Bundespatentgericht, Beschluss vom 19.01.2016, Az. 14 W (pat) 701/14

Die Erteilung des Patents 10 2008 037 025 mit der Bezeichnung

„Kristalline Wirkstoff-Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln“

ist am 22. September 2011 veröffentlicht worden.

Gegen dieses Patent ist mit dem am 21. Dezember 2011 eingegangenen Schriftsatz Einspruch erhoben worden. Die Einsprechende macht unter Hinweis auf die nachfolgend aufgeführten Dokumente

[X.] U. Teipel und [X.], „Reduzierte Abweichung – Zur Charakterisierung der spezifischen Oberfläche nach dem Durchströmungsverfahren“, Mineral Processing, 2011, [X.] Seiten 45 bis 53

D2 WO 2008/084312 A2

[X.] WO 2005/009375 A2

[X.] DE 10 2005 053 862 A1

[X.] H. Steckel, [X.], B.[X.], „[X.] dioxide“, Int. [X.]., 1997, [X.], Seiten 99 bis 110

[X.] [X.], [X.], [X.], “Pharmazeutische Technologie”, 4. Auflage, [X.] [X.] 1993, Seite 203

[X.] Auszug aus [X.], Stichwort „Sand“, [X.] vom 12. Februar 2013, Seiten 1 bis 9

[X.]0 [X.], „Mechanische Grundoperationen und ihre Gesetzmäßigkeiten“, Oldenbourg Wissenschaftsverlag GmbH, [X.], 2008, Seite 25

[X.] [X.], [X.] mit Laserbeugung, 0,1 µm – 8750 µm, [X.]/ [X.].html vom 18. Februar 2013, Seiten 1 bis 2

[X.]2 Laserbeugung, [X.] von 0,1 µm bis 8,75 mm, [X.]/LaserDiffraction.html vom 25. Februar 2013, Seiten 1 bis 2

[X.] [X.], „[X.]ism in Molecular Crystals“, [X.], [X.], 2002, Seite 41

[X.] [X.] ([X.]), “[X.]ism in Pharmaceutical Solids”, [X.], [X.], [X.], 1999, Seiten [X.] und Seiten 183 bis 226

[X.]7 EP 1 005 328 B1

[X.]8 EP 0 721 331 B1

[X.]9 EP 0 721 332 B1

geltend, dass den beanspruchten Erzeugnis-Ansprüchen des [X.], also den kristallinen [X.] und der [X.], sowie deren jeweils beanspruchten Verwendungen, sowohl die Ausführbarkeit, als auch Neuheit und erfinderische Tätigkeit fehlten.

Die Verfahrensansprüche des [X.] wurden von der [X.] ausdrücklich nicht angegriffen. Mit Zwischenverfügung vom 6. November 2015 hat der [X.] die Parteien darauf hingewiesen, dass dem Antrag der [X.], das angegriffene Patent nur teilweise zu widerrufen, keine Bindungswirkung zukomme.

In einer weiteren Zwischenverfügung vom 14. Dezember 2015 hat der [X.] zusätzlich auf die nachfolgend aufgeführten Fachbuch-Auszüge

[X.] [X.] ([X.]), “[X.]ism”, [X.], 2006, Seiten 1 bis 7, 22 bis 35, 287 bis 305

[X.] [X.], „Pharmazeutische Technologie“, 10. Aufl., [X.] Apotheker [X.], 2006, Seiten 123, 146 bis 155, 230 und 231

[X.] [X.] (Hrsg.), „Martin Physikalische Pharmazie“, 4. Aufl., [X.] 2002, Seiten 46 bis 49, 370 bis 377

sowie auf die Druckschrift

[X.] [X.] 2003/0175187 A1

hingewiesen.

Im Verlauf der mündlichen Verhandlung vom 19. Januar 2016 hat die Einsprechende ihren Einspruch zurückgezogen.

Die Patentinhaberin beantragt,

das Patent im Umfang des [X.] vom 19. Januar 2016 sowie angepasste Beschreibung vom 19. Januar 2016 und Zeichnungen ([X.]. 1 bis 6) gemäß Patentschrift beschränkt aufrecht zu erhalten.

Die geltenden Patentansprüche 1 und 11 lauten:

₅₀ = 1-2 μm, d₉₉ < 6 μm und d₁₀₀ < 12 μm beträgt.

11. Verfahren zur Herstellung einer [X.], umfassend ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem die abgetrennten [X.] zusätzlich mit einem hydrophilen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff versetzt werden.“

Zum Wortlaut der auf Patentanspruch 1 rückbezogenen Patentansprüche 2 bis 10 wird auf die Akte verwiesen.

Die Patentinhaberin trägt hierzu unter Hinweis auf die Dokumente

D2a EP 1 944 018 A1 (Familienmitglied zu D2),

[X.] [X.], „Particle Size Measurement“, Volume 1, 5. Auflage, [X.], [X.], 1997, Seite 62,

[X.] Ausdruck der Benutzeroberfläche der Auswertungssoftware [X.] 5 von Sympatec (Gerät: [X.], Trockendispergierer Rodos) vom 21. März 2011, eine Seite,

[X.]3 [X.], „[X.]ism in Molecular Crystals“, [X.], [X.], 2002, Seite 40 und

[X.]4 R.J. Davey et al., “Rate Controlling Proceses in [X.]”, [X.] 1986, [X.] Seiten 648 bis 653

₅₀ = 1-2 μm, d₉₉ < 6 μm und d₁₀₀ < 12 μm bereitzustellen.

₅₀ = 1-2 μm, d₉₉ < 6 μm und d₁₀₀ < 12 μm aufwiesen, zusätzlich inerte Formkörper einer maximalen Ausdehnung vom 0,1 – 2 mm vorhanden seien, um in Folge der Stöße der [X.] mit den Formkörpern bei der Durchmischung diese zu zerbrechen, wodurch der Kristallwachstum nach oben hin begrenzt werde, sodass die Primärpartikel und die [X.] die gleiche Partikelgrößenverteilung aufwiesen.

Wegen weiterer Einzelheiten wird auf den Akteninhalt verwiesen.

1. Die Zuständigkeit des [X.]s für die Entscheidung über den Einspruch ergibt sich im vorliegenden Fall aus dem zulässigen Antrag der [X.] gemäß § 61 Abs. 2 [X.] 1 Nr. 2 [X.] Ausnahmen gemäß § 61 Abs. 2 [X.] 2 [X.] sind weder geltend gemacht worden noch sonst ersichtlich.

Nach Rücknahme des Einspruchs war das Verfahren von Amts wegen ohne die Einsprechende fortzusetzen (§ 61 Abs. 1 Satz 2 [X.]).

2. Im vorliegenden Fall stellt sich die höchstrichterlich noch nicht abschließend geklärte Frage, ob ein Antrag des [X.], der sich lediglich auf einen Teilwiderruf des angegriffenen Patents richtet, den Verfahrensgegenstand des [X.] verbindlich beschränkt oder ob das Patent unabhängig von einem solchen Antrag umfassend auf seine Rechtsbeständigkeit zu überprüfen ist.

Nach der Rechtsprechung des [X.] ([X.]) ist das [X.] ([X.]) bei seiner Entscheidung über den Einspruch nicht auf diejenigen Widerrufsgründe beschränkt, mit denen der Einsprechende seinen Einspruch begründet ([X.], [X.], 333 – [X.]). Darüber hinaus hat der [X.] in seiner Entscheidung „Automatisches Fahrzeuggetriebe” ([X.], 695) entschieden, dass ein auf vollständigen Widerruf gerichteter Einspruch nicht deshalb unzulässig ist, weil der Einsprechende nur in Bezug auf einen von mehreren, nebengeordneten Ansprüchen substanziiert vorgetragen hat. Unter Berufung auf diese Rechtsprechung wird die Frage, ob ein Teileinspruch das [X.] bzw. (in den Fällen des § 61 Abs. 2 [X.] 1 Nr. 2 [X.]) das B[X.] hinsichtlich des [X.] bindet, überwiegend verneint (vgl. B[X.] v 13.4.2011 - 21 W (pat) 308/08 - Optische Inspektion von Rohrleitungen = [X.]. 2011, 366; B[X.] v. 14.7.2009 - 17 W (pat) 318/05 - juris; B[X.] [X.], 634 - Teileinspruch; B[X.] v. 10.5.2007 - 20 W (pat) 76/03 - juris; B[X.] v. 25.4.2006 - 21 W (pat) 339/03 - Kalibrierverfahren - juris, [X.], [X.], 55 - Branddetektion; B[X.] v. 15.11.2006 - 9 W (pat) 408/03 - juris). Soweit die Bindungswirkung eines [X.] dagegen bejaht wurde (vgl. B[X.], [X.], 634 - Teileinspruch; B[X.] v. 19.3.2008 - 19 W (pat) 312/05 - juris; Beschl. v. 20.6.2007 - 7 W (pat) 303/04 - juris), stützt sich diese Wertung auf den Gesichtspunkt, dass die [X.] gem. § 308 Abs. 1 ZPO über § 99 Abs. 1 [X.] auch im Einspruchsverfahren entsprechende Anwendung finde.

Gemäß § 99 Abs. 1 [X.] ist die ZPO im Verfahren vor dem B[X.] entsprechend anzuwenden, soweit das [X.] keine speziellen Bestimmungen enthält, und die Besonderheiten des Verfahrens vor dem Patentgericht dies nicht ausschließen. Demnach gilt der für Klageverfahren typische Verfügungsgrundsatz gem. § 308 Abs. 1 ZPO im patentrechtlichen Einspruchsverfahren zugunsten des hier maßgeblichen Amtsermittlungsgrundsatzes nur eingeschränkt. So verfügt der Einsprechende von vornherein nur über beschränkte [X.], insbesondere kann er das einmal von ihm in Gang gebrachte Einspruchsverfahren nicht durch eigene Erklärung wieder beenden (§ 61 Abs. 1 [X.]). Für die Wertung, dass der Prüfungsumfang bei Einleitung des Verfahrens nicht durch den [X.] bindend beschränkt werden kann, spricht zudem, dass gem. § 59 Abs. 1 [X.] der Einspruch "gegen das Patent" gerichtet werden muss, ohne dass dabei – wie etwa im Verfahren vor dem [X.] (vgl. Regel 76 (2) c) [X.] EPÜ) - die Möglichkeit eines [X.] vorgesehen ist.

Die Auffassung, dass der Verfahrensgegenstand des [X.] vom [X.] durch einen Teileinspruch nicht verbindlich beschränkt werden könne, sondern das angegriffene Patent auch in diesem Fall umfassend auf seine Rechtsbeständigkeit zu überprüfen sei, steht auch nicht im Widerspruch dazu, dass das B[X.] im Beschwerdeverfahren grundsätzlich nur insoweit zur Prüfung und Änderung von Entscheidungen befugt ist, wie dies vom Beschwerdeführer beantragt wurde. Denn diese Bindungswirkung ergibt sich aus der Funktion des Gerichts als Rechtsmittelinstanz (vgl. [X.] [X.], 49, 50 – Drehmomentübertragungseinrichtung), wohingegen das Gericht in den Fällen des § 61 Abs. 2 [X.] 1 Nr. 2 [X.] gerade nicht als Rechtsmittel- bzw. als Kontrollinstanz, sondern erstinstanzlich tätig wird. Zudem ist in diesem Zusammenhang das im Vordergrund des [X.] stehende öffentliche Interesse an der Beseitigung zu Unrecht erteilter Patente zu berücksichtigen (vgl. hierzu B[X.] v. 14.7.2009 - 17 W(pat) 318/05 - juris; Benkard/[X.], [X.], 11. Aufl., § 59 Rdn. 168; Busse/[X.], [X.], 7. Aufl., § 59, 259; a.[X.]/[X.], [X.] 9. Aufl., § 59 Rdn. 180). Dieses Interesse der Allgemeinheit hat Vorrang vor den Individualinteressen und damit vor einer uneingeschränkten Dispositionsbefugnis der Verfahrensbeteiligten (vgl. hierzu auch [X.]/[X.], Verfahrensrecht in [X.], 4. Aufl., Rdn. 512 ff.).

Das angegriffene Patent war somit trotz des erfolgten [X.] vollumfänglich auf das Vorliegen von [X.] zu überprüfen. Die an sich gebotene Zulassung der Rechtsbeschwerde zu dieser Rechtsfrage kam nicht in Betracht, nachdem die Einsprechende ihren Einspruch zurückgezogen hat und die Patentinhaberin mit ihrem zuletzt noch verfolgten Antrag erfolgreich war.

3. Die Fassung der Patentansprüche gemäß Hilfsantrag 8 ist zulässig. Der Patentanspruch 1 ist aus dem erteilten Patentanspruch 1 i. V. m. Seite 7, Abs. [0042] und Seite 8, Absatz [0048] der [X.]chrift bzw. aus dem ursprünglich eingereichten Anspruch 1 und Seite 11, Zeilen 25 bis 28 und Seite 12, Zeilen 28 bis 36 der ursprünglich eingereichten Unterlagen ableitbar. Die Patentansprüche 2 bis 11 entsprechenden den erteilten bzw. ursprünglich eingereichten Ansprüchen 2 bis 11 im Wortlaut.

4. Die in Patentanspruch 1 vermittelte Lehre ist für den Fachmann unter zumutbarem Aufwand ausführbar, da ihm mit den Angaben im Streitpatent die entscheidende Richtung gewiesen wird, in der er weiterarbeiten muss, um zu den beanspruchten Verfahren zur Herstellung von kristallinen [X.] zu gelangen (vgl. [X.]/[X.], [X.], 9. Aufl., § 34 Rdn. 358, Punkt a)).

₅₀= 1 bis 2 µm, d₉₉= < 6 µm und d₁₀₀< 12 µm zu verwenden sind, wobei die kristallinen Primärpartikel in der thermodynamisch stabilsten Kristallmodifikation vorliegen (vgl. [X.], Abs. [0019], [X.] 5, Abs. [0028], letz. Satz, [0030], [X.] 6, Abs. [0034]).

Das Auffinden der thermodynamisch stabilsten Kristallmodifikation eines Wirkstoffs überschreitet nicht den zumutbaren Aufwand (vgl. vgl. [X.]/[X.], [X.], 9. Aufl., § 34 Rdn. 356 bis 358 und 398 bis 404), denn diese wird üblicherweise im Rahmen der Formulierungsentwicklung eines Arzneimittels durch ein Standard-Screening identifiziert (vgl. [X.], [X.] 287 bis 304 und auch Abschnitt II der Eidesstattlichen Versicherung von Herrn [X.] vom 13. Januar 2016), so dass deren Bestimmung zum routinemäßigen Handeln des Fachmanns gehört.

Auch für die Bestimmung der Partikelgrößenverteilung sind dem Streitpatent ausreichend Hinweise zu entnehmen, wie diese zu ermitteln ist. Gemäß den Ausführungsbeispielen wird die [X.] durch Laserbeugung mit einem Gerät der Firma [X.] bestimmt (vgl. [X.] 11, Abs. [0074]). Mit diesem Gerät kann zwar die [X.] grundsätzlich durch zwei verschiedene Untersuchungsmethoden bestimmt werden, nämlich der [X.] bzw. der [X.], jedoch ist die [X.] nur bei transparenten Partikeln anwendbar (vgl. [X.], [X.] 1, 3. Abs.). Nachdem sich aber in der [X.]chrift keine Angaben zur Transparenz der Partikel bzw. zu deren Brechungsindices finden, basieren die Messungen zwangsläufig auf der [X.]Methode.

Das Verfahren nach Patentanspruch 1 ist auch im Hinblick auf die Kristalloberfläche der Partikel ausführbar. Denn dem Fachmann sind geeignete Messmethoden für die Bestimmung der Kristalloberfläche bekannt. Hierbei handelt es sich um die rechnerische Bestimmung der Oberfläche basierend auf der Größenverteilung der Partikel oder experimentelle Bestimmungsmethoden wie der Gas- oder Flüssigkeitsadsorption bzw. der Gasdiffusion (vgl. [X.], [X.] 62, letz. Abs.). Wie die Nacharbeitung von Beispiel 5 der [X.]chrift durch die Patentinhaberin zeigt, sind keine signifikanten Ergebnisabweichung, nämlich nur 1%, zwischen der rechnerischen Bestimmung und dem experimentellen [X.] nach [X.] feststellbar (vgl. auch [X.] von Beispiel 5 des [X.]“, übergeben in der mündlichen Verhandlung vom 19. Januar 2016). Damit vermag auch das aufgeworfene Argument, dass es gerade bei experimentellen Methoden zu erheblichen personal- und gerätetechnischen Fehlern bei ein und derselben Probe komme (vgl. gutachterlich [X.], [X.] 45, Zusammenfassung, [X.] 46, li. [X.], 2. und 3. Abs., [X.] 47, 1. Abs.), nicht durchzugreifen. Folglich ist die Kristalloberfläche mit einem Wert von 3 bis 10 m

₉₉- und d₁₀₀-Werte der Partikelgrößenverteilung nicht dazu, dass mit fortschreitender Zerkleinerung die Bedingung der Kristalloberfläche mit 3 bis 10 m₅₀-Wert bedingt, dass nicht beliebige Mengen an kleinen Partikeln vorliegen, da andernfalls eine Kristalloberfläche von über 10 m

Ferner kann durch die Wahl der Verfahrensparameter bei dem streitpatentgemäßen Verfahren ausgeschlossen werden, dass [X.] in der metastabilen Form erhalten werden. Zwar besagt die [X.]’[X.], dass ein System beim Verlassen des instabilsten Zustands nicht direkt in den stabilsten Zustand, sondern in den nächstliegenden metastabilen Zustand übergeht, was im Übrigen auch in der [X.]chrift nicht ausgeschlossen ist (vgl. [X.] 7, Abs. [0040], [X.] 10, Beispiel 1). Jedoch stellt dieser zunächst gebildete metastabile Zustand nur ein Zwischenprodukt dar, das sich in die stabilste Kristallmodifikation umwandelt (vgl. [X.]chrift [X.] 6, Abs. [0034] und [X.] 10, Beispiel 1). Grundsätzlich kann durch die Wahl des Lösungsmittelsystems und durch die Zugabe von [X.]n in der stabilsten Kristallmodifikation die Kristallisation so gesteuert werden, dass der Wirkstoff in der stabilsten Modifikation erhalten wird (vgl. [X.], 188, 2. Abs. bis [X.] 195, 2. Abs., [X.], [X.] 34, 2. und 3. Abs.).

5. Der jeweilige Gegenstand nach den nebengeordneten Patentansprüchen 1 und 11 ist neu.

a) In keiner der Druckschriften ist ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform beschrieben, bei dem die inerten Formkörper eine maximale Ausdehnung von 0,1 bis 2 mm haben und die kristallinen Primärpartikel in der stabilsten Kristallmodifikation des Wirkstoffs vorliegen, wobei sie eine Kristalloberfläche von 3 bis 10 m₅₀= 1 bis 2 µm, d₉₉ < 6 µm und d₁₀₀ < 12 µm aufweisen.

In der Druckschrift [X.] ist ein Verfahren zur Kristallisation von Wirkstoffen beschrieben, bei dem ein in einem Lösungsmittel gelöster Wirkstoff mit einem mit dem Lösungsmittel mischbaren Fällungsmittel in einem Mischer zu einer Fällungslösung vereinigt wird. Zu dieser Lösung wird ein Transportmedium zugeführt, um einen segmentierten Stoffstrom aus Transport- und Fällungslösungskompartimenten auszubilden. Dieser Stoffstrom wird dann zur Kristallisation in eine kühlbare [X.] geleitet (vgl. [X.], [X.] 1, Abs. [0003], [X.] 2, Abs. [0030-0034], [X.] 5, Abs. [0087] und [0094], [X.]. 3 und 9). Zur Förderung der Kristallbildung können ferner Mikropartikel in Form von [X.] oder [X.] ([X.]) zu gegeben werden (vgl. [X.], [X.] 4, Abs. [0069-0074]). Im Gegensatz zu den im streitpatentgemäßen Verfahren verwendeten [X.] haben die [X.] gemäß [X.] jedoch nur eine Partikelgröße im [X.] (vgl. [X.] [X.] 4, Abs. [0069], 1. Satz und Abs. [0074]).

₅₀= 1 bis 2 µm, d₉₉ < 6 µm und d₁₀₀ < 12 µm einzusetzen.

Die weiteren Dokumente [X.] bis [X.], [X.]4 und [X.]7 betreffen zwar Kristallisationsverfahren von Wirkstoffen, jedoch werden bei diesen Verfahren weder Formkörper noch Wirkstoff-[X.] eingesetzt.

Bei dem in [X.] offenbarten Verfahren zur Kristallisation von kleinen sphärischen [X.] wird ein Wirkstoff in einem ersten Lösungsmitteln gelöst. Zu dieser Wirkstofflösung wird ein zweites Lösungsmittel gegeben, in dem der Wirkstoff weniger löslich ist. Dieses [X.] wird auf eine Oberfläche als dünner Film ausgebracht. Die Lösungsmittel werden dann verdampft, indem ein Gasstrom über den Film geleitet wird. Dabei bilden sich die Wirkstoffpartikel (vgl. [X.], Patentanspruch 38, [X.] 12 [X.] 23 bis [X.] 15, [X.] 18, [X.]. 11 bis 13).

Das Dokument [X.] betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Suspensionen hochfeiner Partikeln, bei dem ein Flüssigkeitsstrom aus einer partikelfreien, einen Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeit 1 mit einem zweiten Flüssigkeitsstrom aus einer Flüssigkeit 2 in einer hochenergetischen Zone oder frühestens 2 Sekunden vor Erreichen dieser Zone zusammengeführt wird, wobei es zur Ausfällung der Partikel kommt, da der Wirkstoff nicht oder nur gering in Flüssigkeit 2 löslich ist (vgl. [X.], Patentanspruch 1, [X.] 7, Abs. [0032]).

In den Druckschriften [X.] und [X.]7 ist die Mikronisierung von steriodalen Wirkstoffen in einem „aerosol solvent extration system“ (ASES) durch überkritisches Kohlendioxid beschrieben. Dafür wird eine Wirkstofflösung in überkritisches Kohlendioxid gesprüht, wobei es zur Partikelbildung kommt (vgl. [X.], [X.] 99, Abstract, [X.] 101/102, Abs. 2.1 „[X.] production“; [X.]7, Patentansprüche 11 bis 13, [X.] 2, Abs. [0009]).

Die Publikation [X.]4 betrifft Lösungsmittel basierte Phasenumwandlungen von u. a. dem agrochemischen Wirkstoff „Paclobutrazol“. Für die Kristallisation wird ein Überschuss an [X.] α des Wirkstoffs in einem Lösungsmittelsystem aus 50%igen wässrigen Methanol gelöst. Die [X.] [X.] α in β wird bei 65°C beobachtet (vgl. [X.]4, [X.] 648, Zusammenfassung, [X.] 651, Abschnitt „3. Experimental“).

Die weiteren [X.], [X.], [X.], [X.]0, [X.]3, [X.], [X.]8, [X.]9, [X.] und [X.] können die Neuheit von Patentanspruch 1 nach Auffassung des [X.]s nicht in Frage stellen, da sie keine Kristallisationsverfahren betreffen.

Die Druckschriften [X.] und [X.], [X.], [X.] und [X.]2 stellen keinen nach § 3 [X.] zu berücksichtigen Stand der Technik dar, da sie nachveröffentlicht sind.

b) Nachdem der nebengeordnete Patentanspruch 11 auf ein Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform gerichtet ist, das alle Verfahrensmaßnahmen nach Patentanspruch 1 umfasst und diesen nur den weiteren Schritt hinzufügt, dass die erzeugten, kristallinen Mikropartikel vor der Trocknung mit einem hydrophilen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff versetzt werden, gelten die Ausführungen zu Patentanspruch 1 hier gleichermaßen. Er ist damit ebenfalls neu.

6. Der jeweilige Gegenstand der Patentansprüche 1 und 11 beruht auch auf einer erfinderischen Tätigkeit.

a) Aufgabe des [X.] ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das mit geringen Aufwand Wirkstoffpartikel bzw. eine Wirkstoffpartikel-Festkörperform liefert, wobei die Wirkstoffpartikel hoch kristallin sind, in der stabilsten Kristallmodifikation vorliegen und eine sehr enge Partikelgrößenverteilung im Mikrometerbereich aufweisen (vgl. [X.], Abs. [0018]).

b) Diese Aufgabe wird gemäß Patentanspruch 1 durch ein

1. Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel, umfassend die Schritte, wobei

2. eine Suspension hergestellt wird aus

2.1. [X.]n des Wirkstoffes

2.2. einer Lösung des Wirkstoffs,

2.3. einem Nichtlösungsmittel für den Wirkstoff und

2.4. inerten [X.],

2.4.1 wobei die Formkörper eine maximale Ausdehnung von 0,1 bis 2 mm aufweisen,

3. wobei Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel in dem eingesetzten Mengenverhältnis mischbar sind,

4. die Suspension durchmischt wird,

5. wobei der Wirkstoff aus der Suspension auskristallisiert,

6. der Wirkstoff in Form von [X.]n abgetrennt wird und

7. die [X.] anschießend getrocknet werden,

8. wobei die Primär- und die [X.]

8a. kristallin sind,

8b. in der stabilsten Kristallmodifikation des Wirkstoffs vorliegen,

8c. eine Kristalloberfläche von 3 bis 10 m

₅₀= 1 bis 2 µm, d₉₉ < 6 µm, d₁₀₀ < 12 µm beträgt.

Patentanspruch 11 durch ein

11.1 Verfahren zur Herstellung einer [X.],

11.2 umfassend ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10,

11.3 bei dem die abgetrennten [X.] zusätzlich mit einem hydrophilen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff versetzt werden.

c) [X.] Rechtsprechung folgend, ist bei der Bewertung der erfinderischen Tätigkeit zunächst zu klären, was die Erfindung gegenüber dem Stand der Technik tatsächlich leistet ([X.] [X.], 693, 695 [35] – Hochdruckreiniger) und ob der Fachmann Veranlassung hatte, diesen Stand der Technik zu ändern. Dabei besteht bei der Wahl des [X.] jedoch „kein Vorrang eines nächstkommenden Standes der Technik“ ([X.] GRUR 2009 382, 387 [51] - [X.]). Vielmehr bedarf es bei der Auswahl des [X.] der Rechtfertigung, die in der Regel in dem Bemühen des Fachmannes liegt, für einen bestimmten Zweck eine bessere Lösung zu finden, als sie der bekannte Stand der Technik zur Verfügung stellt. Um die Lösung des technischen Problems auf dem Weg der Erfindung zu suchen, bedarf es dafür daher über die Erkennbarkeit des technischen Problems hinausreichender Anstöße, Anregungen, Hinweise und sonstiger Anlässe ([X.] GRUR 2009 746 [X.]. - Betrieb einer Sicherheitseinrichtung).

₅₀= 1 bis 2 µm, d₉₉ < 6 µm und d₁₀₀ < 12 µm und einer geringen Kristalloberfläche mit 3 bis 10 m

d) Bei dem vorliegend zuständigen Fachmann handelt es sich um einen Chemiker oder Pharmakologen mit mehrjähriger Erfahrung in der Entwicklung von pharmazeutischen Formulierungen, der sich für eventuell auftretende medizinische Fragestellungen bei einem Mediziner informiert (vgl. [X.] GRUR 2012, 482 [X.]., 484 [18] - Pfeffersäckchen).

e) Zur Lösung der Aufgabe wird sich der Fachmann an der [X.] orientieren. So konnte er von dem in der Druckschrift beschriebenen Verfahren zur Kristallisation von Wirkstoffen ausgehen. Bei dem Verfahren wird zunächst eine Wirkstofflösung bereitgestellt, die im [X.] zur Bildung einer Fällungslösung mit einem Fällungsmittel vermischt wird, wobei das Lösungsmittel der Wirkstofflösung und das Fällungsmittel miteinander mischbar sind. Zur Bildung eines segmentierten Stoffstroms wird der Fällungslösung ein Transportmedium zugeführt, das mit der Fällungslösung nicht mischbar ist. Für die Kristallisation wird der segmentierte Stoffstrom in eine [X.] geleitet, in der unter kontrollierter Abkühlung die Kristallisation stattfindet. Am Ende der [X.] werden die entstandenen Kristalle von dem segmentierten Strom abgetrennt (vgl. [X.], Patentansprüche 1 und 2, [X.] 1, Abs. [0003], [X.] 3, Abs. [0060] bis [X.] 4, Abs. [0062], [X.] 4, Abs. [0066], [X.] 5, Abs. [0087], [0090-0091], [0094], [X.] 6, Abs. [0095], [0105], [0108], [X.] 6/7, Abs. [0110], [X.]. 3, 5, 6 und 9). Durch die Zugabe von festen Partikeln mit einer Größe im [X.] als heterogene [X.] kann der Kristallisationsprozess besser gesteuert werden. Bei den festen Partikeln handelt es sich um [X.] („Primärpartikel“) und feste Formkörper bestehend aus [X.] (vgl. [X.], [X.] 4, Abs. [0069-0074], [X.] 6, Abs. [0107]). Somit sind aus der [X.] die Merkmale 1 bis 2.4, 3 bis 6, 8 und 8a des Patentanspruchs 1 gemäß Streitpatent bekannt. Ein Hinweis darauf, dass die Formkörper eine Größe im Bereich von 0,1 bis 2 mm aufweisen und dass die [X.] in der stabilsten Kristallmodifikation mit einer Kristalloberfläche 3 bis 10 m₅₀= 1 bis 2 µm, d₉₉ < 6 µm und d₁₀₀ < 12 µm vorliegen, kann der [X.] aber nicht entnommen werden.

Anregungen ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel mit den in Patentanspruch 1 angegebenen Maßnahmen bereitzustellen, werden dem Fachmann auch nicht durch die in den weiteren [X.] [X.] bis [X.], [X.]4, [X.], [X.]7 und [X.] genannten Kristallisationsverfahren geben.

Aus der Druckschrift [X.] ist ein Verfahren zur Kristallisation von kleinen, sphärischen Partikeln bekannt, bei dem zu einer Lösung eines Wirkstoffs in einem ersten Lösungsmittel ein zweites Lösungsmittel zugegeben wird, in dem der Wirkstoff aber weniger löslich ist. Diese Dreikomponentenmischung wird zur Kristallisation als dünner Film auf eine Oberfläche ausgebracht. Zur Verdampfung der Lösungsmittel wird ein Gasstrom über den Film geleitet, der nicht mit den Komponenten reagiert. Während der Verdampfung kristallisieren die sphärischen Wirkstoffpartikel. Als Oberfläche kann ein rotierender Zylinder, ein Förderband oder innere Oberfläche eines Glaszylinder dienen (vgl. [X.], [X.] 12, [X.] 23 bis [X.] 15, [X.] 20, [X.] 20, [X.] 8 bis [X.] 21, [X.] 17, [X.]. 12 bis 14). Hinweise anstelle der Oberflächen Formkörper mit einer Größe 0,1 bis 2 mm einzusetzen und zusätzlich Saatkristalle mit den Eigenschaften gemäß den Merkmalen 8a bis 8d einzusetzen finden sich dagegen in [X.] nicht.

Ebenso werden bei dem Verfahren nach [X.] hochfeine Partikeln ausgehend von einem solchen [X.] hergestellt. Dafür wird ein Flüssigkeitsstrom aus einem in einer Flüssigkeit 1 gelösten Wirkstoffs mit einem zweiten Flüssigkeitsstrom 2 in einer hochenergetischen Zone oder frühestens zwei Sekunden vor Erreichen dieser Zone zusammengeführt, wobei die beiden Flüssigkeiten miteinander mischbar sind und der in der Flüssigkeit 1 gelöste Wirkstoff in der Flüssigkeit 2 nicht oder geringer löslich ist. Beim Vermischen der beiden Flüssigkeiten fällt der Wirkstoff in Form von Partikeln aus (vgl. [X.], Patentansprüche 1 bis 3 und 7, [X.] 7, Abs. [0032], [X.] 12, Beispiel 6). Damit erhält der Fachmann jedoch keine Anregung Formkörper und [X.] gemäß den Merkmalen 2.4, 2.4.1 und 8a bis 8d zu verwenden.

Auch die Publikation [X.] und die Entgegenhaltung [X.]7 liefern dem Fachmann keine Anstöße in Richtung des streitpatentgemäßen [X.], da bei dem angewandten Mikronisierungsverfahren keine heterogenen [X.] gemäß den Merkmalen 2.4, 2.4.1 und 8 bis 8d eingesetzt werden. Die Herstellung mikronisierter Steroide für die pulmonale Anwendung gemäß [X.] bzw. die Herstellung von fein verteilten, kristallinen [X.] gemäß [X.]7 erfolgt durch Lösungsmittelextraktion mit Kohlendioxid („ASES“ = aerosol solvent extraction system“), dabei wird der in einem organischen Lösungsmittel gelöste Wirkstoff in superkritisches Kohlendioxid gesprüht, woraufhin sich [X.] bilden (vgl. [X.], [X.] 99, Abstract, [X.] 100, [X.]. 1, [X.] 101/102, Abs. „2.1 [X.] production“; [X.]7, Patentansprüche 1, 11 bis 13, [X.] 2, Abs. [0009], [X.] 3, Beispiele 1 bis 4).

Die Publikation [X.]4 kann dem Fachmann ebenfalls keine Anregung vermitteln, zur Steuerung der Kristallisation sowohl inerte Formkörper als [X.] einzusetzen. Aus dem Dokument ist eine Lösungsmittel basierte Phasenumwandlungen u. a. von dem agrochemischen Wirkstoff „Paclobutrazol“ bekannt. Für die Kristallisation wird ein Überschuss an [X.] α des Wirkstoffs in einem Lösungsmittelgemisch aus 50%igen wässrigen Methanol gelöst. Die [X.] [X.] α in β wird bei 65°C beobachtet (vgl. [X.]4, [X.] 648, Zusammenfassung, [X.] 651, Abschnitt „3. Experimental“).

Aus dem Dokument [X.] sind Kristallisationsverfahren bekannt, die darauf beruhen, dass der Wirkstoff in einem ersten Lösungsmittel gelöst wird und diese Lösung mit einem zweiten Lösungsmittel versetzt wird, in dem der Wirkstoff kaum bzw. schwerlöslich ist. Die entstandene Fällungslösung kann mit Primärkristallen des gewünschten [X.]s geimpft werden, um dessen Kristallisation zu fördern (vgl. [X.], [X.] 194/195, Abschnitt „[X.], [X.] 218/219, Abschnitt „G. Miscellaneous Methods“). Hinweise auf die Verwendung von inerten [X.] bzw. auf die Eigenschaften der [X.]n gemäß den Merkmalen 8a bis 8d sind der [X.] aber nicht zu entnehmen.

Gleichfalls bietet die Entgegenhaltung [X.] dem Fachmann keinen Anlass inerte Formkörper während des [X.] vorzusehen, um so die Eigenschaften der [X.] zu steuern. Bei dem Fällungsverfahren nach [X.] wird der Wirkstoff ebenfalls in einem Lösungsmittel gelöst und dann mit einem Nicht-Lösungsmittel versetzt, wobei zusätzlich [X.] zugeben werden können, um die Kristallisation in Richtung des herzustellenden [X.] zu steuern. Zwar wird in [X.] erwähnt, dass darüber hinaus noch als weitere [X.] „[X.]“ u. a. in Form von anorganischen, organischen oder polymeren [X.] zugegeben werden können, jedoch wird der Fachmann auch darauf hingewiesen, dass die Verwendung solcher [X.] aus regulatorischen Gründen bei pharmakologischen Wirkstoffen zu vermeiden ist (vgl. [X.], [X.] 290, 2. Abs.). Damit vermittelt die Druckschrift [X.] ebenfalls keinen Anstoß, ein Kristallisationsverfahren, bei dem neben [X.]n mit den Eigenschaften nach den Merkmalen 8a bis 8d auch noch inerte Formkörper mit einer Größe im Bereich von 0,1 bis 2 mm einzusetzen.

Schließlich führt eine Zusammenschau dieser Dokumente auch nicht zum Streitgegenstand, da ihr ebenfalls nicht sämtliche Merkmale des geltenden Patentanspruchs 1 zu entnehmen sind.

Die Berücksichtigung der weiteren dem [X.] vorliegenden und in der mündlichen Verhandlung nicht mehr aufgegriffenen [X.] führt zu keiner anderen Beurteilung des Sachverhalts, da sie keine Kristallisationsverfahren betreffen. Damit können diese Druckschriften dem Fachmann keine Hinweise zur Bereitstellung eines Verfahrens mit den in Patentanspruch 1 genannten Maßnahmen vermitteln.

Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 ist daher vom Stand der Technik nicht nahegelegt.

f) Nachdem der nebengeordnete Patentanspruch 11 auf ein Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoffpartikel-Festkörper gerichtet ist, das alle Verfahrensmaßnahmen nach Patentanspruch 1 umfasst und diesen nur den weiteren Schritt hinzufügt, dass die erzeugten, kristallinen Mikropartikel vor der Trocknung mit einem hydrophilen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff versetzt werden, gelten die Ausführungen zu Patentanspruch 1 hier gleichermaßen. Er beruht damit ebenfalls auf einer erfinderischen Tätigkeit.

7. Nach alledem weisen die Verfahren nach den Patenansprüchen 1 und 11 des [X.] alle Kriterien der Patentfähigkeit auf. Diese Ansprüche sind daher rechtsbeständig.

8. Die auf Patentanspruch 1 rückbezogenen Patentansprüche 2 bis 10 betreffen weitere, über Selbstverständlichkeiten hinausgehende Ausgestaltungen des Verfahrens nach Patentanspruch 1. Sie sind daher mit diesen ebenfalls rechtsbeständig.