 3, Abschnitt [X.] (nunmehr § 7 Abs 4 [X.]) voraus. Danach muss er Hinweisen dazu nachgehen, dass getroffene Entscheidungen nicht mehr mit dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse übereinstimmen. Hinweise darauf, dass für den Wirkstoff Atorvastatin zwischenzeitlich Studien erstellt worden sind, die unter Berücksichtigung der aufgezeigten gesetzlichen Wertungen für eine abweichende Bewertung der therapeutischen Verbesserung sprechen, liegen indes nicht vor. Das belegen die Untersuchungen des [X.] vom [X.] und des Beigeladenen zu 1. von Februar 2010 unter Einbeziehung aller neueren Studien für die Folgejahre. [X.]einer der Beteiligten hat denn auch dargelegt, dass abweichend von der Beurteilung des [X.] und der Recherche des Beigeladenen zu 1. neue endpunktrelevante Studien mit bisher nicht berücksichtigten Ergebnissen zu den Statinen veröffentlicht worden sind.

gg) Der erkennende Senat kann sich auf die vorliegenden Ermittlungsergebnisse stützen, ohne dass es weiterer Beweiserhebung bedarf. Zwar geht es beim Nachweis einer therapeutischen Verbesserung durch Arzneimittel um die Feststellung genereller Tatsachen, die auch der Ermittlung des Senats im Revisionsverfahren unterliegen. Weitere Beweiserhebung drängt sich aber nicht auf. Auch hier (vgl bereits oben [X.] 2. b und c [X.]) ist von Bedeutung, dass sich der Beigeladene zu 1. nicht beliebiger Einzelgutachter bedient, sondern die vom Gesetzgeber hervorgehobene [X.] mit der Überprüfung der Voraussetzungen betraut hat. Hinzu kommt, dass er in der Folgezeit im Rahmen eines Generalauftrags das [X.] mit einer Überprüfung beauftragt und schließlich unmittelbar vor der mündlichen Verhandlung bei dem [X.] nochmals selbst recherchiert hat. Nur die Darlegung, eine therapeutische Verbesserung sei anhand aussagekräftiger Studien in der gesetzlich gebotenen Qualität nachgewiesen, würde vorliegend zu weiteren Ermittlungen zwingen. Daran fehlt es indes.

Das [X.] hat nämlich die Einschätzung des Beigeladenen zu 1. bestätigt, ohne Anhaltspunkte für neuere abweichende Studienergebnisse in hinreichend qualifizierten Studien zu finden. Vor dem Hintergrund der gesetzlichen Absicherung von Neutralität und Qualität der in Auftrag gegebenen Untersuchung des [X.] streitet bei Beachtung aller gesetzlicher Vorgaben eine Rechtsvermutung für die Richtigkeit seiner Beurteilung, die in derartigen Fällen wie dem vorliegenden eine weitere Beweiserhebung erübrigt. Das folgt aus Ausstattung (dazu <1.>), Aufgabe (dazu <2.>) und Gesetzeszweck der Einrichtung des [X.] (dazu <3.>). Mit Blick darauf kommt gesetzeskonformen Bewertungen des [X.] eine Richtigkeitsgewähr zu.

(1.) Das [X.] stellt ein Expertengremium dar, das in seiner persönlichen und fachlichen Integrität und Qualität durch Transparenz und Unabhängigkeit gesetzlich und institutionell besonders abgesichert ist (vgl [X.], [X.] 2010, 600, 609; [X.], [X.], 24, 26). Der Beigeladene zu 1. hat gesetzeskonform das [X.] als fachlich unabhängiges, rechtsfähiges, wissenschaftliches Institut errichtet (§ 139a Abs 1 Satz 1 [X.] idF durch Art 1 [X.] 112 [X.]). Der Gesetzgeber hat bereits die zulässige Rechtsform des [X.] eingegrenzt, um dessen [X.]ompetenz und Unabhängigkeit sicherzustellen. Zur Sicherung der fachlichen Unabhängigkeit des [X.] haben die Beschäftigten vor ihrer Einstellung alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen offen zu legen (vgl § 139a Abs 6 [X.]). Entsprechendes gilt, soweit das [X.] wissenschaftliche Forschungsaufträge an externe Sachverständige vergibt (s § 139b Abs 3 [X.]). Die Vergabe von [X.] gewährleistet, dass die Arbeiten des [X.] höchsten wissenschaftlichen Anforderungen gerecht werden. Hierzu hat es ausgewiesene Experten mit wissenschaftlichen und praktischen Erfahrungen in ihren jeweiligen Arbeitsbereichen einzubeziehen (vgl BT-Drucks 15/1525 [X.] Zu § 139a Abs 4).

Das [X.] arbeitet in einer transparenten Form unter Unterrichtung Betroffener und Interessierter über alle Arbeitsschritte und Arbeitsergebnisse (vgl § 139a Abs 4 [X.] und hierzu BT-Drucks 15/1525 [X.] zu § 139a Abs 4), insbesondere auch über die Grundlagen für die Entscheidungsfindung. Indem das [X.] zu gewährleisten hat, dass die Bewertung des medizinischen Nutzens nach den international anerkannten Standards der evidenzbasierten Medizin erfolgt (§ 139a Abs 4 Satz 1 Halbs 1 [X.] idF durch Art 1 [X.] 117 Buchst b [X.]-WSG), hat der Gesetzgeber klargestellt, dass es seine Arbeitsmethode nach den international üblichen und akzeptierten Standards der evidenzbasierten Medizin auszurichten hat. Das [X.] geht nach der Gesetzeskonzeption bei seinen Bewertungen in vergleichbarer hoch qualitativer Weise vor wie andere mit entsprechenden Aufgaben betraute Stellen im internationalen Bereich, zB das [X.] (vgl Gesetzentwurf der Fraktionen der [X.] und [X.] eines [X.]-WSG, BT-Drucks 16/3100 [X.] Zu Nummer 117 <§ 139a> Zu Buchst b; [X.] in: jurisP[X.]-[X.], § 139a Rd[X.] 30). Zusätzlich bestehen Rechte Sachverständiger, Interessierter und Betroffener, Stellung zu nehmen (vgl § 139a Abs 5 [X.]).

(2.) Das [X.] wird zu Fragen von grundsätzlicher Bedeutung für die Qualität und Wirtschaftlichkeit der im Rahmen der [X.] erbrachten Leistungen in gesetzlich vorgegebenem Umfang tätig (vgl § 139a Abs 3 [X.]). Die Arbeit des [X.] hat zum Ziel, die grundsätzlichen Anforderungen des [X.] bei der Leistungserbringung zu sichern. Hierzu soll es Erkenntnisse über den Wert der Leistungen auch im Verhältnis zu den aufzuwendenden [X.]osten sowie zu den Auswirkungen auf die Verbesserung der medizinischen Behandlung erarbeiten. Dies soll gewährleisten, dass diagnostische und therapeutische Maßnahmen dem besten verfügbaren wissenschaftlichen Stand entsprechen und auch weiterhin finanzierbar bleiben (vgl BT-Drucks 15/1525 [X.] Zu Nummer 112 Zu § 139a Zu Abs 3).

Zu den gesetzlich vorgegebenen Aufgaben gehört auch die Bewertung des Nutzens und der [X.]osten von [X.] (vgl § 139a Abs 3 [X.] 5 [X.]). Der Beigeladene zu 1. beauftragt das [X.] mit den gesetzlich umrissenen Arbeiten (vgl § 139b Abs 1 Satz 1 [X.]). Hierzu hat er dem [X.] ua am 21.12.2004 den Generalauftrag erteilt, durch die Erfassung und Auswertung des relevanten Schrifttums eine kontinuierliche Beobachtung und Bewertung medizinischer Entwicklungen von grundlegender Bedeutung und ihrer Auswirkungen auf die Qualität und Wirtschaftlichkeit der medizinischen Versorgung in [X.] vorzunehmen und den [X.] hierüber regelmäßig zu informieren. Das [X.] soll aus der eigenverantwortlichen wissenschaftlichen Arbeit heraus dem [X.] für dessen gesetzliche Aufgaben notwendige Informationen zur Verfügung stellen und konkrete Vorschläge für Einzelaufträge erarbeiten.

(3.) Ziel des Gesetzgebers ist es, durch Einbindung des [X.] in die Zuarbeit für den [X.] den dynamischen Prozess der Fortentwicklung der medizinischen und pflegerischen Leistungen zu sichern und die kontinuierliche Einbeziehung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse in eine qualitativ gesicherte Leistungserbringung zu gewährleisten (BT-Drucks 15/1525, [X.]). Das [X.] leitet deshalb seine Arbeitsergebnisse dem [X.] als Empfehlungen zu (vgl § 139b Abs 4 Satz 1 [X.]). Er hat die Empfehlungen im Rahmen seiner Aufgabenstellung "zu berücksichtigen", wird also nur mit besonderer Begründung davon abweichen (vgl [X.], [X.] 2007, 461, 464). Insbesondere hat er zu prüfen, ob das [X.] seine Bewertungen ausgehend von einem zutreffenden Rechtsverständnis der zugrunde gelegten Begriffe auf der Basis einer umfassenden Einbeziehung der relevanten Studien nachvollziehbar und widerspruchsfrei getroffen hat. Für die Umsetzung von Handlungsempfehlungen des [X.] verbleibt ihm indes sein gesetzgeberisches Ermessen.

Dass von [X.] und [X.] nicht berücksichtigte Studien hinreichender Qualität im gesetzlich gebotenen Sinne vorliegen, ist schließlich weder von den [X.]lägerinnen oder von sonstigen Beteiligten des vorliegenden Rechtsstreits noch der beim erkennenden Senat anhängigen Parallelverfahren in [X.]enntnis der Beurteilungen von [X.] und [X.] behauptet worden. Es ist auch ansonsten nicht ersichtlich.

[X.]) Die Verfahrensrüge der [X.]lägerinnen, das [X.] habe unter Verstoß gegen §§ 103, 128 [X.] keinen Beweis darüber erhoben, dass in medizinischen Fachkreisen ein [X.]onsens bestehe, dass ein bestimmtes Patientenkollektiv nur mit Atorvastatin wirksam behandelt werde, greift nach alledem nicht durch. Es bestehen nämlich, wie dargelegt, derzeit keine weiteren Ermittlungspflichten.

e) Der Beigeladene zu 1. hat im Beschluss vom 20.7.2004 auch die [X.] rechtmäßig festgesetzt. Gemäß § 35 Abs 1 Satz 5 [X.] ermittelt der Beigeladene zu 1. die nach § 35 Abs 3 [X.] "notwendigen rechnerischen mittleren Tages- oder Einzeldosen oder anderen geeigneten [X.]". Die von ihm festgeschriebenen Werte sind in diesem Sinne geeignete [X.].

Die gerichtliche [X.]ontrolle der Ermittlung von [X.] ist beschränkt. Dem Beigeladenen zu 1. steht nämlich bei der Entscheidung über die [X.]bildung ein Gestaltungsspielraum zu. Er kann selbst darüber entscheiden, anhand welcher [X.]riterien er die [X.] bestimmt. Das Gesetz gibt keine Wahl dahin vor, ob der Tagesdosis, der Einzeldosis oder aber einer gänzlich anderen geeigneten Vergleichsgröße der Vorrang gebührt ([X.] in: [X.], Handbuch der [X.]rankenversicherung, [X.]O, § 35 [X.] Rd[X.] 45). Die Gerichte haben lediglich zu kontrollieren, ob der [X.] hierbei auf der Grundlage eines vollständig ermittelten Sachverhalts den Zweck der [X.]bildung nachvollziehbar beachtet hat, die Arzneimittel mit verschiedenen Wirkstoffen innerhalb einer Gruppe vergleichbar zu machen (vgl zum Grundsatz oben [X.] 2. c [X.] mwN; siehe auch [X.]/Adelt in: [X.]/[X.], LP[X.]-[X.], 3. Aufl 2009, § 35 Rd[X.] 20a). Diesen Anforderungen genügt die hier gewählte [X.]bildung. Der Beigeladene zu 1. hat sämtliche Daten anhand der zum [X.]punkt des Gruppenbeschlusses zuletzt verfügbaren Jahresdaten des [X.]-[X.] ermittelt und diese rechnerisch korrekt für alle fünf Statine umgesetzt. Das ziehen die Beteiligten nicht in Zweifel.

Der Beigeladene zu 1. hat den Gesetzeszweck der [X.] beachtet, sicherzustellen, dass die aufzuwendenden Arzneimittelkosten unabhängig vom jeweiligen Wirkstoff für die von jedem Versicherten individuell benötigte Arzneimitteldosis annähernd gleich sind (vgl dazu [X.]/Adelt in: [X.]/[X.], LP[X.]-[X.], 3. Aufl 2009, § 35 Rd[X.] 20a). Er hat jedem Wirkstoff einen bestimmten Zahlenwert zugewiesen, der ihn innerhalb der Gruppe vergleichbar macht. Seine hierbei gewählte Methode der verordnungsgewichteten durchschnittlichen Wirkstärke ist geeignet, eine sachgerechte mengenbezogene Vergleichbarkeit zwischen den verschiedenen Wirkstoffen herzustellen. Sie errechnet für jeden der fünf Wirkstoffe einen Einzelwert als Vergleichsgröße, der sich am Verordnungsverhalten der Ärzte orientiert, also daran, welcher Wirkstoff wie häufig in welcher Wirkstärke verordnet wurde.

Die dagegen vorgetragenen Einwendungen der [X.]lägerinnen greifen nicht durch. Die angewendete Methode geht [X.] davon aus, dass nur therapeutisch sinnvolle Wirkstärken gemäß § 25 Abs 1 Satz 1 [X.] zugelassen werden, und die an der vertragsärztlichen Versorgung teilnehmenden Ärzte diese Wirkstärken zutreffend verordnen (vgl [X.] in: [X.], Stand 1.10.2010, § 35 [X.] Rd[X.] 9). Die von den [X.]lägerinnen bevorzugte Methode, die Vergleichsgröße anhand einer tatsächlichen Wirkstärke zu bestimmen, leidet dagegen daran, dass sich ihre Prämisse, bei jedem Patienten wirke etwa Atorvastatin "doppelt so gut" wie [X.] oder "viermal so gut" wie [X.], schwerlich objektivieren lässt. Bei Anwendung eines Wirkstoffs bringt die doppelte Wirkmenge nicht automatisch auch den doppelten Behandlungserfolg mit sich. Ua vor diesem Hintergrund ist eine arzneimittelrechtliche Zulassung stets wirkstärkenbezogen (vgl § 10 Abs 1 Satz 1 [X.] 2 [X.]). Dem trägt die hier gewählte Methode sachgerecht Rechnung, sich nicht an einer fiktiven "tatsächlichen Wirkstärke", sondern an der tatsächlichen Situation der Verordnungen in der Praxis im Hinblick auf die Wirkstärke zu orientieren (ähnlich für den Vergleich der Wirksamkeit mehrerer Wirkstoffe [X.], 296 Rd[X.] 14 = [X.]-2500 § 35 [X.] 2 Rd[X.] 16).

f) Die (hier noch zuständigen) Beigeladenen zu 3. bis 8. haben die Festbeträge rechtmäßig festgesetzt. Sie haben die notwendige Form gewahrt, da die Festsetzung im [X.] öffentlich bekanntgemacht wurde (§ 35 Abs 7 Satz 1 [X.]), und die Festbeträge auch materiell rechtmäßig festgesetzt. Sie haben die Vorgaben des § 35 Abs 5 [X.] befolgt, Festbeträge so festzusetzen, dass sie im Allgemeinen eine ausreichende, zweckmäßige und wirtschaftliche sowie in der Qualität gesicherte Versorgung gewährleisten (Satz 1), [X.] ausschöpfen, einen wirksamen Preiswettbewerb auslösen, sich deshalb an möglichst preisgünstigen Versorgungsmöglichkeiten ausrichten und soweit wie möglich eine für die Therapie hinreichende Arzneimittelauswahl sicherstellen (Satz 2).

Die gerichtliche [X.]ontrolle erfolgt grundsätzlich in vollem Umfang, beschränkt sich jedoch auf die zutreffende [X.]onkretisierung der bestehenden Zielvorgaben nebst wissenschaftlich haltbarer Schätzungen, wo in Unkenntnis der Reaktion jedes einzelnen Arzneimittelanbieters prognostische Elemente und Schätzungen mit in die [X.]festsetzung einfließen müssen. Es besteht dagegen kein Beurteilungsspielraum der Beigeladenen zu 3. bis 8. mit Blick darauf, dass im Allgemeinen eine ausreichende, zweckmäßige und wirtschaftliche, in der Qualität gesicherte Versorgung gewährleistet ist (vgl [X.] in: [X.], Handbuch der [X.]rankenversicherung, Stand 1.7.2010, Band 2, § 35 [X.] Rd[X.] 46; aA - einen Beurteilungsspielraum bejahend - [X.] in: [X.], Stand 1.10.2010, § 35 [X.] Rd[X.] 31; [X.] in: [X.]/[X.], [X.], Stand Februar 2011, [X.] § 35 Rd[X.] 93). Anderes wäre auch verfassungsrechtlich bedenklich. Das [X.] hat die Regelungen über die Festsetzung von [X.] in § 35 Abs 5 [X.] gerade mit Blick darauf nicht beanstandet, dass sie klar überprüfbare Festsetzungsmaßstäbe enthalten. Eine wesentliche Änderung des Inhalts des [X.] oder wirtschaftslenkende Handlungsspielräume sind dem Beklagten und waren den [X.]rankenkassenverbänden nicht eröffnet (vgl näher [X.] 106, 275, 302 = [X.]-2500 § 35 [X.] 2 S 20).

Die Beigeladenen zu 3. bis 8. haben das gesetzliche Berechnungsverfahren beachtet (s § 35 Abs 5 Satz 3 bis 7 [X.]). Danach sind die Festbeträge mindestens einmal im Jahr zu überprüfen; sie sind in geeigneten [X.]abständen an eine veränderte Marktlage anzupassen. Der Festbetrag für die Arzneimittel in einer [X.]gruppe nach § 35 Abs 1 Satz 2 [X.] 2 [X.] soll den höchsten Abgabepreis des unteren Drittels des Intervalls zwischen dem niedrigsten und dem höchsten Preis einer Standardpackung nicht übersteigen. Dabei müssen mindestens ein Fünftel aller Verordnungen und mindestens ein Fünftel aller Packungen zum Festbetrag verfügbar sein; zugleich darf die Summe der jeweiligen Vomhundertsätze der Verordnungen und Packungen, die nicht zum Festbetrag erhältlich sind, den Wert von 160 nicht überschreiten. Bei der Berechnung nach § 35 Abs 5 Satz 4 [X.] sind hochpreisige Packungen mit einem Anteil von weniger als 1 Prozent an den verordneten Packungen in der [X.]gruppe nicht zu berücksichtigen. Für die Zahl der Verordnungen sind die zum [X.]punkt des [X.] zuletzt verfügbaren Jahresdaten des [X.] der gesetzlichen [X.]rankenversicherung zugrunde zu legen. Demgemäß hat sich die Festsetzung der optimalen [X.]höhe iterativ unter Anwendung einer Maßzahl anzunähern (sogenannte [X.]). Sie ist als Summe des prozentualen Anteils zuzahlungspflichtiger Verordnungen und des prozentualen Anteils zuzahlungspflichtiger Packungen definiert und muss durch die [X.]festsetzung eingehalten werden.

Der Festbetrag von 36,61 Euro ([X.] 0,97 und Packungsgröße 100 Stück) genügt - soweit hier von Interesse - diesen Anforderungen. Die festgesetzte [X.]höhe muss nur im allgemeinen eine ausreichende, zweckmäßige und wirtschaftliche sowie in der Qualität gesicherte Versorgung gewährleisten, nicht aber im atypischen Einzelfall. Die [X.] hat am [X.] bei 105,3 gelegen. Damit standen den Versicherten 47,4 Prozent der Packungen und 47,3 Prozent der Verordnungen - und folglich weit mehr als gesetzlich erforderlich - zum angepassten Festbetrag zur Verfügung. Außerdem waren Arzneimittel mit zwei der fünf Wirkstoffe der [X.]gruppe zum Festbetrag erhältlich. Danach greift auch das Vorbringen der [X.]lägerinnen nicht durch, die festgesetzte [X.]höhe stelle keine hinreichende Arzneimittelauswahl sicher. Die Sicherstellung einer für die Therapie hinreichenden Arzneimittelauswahl hat nur "soweit wie möglich" zu erfolgen, kann also auch dazu führen, dass lediglich ein einziges therapiegerechtes Arzneimittel zum Festbetrag zur Verfügung steht. Darüber ging das Angebot zum Festbetrag erhältlicher therapiegerechter Statine deutlich hinaus.

3. Die Revision ist schließlich auch unbegründet, soweit die klagenden pharmazeutischen Unternehmen die Aufhebung des [X.]beschlusses vom 7.4.2008 für die [X.] begehren. Auch diese Allgemeinverfügung, die die Festsetzung vom [X.] ersetzte, beschwert die [X.]lägerinnen nach dem dargelegten reduzierten Prüfmaßstab der grundrechtsrelevanten [X.]verfälschung (vgl oben [X.] 1. c und 2.) nicht rechtswidrig. Sie ist, soweit sie Rechte der [X.]lägerinnen betrifft, rechtmäßig und nicht etwa offensichtlich sachwidrig. Für die Gruppenbildung durfte der Beklagte nach wie vor rechtmäßig den Beschluss des Beigeladenen zu 1. vom 20.7.2004 zugrunde legen (dazu a). Mit dem neuen Beschluss vom 13.3.2008 berücksichtigt die [X.]festsetzung auch eine rechtmäßige Entscheidung des Beigeladenen zu 1. über eine [X.]bildung (dazu b). Schließlich war die [X.]festsetzung auch der Höhe nach rechtmäßig (dazu c).

a) Der Beigeladene zu 1. hat durch Beschluss vom 20.7.2004 die [X.]gruppe (§ 35 Abs 1 Satz 1 bis 3 [X.]) und die [X.] (§ 35 Abs 1 Satz 5 [X.]) als Grundlage der [X.]festsetzung rechtsfehlerfrei bestimmt (s oben [X.] 2. b bis e), später lediglich die [X.] neu ermittelt (Beschluss vom 13.3.2008) und sodann die Gruppe um [X.] erweitert (Beschluss vom 15.10.2009). Eine Verletzung der ihm als Normgeber obliegenden Beobachtungspflicht kann dem [X.] in Ermangelung einer neueren Studienlage nach den Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin weiterhin nicht vorgeworfen werden. Der erkennende Senat kann sich insoweit auch für die [X.] ab dem 1.6.2008 auf die durch das [X.] bestätigten Ermittlungsergebnisse stützen, für die eine Rechtsvermutung der Richtigkeit streitet (vgl Senatsurteil vom selben Tage - B 1 [X.]R 10/10 R - zur [X.] vorgesehen). Die Beigeladenen zu 3. bis 8. konnten sich dementsprechend für die Grundlagen ihrer [X.]festsetzung hinsichtlich der Gruppeneinteilung auf ein rechtsfehlerfreies Handeln des hierzu berufenen Beigeladenen zu 1. stützen.

b) Die [X.]festsetzung basiert zudem auf einer rechtmäßigen Entscheidung des Beigeladenen zu 1. über eine [X.]bildung. Er hat der [X.]anpassung vom 13.3.2008 - wie bisher - die Berechnungsmethode der verordnungsgewichteten durchschnittlichen Wirkstärke zugrunde gelegt und diese Methode gesetzeskonform weiter ausdifferenziert: Um zwischen Wirkstoffen mit vergleichbarer und mit unterschiedlicher Applikationsfrequenz, Wirkstoffen mit unterschiedlichen Applikationsfrequenzen und Behandlungszeiten, Wirkstoffen mit unterschiedlichen Applikationsfrequenzen und Intervallen, unterschiedlichen Behandlungszeiten und unterschiedlicher Anzahl therapiefreier Tage sowie Wirkstoffkombinationen mit vergleichbarer Applikationsfrequenz zu unterscheiden, bezieht die Berechnung zusätzlich einen sogenannten Applikationsfaktor ein.

c) Wie schon die vorangegangene Allgemeinverfügung setzt auch die [X.]festsetzung vom 7.4.2008 die in § 35 Abs 5 [X.] idF des [X.] enthaltenen Vorgaben wieder rechtmäßig um. Der Festbetrag von 13,48 Euro ([X.] 0,4 und Packungsgröße 100 Stück) entspricht den Zielvorgaben des § 35 Abs 5 [X.]. Die Aktualisierung der Vergleichsgröße mit dem Beschluss des Beigeladenen zu 1. hat eine Anpassung der Festbeträge zum 1.6.2008 erfordert. Beruhend auf den neuen Zahlen ist die Anpassung wiederum nach streng rechnerischer Methode unter Anwendung des iterativen Verfahrens ermittelt. Die [X.] hat am [X.] bei 96,4 gelegen. Damit standen den Versicherten 35,1 Prozent der Packungen und 68,5 Prozent der Verordnungen zum angepassten Festbetrag zur Verfügung. Außerdem sind zwei der fünf Wirkstoffe der [X.]gruppe zum Festbetrag erhältlich gewesen.

4. Da die [X.]festsetzungen vom 11.5.2006 und 7.4.2008 rechtmäßig sind, waren sie nicht aufzuheben und kam es auf die Frage der Rechtmäßigkeit der vorangegangenen Allgemeinverfügungen nicht mehr an.

5. Die [X.]ostenentscheidung folgt aus § 197a Abs 1 Satz 1 [X.] iVm § 154 Abs 2 und 3 und § 162 Abs 3 VwGO, diejenige über den Streitwert aus § 197a Abs 1 Satz 1 Halbs 1 [X.] iVm § 63 Abs 2 Satz 1, § 52 Abs 1 und 4 sowie § 47 Abs 1 G[X.]G.