Bundespatentgericht, Urteil vom 28.06.2016, Az. 3 Ni 8/15 (EP)

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 9. März 2004 beim [X.] in [X.] angemeldeten und mit Wirkung für die [X.] erteilten Patents 1 557 421 (Streitpatent), das die Priorität der [X.] Anmeldung IT MI 20032144 vom 7. November 2003 in Anspruch nimmt und vom [X.] unter der Nummer 60 2004 006 367 geführt wird.

Das Streitpatent trägt die Bezeichnung „Polymorphous form of rifaximin as antibiotic“ und umfasst 15 Patentansprüche. Die nebengeordneten Patentansprüche 1, 10, 11 und 15 lauten wie folgt:

1. A purified rifaximin α, a polymorph of the antibiotic rifaximin, [X.] 4.5%, and produces a powder X-ray diffractogram showing peaks at values of the diffraction angles 2θ of 6.6°; 7.4°; 7.9°; 8.8°; 10.5°; 11.1°; 11.8°; 12.9°; 17.6°; 18.5°; 19.7°; 21.0°; 21.4°; 22.1°.

10. A process for the production of rifaximin α, comprising drying rifaximin β under atmospheric pressure, or under vacuum, or in the presence of a drying agent, at a temperature between the room temperature and 105° C, [X.] until said rifaximin β is converted into rifaximin α.

11. A composition comprising a predetermined amount of rifaximin α in combination with excipients suitable for oral administration.

15. A composition comprising the rifaximin α according to claim 1 in combination with pharmaceutically acceptable excipients.

Wegen des Wortlauts der übrigen Patentansprüche wird auf die Patentschrift [X.] 1 557 421 [X.] ([X.]) verwiesen.

Die Klägerin, die das Streitpatent im Umfang der Patentansprüche 1, 2, 10 bis 12 und 15 angreift, macht die Nichtigkeitsgründe der mangelnden Patentfähigkeit und der mangelnden Ausführbarkeit geltend. Sie stützt ihr Vorbringen auf folgende Dokumente:

TM5 Entscheidung der Einspruchsabteilung des [X.]s vom 08. Juli 2009

[X.] [X.]® Beipackzettel (italienisch) (Stand: 1. Juni 2000)

[X.]a [X.] Übersetzung von [X.]

[X.] Medicinali Parte I, 2001, S. 904/905: Eintrag [X.]® (italienisch)

[X.]a [X.] Übersetzung von [X.]

[X.]  [X.], November 2012, S. 1-11

TM9 [X.]® (rifaximin) Tablets, 550 mg, NDA 22-554 “Briefing Document for Gastrointestinal Drug Advisory Committee Meeting” vom 23. Februar 2010 der Firma [X.], Inc., S. 1-11, 22-23, 115-125

[X.]0 Abstract P.256, Digestive and Liver Disease 42S (2010), S. 191, 192

[X.]1  [X.]® Beipackzettel (rumänisch), (Stand: 29. November 2005)

[X.]1a [X.] Übersetzung relevanter Teile von [X.]1

[X.]1b (deklariert als „[X.]1“) [X.] Übersetzung relevanter Teile der [X.]1

[X.]2 D. Braga et al., CrystEngComm 14 (2012) 6404-6411

[X.]3 [X.] 0 161 534 A2

[X.]4 Erklärung von [X.] zu [X.] 10/728,090 vom 10. Januar 2006

[X.]5 Gutachten Prof. [X.] v. 10. Februar 2015, u. a. zur Nacharbeitung der [X.] 0 161 534 A2

[X.]5a Stellungnahme von Prof. [X.] vom 19. Februar 2016 über Ergänzende Versuche

[X.]5b [X.] (Beispiel 1 der [X.]3) und Erklärung von Herrn [X.] v. 4. Mai 2016

[X.]6 R. [X.] et al., „[X.]“, Spektrum Akademischer Verlag, 2008, S. 60/61

[X.]7 [X.] et al., [X.]. [X.]. 59, Nr. 2 (1997) 165-169

[X.]8 [X.], [X.] "Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products", Mai 2000

[X.]9 [X.] et al., Int. [X.]. [X.]. [X.]. [X.]) (1994) 51-56

[X.] [X.] [X.] 550 mg / Placebo

[X.]a [X.] [X.] 200 mg / Placebo

[X.] [X.], [X.]: “[X.]”, 4th edition, [X.], [X.] 2000, S. 12

[X.] S. Byrn et al., [X.]aceutical [X.]earch 12 (1995) 945-954

[X.], „[X.]azeutische Technologie“, [X.], [X.], 1991, S. 145-149 und 244 - 247

TM24  [X.] et al., J. [X.]. [X.]. 58 (1969) 911-929

[X.] „Ergänzende Argumente“ in tabellarischer Übersicht

[X.] B[X.]E 20, 6 - Kristallformen

TM27 S. Q. Henwood et al., [X.]. [X.]. [X.]. 26(4), (2000) 403-408

[X.] Überlappung Figur 1 der [X.] mit Referenz-Diffraktogrammen der [X.] und beta

TM29 Anlagenkonvolut:

TM29a B. [X.] in: FS für [X.], 1996, S. 695-707

TM29b [X.] v. 22. Februar 1994 ([X.] 56/91) - Spanplattenbindemittel

TM30 Auszug aus IMS Datenbank

TM31 Anlagenkonvolut Änderungsanzeigen TM31.1-TM31.27 in „[X.] Ufficiale“

[X.] [X.] et al., [X.] 2012; 163 (1), 33-38

TM33 Rivista Società Italiana di Medicina Generale, [X.] Aprile 2012, S. 40-54

[X.] S. Q. Henwood et al., [X.]. [X.]. [X.]. [X.]), (2001) 1017-1030

[X.] Merck-[X.]ex, 1996, S. 1415

[X.] [X.] (Beispiele 9 und 10 der [X.]3) und Erklärung von [X.] v. 4. April 2016

[X.] Gutachterliche Stellungnahme von Prof. [X.] v. 1. April 2016 inkl. Anlagen a-c

a) Guideline CPMP/[X.]/155/96

b) [X.] [X.] gemäß [X.] der [X.] ohne Trocknung

c) [X.]: [X.] Form beta

[X.] Ph. [X.]. 4. Ausgabe (2002), 2.2.32 [X.], S. 57

[X.] [X.] et al., [X.] 32 (1977) 471-481

[X.]. [X.]. 4. Ausgabe (2002), Monographie Rifampicin, S. 2804-2805

[X.] Anlagenkonvolut:

[X.]a Dekret D. lgs 178/1991

[X.]b Verordnung ([X.]) Nr. 1084/2003 der [X.] vom 3. Juni 2003

Die Klägerin ist der Ansicht, dass der Gegenstand der angegriffenen Patentansprüche durch die vor dem Prioritätsdatum des [X.] vorgenommene Vermarktung der Arzneimittel [X.] (durch die Beklagte) und [X.] (durch eine Lizenznehmerin der Beklagten) neuheitsschädlich vorweggenommen sei. Zwar verfüge die Klägerin über keine Produkte aus der [X.] vor dem Prioritätsdatum, jedoch seien beide Produkte gemäß verschiedener Belege vor dem Prioritätsdatum vertrieben worden und enthielten den Wirkstoff [X.].

Dieser Wirkstoff habe in den vertriebenen Produkten schon immer die streitpatentgemäße [X.] aufgewiesen. Dies belegten nicht nur verschiedene Hinweise in der vor und nach dem Prioritätsdatum veröffentlichten Fachliteratur sondern vor allem auch Äußerungen von Lizenznehmern bzw. Kooperationspartnern der Beklagten selbst. Hierzu verweist die Klägerin auf den Zulassungsbericht der [X.] Zulassungsbehörde aus dem Jahr 2012 zum Produkt „[X.]“ ([X.]), das den Wirkstoff [X.] enthält. Darin wird eine Äußerung der Antragstellerin wiedergegeben, wonach diese auf der Grundlage der Konsistenz des Herstellungsverfahrens davon ausgehe, dass die gegenwärtig hergestellte [X.] schon immer produziert worden sei.

Auch weitere Hinweise, wie die behördlich vorgeschriebenen Veröffentlichungen zu Änderungen von Arzneimitteln und deren Herstellungsverfahren, sprächen dafür, dass sich das Herstellungsverfahren von [X.] nicht geändert habe, insbesondere nicht nach dem Prioritätsdatum des [X.]. Da die Analyse aktuell vertriebener [X.] zeige, dass diese [X.] in der patentgemäßen [X.] enthielten, müsse dies folglich auch für die vor dem Prioritätsdatum vertriebenen Produkte gelten. Die Beklagte habe im Übrigen auch nicht ausdrücklich bestritten, dass diese Produkte zumindest teilweise [X.] in der [X.] enthielten.

Selbst wenn man der Beklagten in ihrem unsubstantiierten Vortrag folge, dass der Herstellungsprozess dahingehend geändert worden sei, dass der Wassergehalt des Wirkstoffs von weniger als 4,5% auf weniger als 2,5% beschränkt worden sei, dann müsse das vor dem Prioritätsdatum vertriebene [X.] im Bereich von bis zu 4,5% Wassergehalt und somit exakt in dem des Patentanspruchs 1 gelegen haben, mithin in der [X.] bestanden haben.

Dabei komme es nicht darauf an, ob der Fachmann überhaupt in der Lage gewesen sei, die [X.] in den vor dem Prioritätsdatum des [X.] vertriebenen Arzneimitteln erkennen und herstellen zu können, da dies nach der Entscheidung [X.] GRUR 2015, 1091, Rn. 32 – [X.] nicht erforderlich sei. Selbst wenn man die Analysierbarkeit und Reproduzierbarkeit eines vorbenutzten Stoffs fordern würde, so habe es für den Fachmann, der sich [X.] als [X.] beschafft hätte, Möglichkeiten gegeben, die damals vertriebenen Tabletten zu analysieren. Dies zeige auch das [X.] [X.]a.

Unter diesen Umständen obliege es nach den Grundsätzen der Darlegungs- und Beweislastumkehr der Beklagten, die über Informationen zum Herstellungsverfahren und zur Zusammensetzung der [X.]-Produkte vor dem Prioritätsdatum des [X.] verfüge, ihre Behauptung zu substantiieren und ggf. zu beweisen, dass die vor dem [X.]rang des [X.] vermarkteten Produkte nicht [X.] α enthielten. Da sie alle Zulassungsunterlagen zu [X.] und [X.] in ihrer Verfügungsgewalt habe, sei ihr dies zumutbar. Die Beklagte treffe jedenfalls die sekundäre Darlegungslast. Ihr obliege es damit, zur Beschaffenheit der vorbenutzten Produkte bzw. zu deren Herstellungsverfahren substantiiert Stellung zu nehmen.

Sollte der [X.] dieser Auffassung nicht folgen, so beantragt die Beklagte hilfsweise nach § 142 ZPO i. V. m. §§ 87, 99 Abs. 1 [X.], § 273 Abs. 2 Nr. 5 ZPO anzuordnen, dass die Beklagte die Dossiers für die Erstzulassung des Produkts [X.] in [X.] und [X.] vorlegt, und zwar die jeweiligen Abschnitte zur Spezifikation des Wirkstoffs sowie alle regulatorisch veranlassten Änderungen, weiter die ursprüngliche [X.] Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC) zum Produkt [X.] von 1998 und schließlich die internen Unterlagen zum Herstellungsprozess von [X.]-Produkten, aus denen sich die angebliche Vornahme der Änderung des Herstellungsprozesses im Zusammenhang mit der Einführung der Spezifikation von [X.] α in [X.] im Jahr 2005 ergibt.

Auch durch die Druckschrift [X.]3 sei der Gegenstand der angegriffenen Patentansprüche neuheitsschädlich vorweggenommen. Fachmännische Nacharbeitungen des darin offenbarten Herstellungsverfahrens, insbesondere der Beispiele 1, 7, 9 und 10, führten zwangsläufig zum Erhalt von Produkten, die zumindest teilweise die patentgemäße [X.] von [X.] enthielten. Dies zeigten sowohl die im Auftrag der Beklagten angefertigten Nacharbeitungen, wie sie in den Anlagen [X.], [X.] dokumentiert seien, als auch die im Auftrag der Klägerin durchgeführten Nacharbeitungen ([X.]5 bis [X.]5b; [X.]). Soweit hierbei neben [X.] in der [X.] auch solches in der [X.] erhalten werde, sei dies unschädlich, da die angegriffenen Patentansprüche nicht den Erhalt von reinem, sondern nur von gereinigtem, also gewaschenem [X.] α verlangten. Die Nacharbeitungen gemäß [X.]5 bis [X.]5b und [X.] seien im Gegensatz zur Auffassung der Beklagten unter fachüblichen Bedingungen und nicht etwa rückschauend durchgeführt worden. Insbesondere werde im Beispiel 1 der [X.]3 ein Trocknungsschritt vom Fachmann als notwendig mitgelesen.

Sollte es der [X.] dennoch nicht als erwiesen ansehen, dass die fachmännische Nacharbeitung der Druckschrift [X.]3 zu [X.] α führt, regt die Klägerin an, über das „zwangsläufige Ergebnis einer fachmännischen Nacharbeitung“ der Beispiele 1, 9 und 10 der [X.]3 ein Sachverständigengutachten einzuholen.

Den Gegenständen der angegriffenen Patentansprüche fehle auch die erfinderische Tätigkeit. Ausgehend von der Druckschrift [X.]3 wäre der Fachmann ohne erfinderisches Tätigwerden zur patentgemäßen [X.] von [X.] gelangt. Hierbei sei es üblich, dass Feststoffe, denen aufgrund der Herstellung bzw. Reinigung Wasser anhafte, standardmäßig getrocknet würden, was zur Umwandlung der [X.] in die [X.] führe. Spätestens bei den im Rahmen der galenischen Entwicklung erforderlichen (Prä-) Formulierungstests wäre auch der „blinde“ Fachmann bei der Bestimmung des [X.] auf die [X.] gestoßen. Zur korrekten Bestimmung der Menge des enthaltenen Wirkstoffs hätte er den Feuchtegehalt des bei der Nacharbeitung enthaltenen Produkts bestimmen müssen. [X.] er dabei das gängige Verfahren des [X.]s an, so erhalte er dabei zwangsläufig [X.] α. Die Untersuchung der Eignung der Polymorphe als Medikament erfolge dann mit Routinemaßnahmen.

Auch der „sehende“ Fachmann, der Empfehlungen der Zulassungsbehörden beachte und sich vortaste, wäre zwangsläufig zu [X.] α gelangt. Er hätte im Hinblick auf Empfehlungen der Zulassungsbehörden der bekannten Neigung von Molekülen mit Rifamycin-Struktur zur Bildung von (Pseudo-)Polymorphen, aber auch wegen zu beobachtender [X.] Untersuchungen zur Polymorphie des Wirkstoffs angestellt und eine geeignete Kristallform gesucht. Bei der Anwendung üblicher Untersuchungsmethoden, insbesondere der behördlich empfohlenen Röntgenpulverdiffraktometrie, wäre er unweigerlich auf die Formen α und β gestoßen.

Zudem sei die Lehre der angegriffenen Patentansprüche 1, 10 und 15 in ihrer vollen Breite nicht ausführbar. Danach sei [X.] α bei einem Wassergehalt von 3 bis 4,5% erhältlich. Die Erfinder selbst hätten jedoch in späteren Veröffentlichungen darauf hingewiesen, dass sich die [X.] nur bei einem Wassergehalt von unter 3% bilde, während sich bei 4 bis 5% Wassergehalt die [X.] ergebe. Wie [X.] α mit einem Wassergehalt von 3 bis 4,5% erhalten werden könne, sei damit im Streitpatent nicht ausführbar offenbart.

Die Klägerin beantragt,

das [X.] Patent 1 557 421 im Umfang der Patentansprüche 1, 2, 10 bis 12 und 15 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der [X.] für nichtig zu erklären.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Die Beklagte tritt dem Vorbringen der Klägerin in allen Punkten entgegen. Sie verweist auf folgende Dokumente:

[X.] Tabelle erteilter Patente, welche die Priorität IT MI20032144 beanspruchen

KW2 M. [X.] et al., [X.]. 37 (1984) 1623-1627

[X.] [X.] Viscomi et al., CrystEngComm 10 (2008) 1074-1081

[X.] Eingabe der Beklagten im Anmeldeverfahren des [X.] vom 2. Mai 2006

[X.] [X.] Bass et al., [X.] 362 (2010) 1071-1081

[X.] Klinisches Dossier von [X.], Modul 3.2.P.2.2 „Drug Product ([X.] 550 mg, Tablets)“

[X.] Tabelle polymorpher Formen des [X.]s

KW8 [X.] 2012/077835 A1

KW9 Analysezertifikat für

[X.]0 Zusammenfassung von [X.], [X.] (1. Aufl. 2008), Spektrum Akademischer Verlag

[X.]1 [X.] 1 557 421 A1

[X.] [X.] v. 13. Mai 2010, eingereicht durch die Beklagte im [X.]-Beschwerdeverfahren

[X.] et al., [X.] 56 (2004) 321-334

[X.]4 Marktzulassung von [X.]a Sandoz (italienisch) ([X.] Ufficiale, suppl ord. N. 247, 10-11-2010)

[X.]4a [X.] Übersetzung von [X.]4

[X.]5 Zusammenfassung der Produkteigenschaften (italienisch) von [X.]a Sandoz, 2010

[X.]5a [X.] Übersetzung von [X.]5

[X.]6 Zusammenfassung der Produkteigenschaften (italienisch) von [X.] SmPC (2009, [X.])

[X.]6a [X.] Übersetzung von [X.]6

[X.]7 [X.] et al., [X.] [X.] 85 (2014) 39-44

[X.]8 [X.] Z. Zhang et al., [X.] 56 (2004) 371-390

[X.]9 [X.]isches Amtsblatt ([X.]), 2005, n. 171, S. 155

KW20a Änderung der Produktspezifikation für [X.] (italienisch), 10. Dezember 2004

KW20b [X.] Übersetzung von KW20a

[X.] [X.] et al., J. [X.]. [X.]. 103 (2014) 3688-3695

KW22 [X.] Gallo und [X.], „Rifampin”, [X.], Bd. 5, S. 467-489, [X.]., [X.]. [X.], 1976

KW23 [X.] form alpha – Single crystal data, [X.] supplementary material of [X.]2

KW24 [X.] et al., [X.]. 32 (2008) 1725-1735

[X.] [X.]opean [X.]acopoeia 6.5, Spezifikation [X.] 07/2009:2362, S. 4955-4957

[X.]a Erwiderung der Beklagten auf die ergänzenden Argumente der Klägerin in Dokument [X.]

Nach Auffassung der Beklagten ist der Gegenstand der angegriffenen Patentansprüche neu. Keines der vorveröffentlichten Dokumente, insbesondere nicht die vor dem Prioritätsdatum erstellten Produktinformationen und Beipackzettel zum Produkt [X.], enthielten Hinweise auf eine bestimmte Kristallform des Wirkstoffs [X.].

Die insoweit beweispflichtige Klägerin habe die von ihr geltend gemachte offenkundige Vorbenutzung von [X.]-Produkten, die angeblich bereits vor dem Prioritätsdatum die patentgeschützte [X.] aufwiesen, nicht belegt.

Über [X.]-Tabletten aus dieser [X.], die ohnehin nur eine Haltbarkeit von drei Jahren aufwiesen, verfügten weder die Klägerin noch die Beklagte. Dementsprechend könnten die als [X.] und [X.]a vorgelegten [X.] keine Tablette aus dieser [X.] betreffen. Zudem seien darin die Auswirkungen des Herstellungsverfahrens einer Tablette als mögliche Störungen des Polymorphismus nicht berücksichtigt.

Der Zulassungsbericht [X.] sei acht Jahre nach dem Prioritätsdatum des [X.] veröffentlicht worden und könne keine Hinweise auf das Herstellungsverfahren vor dem Prioritätsdatum geben. Er enthalte auch nur Äußerungen der [X.] Zulassungsbehörde, die wiederum bloße Hypothesen bzw. Spekulationen der Antragstellerin wiedergebe.

Entgegen dem Vortrag der Klägerin habe die Beklagte den Herstellungsprozess der [X.] enthaltenden Medikamente geändert. Mit der Einführung von [X.] α sei der Herstellungsprozess so angepasst worden, dass - bei einem im Wesentlichen gleichen Syntheseweg - reproduzierbar [X.] in der [X.] hergestellt werde. Dementsprechend seien die Produktionsbetriebe zur Anpassung des Herstellungsprozesses angewiesen worden. Der Produktionsprozess sei auf der Grundlage des Beispiels 2 des [X.] hinsichtlich der Variation der Temperatur der [X.] verändert worden, was ursächlich dazu beitrage, ein homogenes Produkt zu erhalten. Insbesondere sei der Wassergehalt von 4,5% auf 2,5% geändert worden. Mit diesen Angaben habe die Beklagte ihren Mitwirkungspflichten genügt. Der hilfsweise gestellte Antrag der Klägerin auf Urkundenvorlage ziele auf einen unzulässigen Ausforschungsbeweis ab.

Im Gegensatz zu dem der Entscheidung [X.] GRUR 2015, 1091, Rn. 32 – [X.] zugrunde liegenden Fall, bei dem es um eine Zusammensetzung bekannter Substanzen gegangen sei, handele es sich bei [X.] α um einen Stoff mit einer gänzlich neuen Struktur. Vor dem Prioritätsdatum sei der Polymorphismus von [X.] nicht bekannt gewesen. Vielmehr habe man die [X.]orptionseigenschaften von [X.] der Molekülstruktur zugeschrieben. Der Fachmann habe bei einem längst vermarkteten Wirkstoff keinen Anlass gehabt, die Kristallform von [X.] zu untersuchen. Insbesondere für ein [X.] habe kein Anlass bestanden. Die Identifizierung eines vorher unbekannten Polymorphs hätte für den Fachmann einen unzumutbaren Aufwand bedeutet, zumal [X.] dabei von den zusätzlichen Hilfsstoffen getrennt werden müsste und damit seine Kristallform verloren hätte. Selbst im Falle einer solchen Untersuchung hätte der Fachmann nicht erkannt, welche der zahlreichen Kristallformen im [X.] angezeigt werde, so dass er keineswegs zwangläufig zur [X.] gelangt wäre.

Soweit in der [X.] aus dem Jahr 1977 der Polymorphismus des „Schwestermoleküls“ Rifampicin beschrieben werde, habe der Fachmann nach 26 Jahren keinen Anlass gehabt, dies auf [X.] zu übertragen. Gegen eine solche Übertragung von Erkenntnissen zu Rifampicin spreche auch, dass dieser Wirkstoff im Gegensatz zu [X.] systemisch wirke.

Die Gegenstände der angegriffenen Patentansprüche seien auch nicht durch die Druckschrift [X.]3 neuheitsschädlich offenbart, denn die Nacharbeitung der dort beschriebenen Verfahren führe nicht unmittelbar und zwangsläufig zum patentgeschützten Gegenstand. Bei der [X.]3 stehe ein industrielles Syntheseverfahren im Vordergrund, nicht die Aufarbeitung des Produkts. Insoweit lasse die [X.]3 erheblichen Spielraum bzw. viele Variationsmöglichkeiten. Die von der Klägerin vorgelegten Nacharbeitungen ([X.]5 bis [X.]5b; [X.]) wiesen aber Verfahrensschritte (etwa [X.]) und Parameter wie Kristallisierungsbedingungen auf, die nicht in der [X.]3 vorbeschrieben seien und damit eine Nacharbeitung in Kenntnis des [X.] zeigten. Insbesondere könne in das Beispiel 1 der [X.]3 kein Trocknungsschritt hineingelesen werden. Dies sei nach den Grundsätzen der Entscheidung [X.] GRUR 2014, 758, Rn. 45 - Proteintrennung nur bei Verfahrensschritten zulässig, für die es keine weiteren Alternativen gebe. Zudem gehe aus den Nacharbeitungen nicht die zuverlässige Gewinnung von [X.] in der [X.] hervor.

Die Druckschrift [X.]3 habe die Gegenstände der angegriffenen Ansprüche auch nicht nahe gelegt, so dass diese auf erfinderischer Tätigkeit beruhten. Hierzu gälten im Wesentlichen die gleichen Gründe, die auch gegen die Neuheitsschädlichkeit dieser Druckschrift sprächen. Ausgehend von der [X.]3 hätte der Fachmann zahlreiche Schritte unternehmen müssen, um zur Erfindung zu gelangen, etwa die Entdeckung des Polymorphismus von [X.] und die Entwicklung eines Herstellungsverfahrens mit geeigneten Bedingungen zur Aufarbeitung des Produkts. Ohne Kenntnis des [X.] sei die Identifizierung der [X.] von [X.] mit seinem spezifischen Wassergehalt und den definierten Werten des Pulverröntgendiffraktogramms nicht möglich.

, unterschiedlich seien.

Die auf die Nichtigkeitsgründe der mangelnden Patentfähigkeit (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 [X.] [X.]. 138 Abs. 1 a) EPÜ) und der mangelnden [X.]keit (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 2 [X.] [X.]. 138 Abs. 1 b) EPÜ) gestützte Klage ist zulässig. In der Sache hat sie jedoch keinen Erfolg.

1. Das Streitpatent betrifft das Antibiotikum [X.] ([X.]; „[X.]“, [X.]. [X.]., 8304), das zur [X.] gehört. Durch Fermentation ausgewählter Mikroorganismen-Stämme hergestellte Rifamycine und deren semisynthetischen Derivate, darunter Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin sowie [X.], sind antibakterielle makrozyklische Verbindungen, deren antibakterielle Wirkung auf der Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese beruht. Das ausgehend von den Fermentations- und [X.] Rifamycin O oder S synthetisierte [X.] wird im Magen-Darm-Trakt praktisch nicht resorbiert und hat deshalb eine besondere [X.]edeutung bei der [X.]ehandlung von bakteriellen Darmerkrankungen.

Sowohl das [X.] Patent IT 1154655 als auch das [X.] Patent EP 0 161 534 [X.] beschreiben die Kristallisation von [X.] aus geeigneten Lösungsmitteln und Lösungsmittelsystemen, beispielsweise aus einem Gemisch aus 7 Volumenteilen Ethylalkohol und 3 Volumenteilen Wasser, mit nachfolgender Trocknung unter Atmosphärendruck oder unter Vakuum. Es wurden weder die experimentellen [X.]edingungen der Kristallisation und der Trocknung noch die kristalline [X.]eschaffenheit der Produkte näher untersucht (vgl. EP 1 557 421 [X.] [X.] 1 [0002]).

2. Davon ausgehend liegt dem Streitpatent die Aufgabe zu Grunde, eine homogene, stabile und pharmakologisch vorteilhaft verabreichbare Wirkstoffform von [X.] bereitzustellen (vgl. EP 1 557 421 [X.] [0003] i. V. m. [0007] bis [0010]).

3. Gelöst wird diese Aufgabe gemäß Patentanspruch 1 durch

1) gereinigtes [X.] α,

1.1) ein Polymorphes von [X.],

2) mit einem Wassergehalt von [X.]iger als 4,5%

3) und einem Pulver-Röntgenstrahl-[X.] mit Linien bei Werten der [X.]eugungswinkel [X.] von 6,6; 7,4; 7,9; 8,8; 10,5; 11,1; 11,8; 12,9; 17,6; 18,5; 19,7; 21,0; 21,4 und 22,1.

Die Aufgabe wird ferner nach Patentanspruch 10 gelöst durch ein

A) Verfahren zur Herstellung von [X.] α umfassend

[X.]) die Trocknung von [X.] ß

[X.].1) unter Atmosphärendruck,

[X.].2) unter Vakuum,

[X.].3) oder in Gegenwart eines Trocknungsmittels,

C) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 105° C

D) über einen [X.]raum zwischen 2 Stunden und 72 Stunden,

E) bis das [X.] ß in [X.] α umgewandelt ist,

sowie nach den Patentansprüchen 11 und 15 durch vorbestimmte Mengen von [X.] α oder durch [X.] α gemäß Patentanspruch 1 enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

4. Als Fachmann ist ein Team anzusehen, das einen mit der Synthese, Aufarbeitung und Analytik pharmazeutischer Wirkstoffe vertrauten Chemiker der Fachrichtung organische Chemie sowie einen insbesondere mit der Analytik bereits formulierter Arzneimittelwirkstoffe vertrauten Pharmazeuten oder Chemiker umfasst.

5. Unter Polymorphismus ist die Eigenschaft bzw. Fähigkeit eines Feststoffs zur Ausbildung von mehr als einer kristallinen Erscheinungsform zu verstehen. [X.]ei polymorphen Feststoffformen ein und derselben chemischen Verbindung, wie die im Streitpatent beanspruchte polymorphe [X.] des [X.] (vgl. Merkmale 1, 1.1), bedingt die unterschiedliche Anordnung der Moleküle im Kristallgitter Unterschiede in den Eigenschaften dieser kristallinen Erscheinungsformen, beispielsweise unterschiedliche kinetische und thermodynamische Stabilität, Löslichkeit oder [X.]ioverfügbarkeit. Jede dieser [X.] ist durch ein charakteristisches Röntgenstrukturspektrum gekennzeichnet, das in Pulverform oder an Einkristallen zur [X.]estimmung der Konstanten des [X.] bzw. der [X.] und der absoluten Raumstruktur im Feststoff aufgenommen wird. Diese für jede Kristallform charakteristischen Eigenschaften verschwinden, sobald die kristalline Feststoffform vollständig und rückstandsfrei aufgelöst ist. Den [X.] zugeordnet werden auch die verschiedenen Solvate, insbesondere Hydrate, die sich bei der Kristallisation einer chemischen Verbindung unter [X.]eteiligung eines Lösungsmittels ausbilden. Sie werden oftmals als Pseudopolymorphe bezeichnet.

Gereinigtes [X.] a (vgl. Merkmal 1) bedeutet im Kontext des [X.] nichts anderes als im Wesentlichen reines [X.] a, in dem gegebenenfalls vorhandene Anteile anderer Erscheinungsformen sowie Nebenprodukte der chemischen Synthese unter der analytischen Nachweisgrenze liegen (vgl. [X.]. 1 bis 3). Eine andere Auslegung des Merkmals 1 scheidet auf Grund der [X.]eschreibung und Ausführungsbeispiele des [X.] aus, die ausschließlich die Herstellung und Isolierung der gereinigten [X.] des [X.] mittels unterschiedlicher Arbeitsweisen, nicht aber die Herstellung und Ver[X.]dung von Gemischen verschiedener [X.] des [X.] zum Ziel haben. Damit übereinstimmend sind in dem Röntgenpulverdiffraktogramm der isolierten gereinigten Präparate von [X.] a (vgl. [X.] bzw. [X.], jeweils [X.]. 1) keine Röntgenbeugungssignale erkennbar, die charakteristisch sind für die in der ursprünglichen Anmeldung ebenfalls hergestellten, isolierten und von [X.] a abgegrenzten [X.]eta- und Gamma-Formen des [X.] (vgl. [X.] [0043] und [0044] i. V. m. [X.]eisp. 2 und 6 und [X.]. 2 und 3, sowie die nachveröffentlichte, gutachtlich zu wertende [X.] 1078 Table 1).

In einer Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 11 bedeutet „a predetermined amount of rifaximin a“ nichts anderes als das Einbringen einer vorbestimmten, festgelegten bzw. vorgegebenen Menge von [X.] in der [X.].

Die angegriffenen Patentansprüche des [X.] erweisen sich als bestandsfähig. Ihnen kann die Patentfähigkeit und [X.]keit nicht abgesprochen werden.

1. Der angegriffene Teil des [X.] ist ausführbar offenbart (Art. 83 EPÜ).

Die gereinigte [X.] des [X.] (Merkmale 1, 1.1 und 3) mit einem Wassergehalt von [X.]iger als 4,5% (Merkmal 2) ist unter An[X.]dung verschiedener, in nacharbeitbarer Weise beschriebener Verfahrensschritte - neben den Merkmalen A bis E des angegriffenen Anspruchs 10 auch die Verfahrensschritte der nicht angegriffenen Ansprüche 3 und 8 - ohne weiteres herstellbar. Denn das Streitpatent beschreibt anhand von insgesamt fünf Ausführungsbeispielen die Herstellung und Identifizierung von gereinigtem [X.] α mit einem Wassergehalt von [X.]iger als 4,5%, konkret jeweils im [X.]ereich von 2% bis 3%, sowie einem Röntgenpulverdiffraktogramm mit den anspruchsgemäßen Werten (vgl. [X.] [X.]eisp. 2 bis 6 i. V. m. [0025] bis [0032]). [X.] ist damit auch das Verfahren gemäß Patentanspruch 10, das ausgehend von der [X.]eta-Form zur [X.] führt (vgl. [X.] [X.]eisp. 1 [0047], [0048] i. V. m [X.]eisp. 6 und [0035]).

Dass dabei [X.] a in gereinigter Form und damit ohne nachweisbare Mengenanteile anderer Erscheinungsformen und Nebenprodukte aus der chemischen Synthese erhalten wird, ergibt sich schon aus den analytischen Daten der betreffenden Ausführungsbeispiele einschließlich der Abwesenheit der für andere Erscheinungsformen des [X.] charakteristischen Röntgenbeugungssignale (vgl. [X.] [X.]eisp. 2 bis 6 i. V. m. [0037] sowie [X.]. 1 (a) vs. [X.]. 2 (b) und [X.]. 3 (g) i. V. m. [0005] ; Erläuterungen zu [X.]. 2 und 3 siehe [X.], dazu gutachtlich die nachveröffentlichte [X.]. 1078 Table 1).

Mängel in dem experimentellen Teil des [X.], die Zweifel an der [X.]keit des Gegenstands der angegriffenen Patentansprüche begründen könnten, sind nicht erkennbar.

[X.] ist auch die [X.]ereitstellung von Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen 11 und 15. Denn sowohl Zusammensetzungen mit einer vorbestimmten Menge an [X.] a als auch Zusammensetzungen mit [X.] in der gereinigten [X.] mit den Merkmalen 2 und 3 sind ausgehend von der Lehre des [X.] ohne weiteres herstellbar (vgl. [X.] [X.]eisp. 2 bis 6 i. V. m. [0040] bis [0044]). Insbesondere das Einbringen einer vorbestimmten, stabilen Menge an [X.] a in eine Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 11, die in pharmazeutischer Hinsicht einen wesentlichen Teilaspekt der Erfindung des [X.] darstellt (vgl. [X.]1 [0018] i. V. m. [0036] und [0040]), ist zwingend an die zuverlässige und reproduzierbare Zugänglichkeit der gereinigten [X.] gebunden und mittels der Lehre des [X.] erstmals möglich, so dass auch diesbezüglich die [X.]keit außer Frage steht.

Die lückenlose [X.]keit über die beanspruchte [X.]reite ist ohnehin nicht zu fordern, vielmehr genügt ein zum Ziel führender Weg (vgl. [X.] 2001, 813 - [X.]; [X.] 2013, 1210 - Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren). Das Vorbringen der Klägerin, die Patentansprüche 1, 10, 11 und 15 seien nicht über ihre volle [X.]reite ausführbar, vermag die [X.]keit daher nicht in Frage zu stellen.

2. Der Gegenstand der angegriffenen Patentansprüche ist neu (Art. 54 EPÜ). Gereinigtes [X.] α mit einem Wassergehalt von [X.]iger als 4,5% gemäß Patentanspruch 1, Verfahren zu seiner Herstellung gemäß Patentanspruch 10 sowie vorbestimmte Mengen von [X.] α oder gereinigtes [X.] α gemäß Patentanspruch 1 enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (Patentansprüche 11 und 15) sind in den vorgebrachten Druckschriften weder vorbeschrieben noch neuheitsschädlich vorweggenommen oder offenkundig vorbenutzt, auch nicht durch [X.] enthaltende Arzneimittel, die bereits vor dem [X.]rang des [X.] zugelassen waren und in den Handel gelangt sind.

a) Die Neuheit eines Stoffes ist gegeben, [X.]n er sich in mindestens einem für ihn charakteristischen Parameter von bekannten Stoffen ausreichend und zuverlässig unterscheiden lässt ([X.] 1972, 80, 84 - [X.]). Dabei sind Stoffe gleicher chemischer Konstitution grundsätzlich als identisch anzusehen. Es ist aber nicht ausgeschlossen, dass sich Stoffe trotz gleicher chemischer Konstitution in ihrer besonderen, die stoffliche Eigenschaft bestimmenden Erscheinungsform oder ihren Erscheinungsformen voneinander unterscheiden. Sind diese Erscheinungsformen im Stand der Technik nicht beschrieben und treten sie auch nicht bei der Herstellung des in seiner chemischen Konstitution bereits bekannten Stoffes nach den vorbeschriebenen Herstellungsverfahren zwangsläufig als eine dem Stoff - [X.]n auch unerkannt - immanente Eigenschaft auf, ist seine Neuheit anzuerkennen ([X.][X.]E 20, 6 - [X.]). Aus einer im Nachhinein nicht mehr zu klärenden, durchaus plausiblen Möglichkeit der unerkannten Anwesenheit einer unbekannten Kristallform in Produkten des Standes der Technik, auch im Gemisch mit bekannten Erscheinungsformen, kann nicht ohne weiteres geschlossen werden, dass bei der Herstellung dieser Produkte gemäß dem Stand der Technik im Prioritätszeitpunkt stets die unbekannte Kristallform ohne Zutun entstanden bzw. angefallen ist und diese unbekannte Kristallform zum Stand der Technik gehört (vgl. [X.]GH X ZR 58/08 v. 15. März 2011, Rn. 19 bis 26 - [X.] Metazachlor).

b) Die [X.] des [X.] weist gegenüber den vorgebrachten vorveröffentlichten Druckschriften die erforderliche Neuheit auf, da gereinigtes [X.] a als polymorphe Erscheinungsform des [X.] (Merkmale 1, 1.1) mit den charakteristischen stofflichen Merkmalen 2 und 3 daraus weder expressis verbis noch implizit zu entnehmen ist.

b.1) Zwar ist [X.] in seiner chemischen Konstitution, seiner Herstellung und seiner An[X.]dung als Arzneimittelwirkstoff bereits vorbeschrieben (vgl. z. [X.]. [X.]3), jedoch ist die streitpatentgemäße gereinigte [X.] des [X.] mit einem definierten Röntgenpulverdiffraktogramm und einem Wassergehalt von [X.]iger als 4,5% (Merkmale 1 bis 3) in der [X.]3 nicht vorbeschrieben.

Im Einzelnen gehen aus der [X.]3, die ausweislich ihrer [X.]ezeichnung ein neues Verfahren zur Synthese von Pyridoimidazo-Rifamycinen betrifft, keinerlei Anhaltspunkte für die Herstellung neuer Erscheinungsformen bereits bekannter Rifamycinderivate hervor. Die Ausführungsbeispiele 1, 4 und 6 bis 14 betreffen zwar 4-Deoxy-4’-methyl-pyrido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c][X.] und damit [X.], ohne jedoch unmittelbar oder in Verbindung mit der allgemeinen [X.]eschreibung (vgl. [X.]3 S. 10 Z. 2 bis 15) konkrete Informationen zur [X.]eschaffenheit der im Zuge der Aufarbeitung erhaltenen Feststoffe des [X.] und damit zu den Merkmalen 1 bis 3 zu vermitteln. So finden sich keinerlei Daten zum Lösungsmittelgehalt, insbesondere nicht zum Wassergehalt (Merkmal 2) der Aufarbeitungsprodukte und damit auch nicht zur möglichen Existenz von Solvatformen, insbesondere auch nicht von Hydraten, oder zur Festkörperstruktur des [X.] oder seiner Solvate bzw. Hydrate. Die lediglich allgemeine, nicht näher spezifizierte Angabe, dass ein kristallines Produkt erhalten werden konnte, findet sich nur in den Ausführungsbeispielen 1, 4, 6 und 7, nicht aber in den Ausführungsbeispielen 8 bis 14. Die [X.]eschaffenheit des [X.] in festem Zustand steht damit ersichtlich nicht im Fokus der Lehre der [X.]3. Zudem fehlen jegliche Angaben oder Hinweise auf das Vorliegen einer besonderen Raumstruktur in den erhaltenen kristallinen Produkten. Selbst unter der Annahme eines Wassergehalts im [X.]ereich des Merkmals 2 könnten sowohl mehrere Erscheinungsformen gleichen Wassergehalts mit unterschiedlicher Raumstruktur als auch mehrere Erscheinungsformen unterschiedlichen Wassergehalts mit unterschiedlicher Raumstruktur existieren.

b.2) Soweit die Klägerin ihr Vorbringen zur Neuheitsschädlichkeit auf in Verfahrensprodukten der [X.]3 gegebenenfalls unerkannt enthaltene Anteile der [X.] des [X.] stützt und dabei auf in ihrem Auftrag angefertigte Versuchsberichte [X.]5 bis [X.]5b und [X.] zur Nacharbeitung einzelner Ausführungsbeispiele der [X.]3 und die in den [X.] durch Röntgenpulverdiffraktometrie festgestellte [X.] verweist, ist zunächst festzuhalten, dass in diesen Nacharbeitungen Verfahrensbedingungen zur An[X.]dung gelangt sind, in denen die experimentellen [X.]edingungen der [X.]3 geändert wurden.

In [X.]5 und [X.]5a wurde das [X.]eispiel 1 der [X.]3 nachgearbeitet. Auf die erhaltenen Verfahrensprodukte wurden Trocknungsmaßnahmen angewandt, die weder aus den [X.]eispielen noch aus der [X.]eschreibung und Anspruchsfassung der [X.]3 hervorgehen.

In [X.]5 bis [X.]5b wurden in [X.]eispiel 1 der [X.]3 fehlende Angaben zum Herstellungs- und Aufarbeitungsverfahren durch nach Ansicht der Klägerin allgemein gängige [X.]edingungen ergänzt. Insbesondere wurden auf die erhaltenen [X.] angewandt, die weder aus dem [X.]eispiel 1 selbst noch aus den übrigen [X.]eispielen oder der [X.]eschreibung der [X.]3 hervorgehen. In den beiden Experimenten 1 und 2 der [X.]5b wurden darüber hinaus Konzentrationen für die Kristallisation gewählt, die in [X.]eispiel 1 von [X.]3 ebenso [X.]ig vorgegeben sind wie eine Trocknung unter konkreten [X.].

Entsprechendes gilt für [X.], in der die [X.]eispiele 9 und 10 der [X.]3 nachgearbeitet und jeweils Gemische aus der Alpha- und [X.]eta-Form des [X.] erhalten wurden. Die Arbeitsvorschriften der [X.]eispiele 9 und 10 der [X.]3 enthalten zur Aufarbeitung der Reaktionsgemische, der Isolierung der Reaktionsprodukte in Feststoffform und gegebenenfalls deren Nachreinigung noch [X.]iger Angaben als das [X.]eispiel 1 der [X.]3 mit der Folge, dass in den Nacharbeitungsversuchen der [X.] - in Kenntnis der Existenz und der Eigenschaften des [X.] α und damit ex-post - im Vergleich zur Nacharbeitung des [X.]eispiels 1 weitere zusätzliche Ergänzungen vorgenommen worden sind.

Die [X.]3, die ersichtlich auf die chemische Synthese mehrerer semisynthetischer Rifamycinderivate ausgerichtet ist, vermittelt deshalb auch keine nacharbeitbare Lehre zur gezielten Herstellung spezieller [X.] dieser semisynthetischen Derivate. Ein ausführbarer Weg zu gereinigtem [X.] a ist damit in der [X.]3 nicht offenbart, sodass dessen Neuheit gegenüber der [X.]3 außer Frage steht.

Eine Nacharbeitung in Kenntnis der streitpatentgemäßen [X.] des [X.] und deren Herstellung sowie in Kenntnis der Ergebnisse und mechanistischen Schlussfolgerungen nachveröffentlichter Druckschriften (vgl. z. [X.]. [X.]2, insbes. [X.]) unter Einsatz von in der [X.]3 nicht offenbarter Verfahrensbedingungen vermag deshalb die Neuheit des Gegenstands des [X.] nicht in Frage zu stellen. Dies gilt auch dann, [X.]n die [X.] des [X.] zufällig und unerkannt, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen noch unbekannten Erscheinungsformen des [X.], entstanden sein sollte (vgl. [X.]GH X ZR 58/08 v. 15. März 2011, Rn. 19 bis 26 - [X.] Metazachlor).

Die übrigen seitens der Klägerin vorgebrachten vorveröffentlichten Druckschriften, soweit sich diese in irgendeiner Weise mit [X.] befassen (vgl. [X.], [X.], [X.]9), geben keinerlei Hinweise auf die [X.] des [X.] mit den Merkmalen 1 bis 3. Aus der [X.]9 geht zwar hervor, dass [X.] als Wirkstoff des Arzneimittels [X.] im Veröffentlichungsjahr 1994 der [X.]9 und damit bereits vor dem [X.]rang des [X.] vermarktet wurde (vgl. [X.]9 S. 51 re. [X.] Abs. 1). Es ergeben sich daraus jedoch keinerlei Anhaltspunkte dafür, dass die seinerzeit vermarkteten Präparate bereits [X.] in der [X.] enthalten haben könnten. Entgegen der Ansicht der Klägerin lässt sich das Vorliegen von [X.] a in diesen Präparaten auch nicht daraus ableiten, dass [X.] eine „vernachlässigbare Absorption“ zeige (vgl. [X.]9 Summary le Satz), zumal, wie sich später herausgestellte, nicht nur die [X.], sondern auch andere Erscheinungsformen des [X.] „vernachlässigbare Absorption“ vergleichbarer Größenordnung zeigen (vgl. [X.] z. [X.]. S. 1080 Table 7).

Auch die seitens der [X.]eklagten ins Verfahren eingeführten vorveröffentlichten Druckschriften [X.] und [X.], die sich mit [X.] befassen, beschreiben weder die [X.] des [X.] expressis verbis, noch nehmen sie diese Kristallform neuheitsschädlich vorweg. Die [X.], die ausweislich ihres Titels die Kristallstruktur eines bromierten semisynthetischen Rifamycins untersucht, nimmt zwar [X.]ezug auf [X.] (Rifamycin L 105) und stellt einen Strukturvergleich anhand von

[X.]) Soweit sich die Klägerin auf nachveröffentlichte Druckschriften stützt, die [X.] α betreffen, und daraus auf die neuheitsschädliche Vorwegnahme der [X.] vor dem [X.]rang des [X.] schließt, greift auch dieses Vorbringen nicht.

Obwohl der rumänischsprachige [X.]eipackzettel [X.]1 ([X.]1a), in dem [X.] a als wirksamer [X.]estandteil des Arzneimittels [X.] expressis verbis benannt wird, lediglich etwas mehr als ein Jahr nach dem [X.]rang des [X.] erstellt ist, lässt sich daraus nicht schließen, dass [X.] bereits vor dem [X.]rang des [X.] in der [X.] bekannt war oder in der [X.] verabreicht wurde. Vielmehr spricht alles dafür, dass die Lehre bzw. Erfindung des [X.] nach Maßgabe der anzu[X.]denden [X.] erst unmittelbar nach dem [X.] des [X.] umgesetzt wurde.

Soweit sich die Klägerin auf die nachveröffentlichte [X.] und dabei darauf bezieht, dass die zum Veröffentlichungszeitpunkt der [X.] produzierte [X.] des [X.] schon immer produziert und die [X.] auch bereits in der Studie [X.] herangezogen worden sei (vgl. [X.] S. 9 le. Abs. unterhalb Table 3 bis S. 10 Abs. 1), handelt es sich lediglich um eine Annahme bzw. Vermutung („...the company assumes...“, „...it is assumed...“). Dies zeigt auch der [X.]tzte Satz der zitierten Textstelle „In clinical trials conducted since the existence of polymorphism was discovered, the drug has always been used as the alpha form“, woraus zwangsläufig hervorgeht, dass die Verfasser der [X.] ihre Ausführungen auf die Lehre des [X.] „...since the existence of polymorphism was discovered...“ - gemeint ist das erstmalige Auffinden polymorpher Strukturen des [X.] in der Anmeldung bzw. Priorität des [X.] - gestützt haben (vgl. [X.] S. 8 Abs. 2 unterhalb [X.]. 1 sowie S. 9 [X.]. Abs. unmittelbar vor Table 3).

Das weitere Vorbringen der Klägerin, Lizenznehmer bzw. Kooperationspartner der [X.]eklagten hätten auf das Vorliegen der [X.] in den vor dem [X.]rang des [X.] vertriebenen Produkten hingewiesen, insbesondere darauf, dass auf der Grundlage der Konsistenz des Herstellungsverfahrens des Wirkstoffs [X.] davon auszugehen sei, dass die im [X.]punkt der [X.] hergestellte [X.] schon immer produziert worden sei, ist unbelegt und unsubstantiiert. Im Übrigen wird bei behördlich vorgeschriebenen Veröffentlichungen zu Änderungen von Arzneimitteln und deren Herstellungsverfahren das Know-How des Herstellungsverfahrens eines Wirkstoffs jedenfalls in der maßgeblichen Richtlinie der [X.] „Guideline on Active Substance Master File ([X.]) Procedure“ gegenüber der Öffentlichkeit als vertraulich geschützt eingestuft. In der Regel enthält der zugängliche Teil des [X.] lediglich ein Fließschema des Herstellungsverfahrens, während zu dem der Öffentlichkeit nicht zugänglichen, vertraulichen Teil detaillierte Informationen zu einzelnen Verfahrensschritten des Herstellungsverfahrens, insbesondere Reaktionsbedingungen, Temperatur, Lösungsmittel, [X.]igungsschritte gehören. Insofern ist das Vorbringen der Klägerin nicht schlüssig.

Auch der Auffassung der Klägerin, der Feuchte- bzw. Wassergehalt des Wirkstoffs [X.] zwischen 2,5 und 4% gemäß den Änderungsanzeigen (vgl. [X.]0a, [X.]0b), die erst nach der Priorität IT [X.] vom 7. November 2003, in der bereits [X.] a offenbar ist, vorgenommen worden sind, lasse den Schluss zu, dass die [X.] des [X.] gemäß Patentanspruch 1 bereits in den vor dem [X.]rang des [X.] vertriebenen Präparaten vorhanden gewesen sei, kann der Senat nicht folgen. Denn mit der Angabe eines Wassergehalts von 2,5 bis 4% sind noch nicht alle stofflichen Merkmale des Patentanspruchs 1 erfüllt. Vielmehr können in diesem [X.]ereich sowohl Erscheinungsformen gleichen Wassergehalts mit unterschiedlicher Raumstruktur als auch Erscheinungsformen unterschiedlichen Wassergehalts mit unterschiedlicher Raumstruktur existieren. Entsprechendes trifft auch für die Angabe nicht näher spezifizierter polymorpher Formen in nachveröffentlichten [X.] zu (vgl. [X.].1, [X.]). Die Angaben in [X.]0 und [X.].1 stehen vielmehr im Einklang damit, dass die durch die Erfindung des [X.] zugängliche Lehre der Aufarbeitung der Reaktionsprodukte mit dem Ziel des Erhalts der [X.] des [X.] - entsprechend der üblichen Praxis - erst unmittelbar nach dem [X.]rang des [X.] in die [X.] bzw. in die Herstellerinformationen aufgenommen wurde.

c) Die Neuheit ist auch einem Verfahren zur Herstellung von [X.] a gemäß dem angegriffenen Patentanspruch 10 nicht abzusprechen. Denn aus keiner der vorgebrachten vorveröffentlichten Druckschriften geht ein Verfahren zur Herstellung der [X.] ausgehend von der [X.]eta-Form des [X.] mit sämtlichen Merkmalen A bis E des Patentanspruchs 10 hervor.

Aus der [X.]3, die sich ausschließlich mit der chemischen Synthese von [X.] befasst, ist weder aus den Ausführungsbeispielen noch aus der allgemeinen [X.]eschreibung ein Trocknungsverfahren unter Atmosphärendruck oder unter Vakuum bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 105 Grad Celsius über einen [X.]raum von 2 bis 72 Stunden zu entnehmen, insbesondere nicht ausgehend von der [X.]eta-Form des [X.] bis zu deren (vollständiger) Umwandlung in die [X.] des [X.].

In der allgemeinen [X.]eschreibung und in den [X.]eispielen 1, 4 und 7 der [X.]3, die zu einem kristallinen Produkt führen, sind weder die [X.] noch die Anfangstemperatur des Kristallisationsvorgangs noch genaue Druckangaben der Trocknung vorgegeben (vgl. [X.]3 S. 10 Z. 7 bis 15; S. 11 [X.]eisp. 1 le. Abs., S. 15 [X.]eisp. 4 [X.]. Z. bis S. 16 Z. 2, S. 18 [X.]eisp. 7). Lediglich für das [X.]eispiel 6 ist zwar das Auskristallisieren des Endprodukts [X.] direkt aus dem Reaktionsgemisch durch bloßes Stehenlassen für 2 Tage bei einer Temperatur von etwa 5°

Der Einwand der Klägerin, es handle sich bei den von ihr gegenüber [X.]3 vorgenommenen Ergänzungen und Änderungen um fachübliche Maßnahmen, greift auch deshalb nicht, weil auf dem Gebiet der [X.] bzw. (pseudo)polymorphen Strukturen im Einzelfall keine Vorhersagen möglich sind, insbesondere dann nicht, [X.]n wie hier zu [X.] im Stand der Technik noch keinerlei Informationen verfügbar sind. Vielmehr liegt die Erfindung des streitpatentgemäßen Verfahrens gerade darin, aus einer großen Anzahl sich bietender, an sich fachüblicher Maßnahmen - ohne eine vorgefertigte, in Kenntnis der Existenz der [X.] des [X.] zielgerichtete Erwartungshaltung und damit ohne ex-post [X.]etrachtung - diejenige Auswahl zu treffen, die zu gereinigtem [X.] a führt. Der Auswahl eines solchen Verfahrens ist die Neuheit nicht abzusprechen.

Aus der vorveröffentlichten [X.], die ein Analysenzertifikat für

d) [X.] α mit den Merkmalen 1 bis 3 ist auch nicht offenkundig vorbenutzt.

Zu dem zur Neuheitsprüfung des [X.] a maßgeblichen Stand der Technik gehört auch das, was vor dem [X.]rang des [X.] der Öffentlichkeit durch [X.]enutzung zugänglich gemacht worden ist. Für die [X.]eurteilung einer offenkundigen Vorbenutzung ist anhand konkreter Angaben darzulegen, welcher Gegenstand auf welche Weise, durch [X.], zu welchem [X.]punkt und an welchem Ort öffentlich zugänglich gemacht worden ist (vgl. z. [X.]. [X.] [X.] 9. Aufl., § 59 Rn. 109 bis 119).

d.1) [X.]ereits nach früherer Rechtslage war die Vorbenutzung einer technischen Lehre, die in einem benutzten Gegenstand verkörpert, durch bloße Sinneswahrnehmung aber nicht zu erkennen war, nur dann offenkundig, [X.]n die nicht zu fern liegende Möglichkeit bestand, dass Fachkundige eine die technische Lehre enthüllende nähere Untersuchung des vorbenutzten Gegenstands vornehmen ([X.]usse, Patentgesetz, 8. Aufl., § 3 Rn. 24).

Auch nach heutiger Rechtslage wird davon ausgegangen, dass Informationen über die Zusammensetzung oder die innere Struktur eines Erzeugnisses bzw. Produkts der Öffentlichkeit grundsätzlich (nur dann) zugänglich gemacht werden, [X.]n der Fachmann unter Ver[X.]dung von Analysen-, [X.] und [X.], die ihm vor dem Anmelde- oder [X.] zur Verfügung standen, einen unmittelbaren, eindeutigen Zugang zu dem Erzeugnis bzw. Produkt oder Stoff hatte bzw. das Erzeugnis, das Produkt oder den Stoff ohne große Schwierigkeiten reproduzierbar herstellen konnte. Auf die Wahrscheinlichkeit der Analyse und den erforderlichen Aufwand für Analyse und Verfahrenstechnik kommt es nicht an (vgl. [X.]usse a. a. O., Rn. 46 m. w. N.; [X.]enkard, Patentgesetz, 11. Aufl., § 3, Rn. 131; [X.], Patentgesetz, 9. Aufl., § 3, Rn. 52; [X.] 1986, 372 - [X.]; [X.][X.]E 53, 66 - Offenkundige Vorbenutzung durch Vertrieb eines pharmazeutischen Erzeugnisses).

d.2) Nach diesen Grundsätzen ist die Lehre der angegriffenen Patentansprüche nicht durch den Vertrieb von [X.] a enthaltenden Tabletten vor dem Prioritätstag öffentlich zugänglich geworden. Während aus den diesbezüglich vorgebrachten Druckschriften zwar hervorgeht, auf welche Weise, durch [X.], wann und wo Arzneimittel benutzt wurden, die [X.] als Wirkstoff enthalten (vgl. [X.], [X.]), ist auch für den Fachmann der Gegenstand des Patentanspruchs 1 des [X.] und damit eine [X.]enutzung von gereinigtem [X.] α mit den Merkmalen 1 bis 3 vor dem [X.]rang des [X.] nicht offenkundig geworden, weder durch die [X.]e [X.] und [X.] in der vor dem [X.]rang des [X.] verfügbaren Form, noch durch deren [X.] und Herstellerinformationen, soweit öffentlich zugänglich (vgl. [X.], [X.], [X.]). Dies gilt mangels verfügbarer analysierbarer Proben auch unter der Annahme, dass die vor dem [X.]rang des [X.] vertriebenen Tabletten bereits teilweise [X.] in der [X.] enthalten haben. Denn selbst dann ist die in den angegriffenen Patentansprüchen enthaltene Information bzw. Lehre über die [X.] von [X.] nicht Stand der Technik i. S. d. Art. 54 EPÜ geworden. Auf die von der Klägerin aufgeworfene Frage der [X.]eweislastumkehr bzw. der sekundären Darlegungslast der [X.]eklagten kommt es damit - mangels Erheblichkeit - nicht an.

Hierbei kann es dahingestellt bleiben, ob der Fachmann die vor dem [X.] vertriebenen Rifamixin als Wirkstoff enthaltenden Tabletten analysiert hat, weil Mitbewerber nach der Lebenserfahrung regelmäßig daran interessiert sind, neue Mittel auf ihrem Arbeitsgebiet in [X.]ezug auf deren Zusammensetzung, An[X.]dung und Wirkungsweise kennenzulernen, sei es um sie mit ihren eigenen Erzeugnissen zu vergleichen, sei es um Anregungen für die Weiterentwicklung solcher Erzeugnisse zu gewinnen ([X.] 1986, 372, II.3b) - [X.]). Jedoch hätte der Fachmann die in den vor dem [X.] des [X.] vertriebenen Tabletten verkörperte Lehre bei einer Analyse nicht oder allenfalls nach übermäßigen, das durchschnittliche Können übersteigenden Schwierigkeiten bzw. Überlegungen (vgl. [X.] 1986, 372, 374, [X.]) - [X.]; [X.][X.]E 53, 66 - Offenkundige Vorbenutzung durch Vertrieb eines pharmazeutischen Erzeugnisses), mithin erst unter Aufbietung erfinderischen Tätigwerdens entnehmen können.

Obwohl der Wettbewerber vor dem [X.]rang des [X.] ohne Weiteres Anlass zur Analyse des [X.] als Wirkstoff ausweisenden Medikaments hatte, konnte er aus den Ergebnissen solcher Analysen keine Schlussfolgerungen auf das Vorhandensein der [X.] des [X.]s ziehen und deshalb auch keinerlei Anhaltspunkte und Anregungen entnehmen, die ihn zum Gegenstand des Patentanspruchs 1 hätten hinführen können.

Zunächst ist zu unterscheiden zwischen der vor dem [X.]rang des [X.] verfügbaren Möglichkeit der Analysen-, [X.] und [X.] einerseits und der Eignung dieser technischen Mittel zum Nachweis bzw. Identifizierung der [X.] in der Tablette und damit zur Offenkundigkeit der geltend gemachten Vorbenutzung andererseits.

Der Fachmann war zwar vor dem [X.]rang des [X.] in der Lage, die seinerzeit im Handel erhältlichen Tabletten zu analysieren, und er konnte dabei ohne weiteres sowohl deren Gesamtwassergehalt feststellen als auch Röntgenpulverdiffraktogramme aufnehmen. Aus den Röntgendiffraktogrammen war es ihm jedoch wegen fehlender Informationen zu Vorkommen und Herstellung jedweder Erscheinungsformen des [X.] und damit mangels Verfügbarkeit eines Standards von [X.] a und/oder anderer polymorpher Formen nicht möglich, die [X.] nachzuweisen. Damit ist der nicht nachweisbaren [X.] auch nicht ein bestimmter Wassergehalt zuordenbar, erst recht nicht dann, [X.]n die [X.] lediglich anteilig in einer Mischung verschiedener Festformen des [X.] vorgelegen haben sollte.

Unabdingbare Voraussetzung für den Nachweis der [X.] des [X.] in den vor dem [X.]rang des [X.] vertriebenen Medikamenten und damit für deren offenkundige Vorbenutzung ist die Herstellbarkeit des [X.] a in gereinigter Form und damit die Verfügbarkeit von [X.] α als Standard. Eine technische Lehre zur Herstellung der gereinigten [X.] des [X.] ergab sich jedoch weder aus der [X.]3 noch aus den übrigen [X.] betreffenden vorveröffentlichten Druckschriften. Der erforderliche Standard stand damit vor dem [X.]rang des [X.] nicht zur Verfügung.

Mangels Verfügbarkeit eines Standards für die [X.] und/oder für andere polymorphe Formen des [X.] konnte aus den Röntgenbeugungssignalen eines [X.] des Tablettenmaterials weder der Nachweis der Anwesenheit der [X.] des [X.] geführt werden, noch war es möglich, mittels weiterer analytischer Daten, wie dem ohne weiteres ermittelbaren Gesamtwassergehalt der Tablette, zu dieser Erscheinungsform zu gelangen.

Die Anwesenheit der [X.] des [X.] konnte deshalb in den [X.]en [X.] und [X.] nicht durch Analysen festgestellt werden. Sämtliche vorhandenen kristallinen Erscheinungsformen erzeugen im Röntgenpulverdiagramm ein Gesamtspektrum von sich überlagernden Signalen, das nur mit Hilfe zuverlässiger Standarddaten auflösbar und die einzelnen Signale einer oder mehrerer gegebenenfalls bekannter Erscheinungsform(en) zuordenbar sind.

Der Verfügbarkeit eines für die Offenkundigkeit der Vorbenutzung erforderlichen Standards der gereinigten [X.] des [X.] mit den Merkmalen 1 bis 3 scheitert an einem verfügbaren Herstellungsverfahren, das seinerseits, wie nachfolgend dargelegt, erst mit einer erfinderischen Leistung zugänglich ist.

d.3) Soweit die Klägerin ihr Vorbringen zur offenkundigen Vorbenutzung von [X.] a auf Röntgenpulverdiffraktogramme von [X.] in der nach dem [X.]rang des [X.] erhältlichen Darreichungsform stützt (vgl. z: [X.]: [X.], 20a), bedient sie sich der Lehre des [X.] und anderer nachveröffentlichter Ergebnisse und Erkenntnisse und damit einer unzulässigen ex-post [X.]etrachtung. Ein solcher Nachweis scheitert schon daran, dass das Zieldiffraktogramm der [X.] des [X.]s vor dem [X.]rang des [X.] unbekannt war. Damit fehlte jedenfalls ein Standard zur Analyse von vor dem [X.]rang des [X.] vertriebenem [X.] und/oder [X.] und demzufolge die Möglichkeit, die gegebenenfalls zumindest anteilig vorhandene [X.] des [X.] anhand des [X.] zu erkennen bzw. festzustellen.

Obwohl der Wassergehalt von Tabletten durch übliche analytische Arbeitsweisen, insbesondere nach [X.], ohne weiteres festgestellt werden kann, ist eine Zuordnung der auf diese Weise ermittelten Werte zu einzelnen der formulierten Feststoffkomponenten der Tablette und damit eine [X.]estimmung des auf [X.] bezogenen Merkmals 2 in den [X.]en [X.] und [X.] nicht möglich. Erst recht gilt dies für die Zuordnung der Röntgenbeugungssignale eines Röntgenpulverdiffraktogramms zu den in der Tablette unerkannt vorhandenen Erscheinungsformen des [X.]s. Da zum [X.] des [X.] offenbar keine Veröffentlichung zu Erscheinungsformen des [X.] existierte, konnten das aus sich überlagernden Signalen zusammengesetzte [X.] nicht aufgelöst und einzelne Signale auch nicht bestimmten Erscheinungsformen zugeordnet werden.

Auch eine Kombination von möglicherweise aus der Nacharbeitung der [X.]3 erhaltenen Informationen mit Ergebnissen der Analyse von vor dem [X.]rang des [X.] vertriebenen Tabletten ist jedenfalls im Zuge der Neuheitsbewertung unzulässig. Dies gilt auch für das kombinierte Heranziehen von vorveröffentlichter Fachliteratur, die sich mit [X.] und/oder Rifamycinen und deren Derivaten oder auch nur mit dem Polymorphismus von Arzneimittelwirkstoffen generell befasst (vgl. insbes. [X.]7 i. V. m. TM22).

d.4) Entgegen der Auffassung der Klägerin reicht es für die Erkennbarkeit des Vorhandenseins des [X.] α als not[X.]dige Voraussetzung der öffentlichen Zugänglichkeit nicht aus, dass das Produkt vor dem Prioritätsdatum kommerziell erhältlich war. Soweit Teile der Literatur im [X.] an die Entscheidung [X.] 2011, 129 - [X.] die Auffassung vertreten, das ein für den Fachmann kommerziell erhältliches Erzeugnis mit allen seinen Eigenschaften öffentlich zugänglich wird, unabhängig davon, ob bestimmte Eigenschaften der Fachwelt durch Veröffentlichungen bekannt oder durch Analysen ermittelbar waren ([X.], a. a. O., Rn. 52 a. E.; [X.]enkard, a. a. O., Rn. 172, 184, vgl. a. neuere Entscheidung [X.] 2015, 1091, Rn. 32 – Verdickerpolymer I), vermag der Senat dieser Auffassung jedenfalls in dem hier zu entscheidenden Fall nicht zu folgen.

Zu unterscheiden sind zunächst die Zugänglichkeit der Informationsquelle, die hier in Form vermarkteter Arzneimittel unproblematisch gegeben ist, und die Zugänglichkeit der Information selbst ([X.]usse, a. a. O., Rn. 25). Verborgene [X.]enutzungen machen den benutzten Gegenstand für die Öffentlichkeit nicht zugänglich, denn die [X.]enutzung muss die Erfindung [X.] offenbaren, also über sie informieren. Das tut sie nicht, [X.]n die Erfindung in ihr zwar rein denkgesetzlich (inhärent) enthalten ist, der Fachmann sie aber mit ihm zur Verfügung stehenden Mitteln einschließlich seines Fachwissens nicht zu erkennen vermag, so z. [X.]. [X.]n die Erfindung in einem komplexen Ganzen so versteckt enthalten ist, dass ein Fachmann nicht auf die Idee kommen würde, sie im benutzten Gegenstand zu vermuten ([X.], a. a. O., Rn. 56). Eigenschaften, die derart versteckt in öffentlich zugänglichen Gegenständen vorhanden sind, und sich dem Fachmann nicht einmal bei An[X.]dung fachüblicher Untersuchungen, sondern erst bei Aufbietung erfinderischer Tätigkeit zeigen, können zum maßgebenden [X.]punkt keine „öffentlich“ zugänglichen Kenntnisse sein. Ihre Auffindung und An[X.]dbarmachung gehören vielmehr typischerweise in den [X.]ereich der Entstehung einer Erfindung, wie es beim Streitgegenstand der Fall ist.

Dies zeigt auch der Vergleich mit den Grundsätzen über die neuheitsschädliche [X.] von schriftlichen Vorbeschreibungen. Als zugänglich gemachter Inhalt schriftlicher Vorbeschreibungen darf nur die Information der [X.]eschreibung angesehen werden, die ein Fachmann ihr entnimmt, der für das Verständnis sein Fachwissen mit heranzieht. Nicht zugänglich gemacht ist hingegen, was in einer Entgegenhaltung verborgen bzw. geheim enthalten sein mag, auch [X.]n solche inhärenten Informationen rein denkgesetzlich aus einer Schrift ableitbar sein mögen (vgl. [X.], a. a. O., [X.]). Auch und vor allem die Rechtsprechung verlangt hierbei, dass die betreffende technische Information „unmittelbar und eindeutig“ aus einer Schrift zu entnehmen ist (vgl. [X.] 2009, 382, Rn. 25 - Olanzapin). Selbst Ergänzungen der [X.] durch das Fachwissen oder mit dessen Hilfe gezogene Schlussfolgerungen dürfen bei der Ermittlung der technischen Information, die der fachkundige Leser der jeweiligen Quelle vor dem Hintergrund seines Fachwissens entnimmt, nicht vorgenommen werden ([X.]GH, a. a. O., Rn. 26). Dies gilt sogar für das Vorhandensein von Enantiomeren eines im Stand der Technik bereits als Arzneimittelwirkstoff vorbeschriebenen Racemats, also für den Fall eines der beiden Stoffe aus einem Stoffkollektiv, das aus lediglich zwei Stoffen bestehend bereits vorbeschrieben war (vgl. [X.] 2010, 123 - Escitalopram).

Zu diesen strengen Grundsätzen, die der [X.]undesgerichtshof für die Ermittlung des [X.]sgehalts schriftlicher Vorbeschreibungen in dem die Stoffchemie betreffenden Fällen Olanzapin und Escitalopram aufgestellt hat, würde es in Widerspruch stehen, [X.]n jede technische Information, die in einem öffentlich erhältlichen Gegenstand irgendwie enthalten ist, und sei sie auch noch so versteckt, bereits als neuheitsschädlicher Stand der Technik anzusehen wäre.

Weiter würde eine solche Sichtweise dazu führen, dass Erfindungen, die auf bisher unbekannten Strukturen, Eigenschaften o. Ä. eines öffentlich zugänglichen Gegenstands aufbauen, nicht mehr patentiert werden könnten, da es die mit der Anmeldung einer solchen Erfindung beschriebenen, bisher unbekannten Eigenschaften schon immer gegeben hat. Hierbei dürfte es keinen Unterschied machen, ob der betreffende Gegenstand, z. [X.]. ein Stoff, schon immer in der Natur vorhanden und dort frei verfügbar war oder erst in der jüngeren Vergangenheit erstmals in den Handel gelangt ist.

Das unerkannte Vorhandensein des [X.] a in Anteilen des vor dem [X.]rang des [X.] vermarkteten Wirkstoffs [X.] nimmt dieser stofflichen Erscheinungsform somit nicht die Neuheit. [X.] a wird erst dann zum Stand der Technik, [X.]n - wie im Fall der Erfindung des [X.] - eine Lehre zu seiner Existenz und Herstellung bzw. Isolierung der Öffentlichkeit zugänglich gemacht wird. Der nach dem [X.]rang des [X.] versuchte Nachweis der Klägerin, dass [X.] a bereits anteilig in einem vor dem [X.]rang des [X.] vermarkteten Wirkstoff vorgekommen ist, reicht damit nicht zur Verneinung der Neuheit aus. Das Vorhandensein von [X.] a muss vielmehr dem Fachmann vor dem [X.]rang des [X.] bekannt gewesen sein (vgl. hierzu auch [X.][X.] GRUR 78, 238 - [X.], [X.][X.] GRUR 78, 702 - Menthonthiole).

Dies gilt auch im Hinblick auf die seitens der Klägerin angeführten neueren Entscheidungen [X.] 2011,129, Ziff. 2. b) (2) - [X.] und GRUR 2015, 1091, Rn. 32 - [X.]. In diesen Entscheidungen hat der [X.]undesgerichtshof festgestellt, dass es für die [X.] bestimmter Merkmalsgruppen in [X.] ausreiche, dass die in den [X.] als Vergleichsbeispiele genannten Produkte (COATEX [X.]R 900 im Fall „[X.]“) bzw. deren [X.]estandteile („DUROTAK 97-4098“ als im Fall „[X.]“ im [X.] ver[X.]dete Klebeschicht) vor dem Prioritätsdatum am Markt erhältlich gewesen seien. Damit sei der Fachmann in der Lage gewesen, einen entsprechenden Gegenstand herzustellen bzw. ein entsprechendes System in die Hand zu bekommen. Für eine die Neuheit ausschließende [X.] reiche es aus, [X.]n ein auf dem Markt erhältliches Produkt die Merkmale des Erzeugnisses tatsächlich aufweise (offengelassen in [X.] 2013, 51, Rn. 15 – [X.]). Es sei nicht erforderlich, dass der Fachmann die konkreten Eigenschaften des Produkts kannte oder in der Lage gewesen sei, dieses analytisch zu bestimmen und danach das Produkt herzustellen. Eine wissenschaftliche [X.]egründung dafür, weshalb der Einsatz eines solchen Materials den patentgemäßen Erfolg eintreten lasse, sei nicht erforderlich ([X.]GH, a. a. O. - [X.] und [X.]).

Diesen Entscheidungen lagen Fallgestaltungen zugrunde, in denen die betreffende Merkmalsgruppe des jeweiligen [X.] durch [X.]e vorweggenommen waren. Dabei waren die betreffenden Merkmale nicht - wie vorliegend - unerkannt bzw. versteckt in den Produkten enthalten. Sie waren vielmehr ohne Analyse in Erfahrung zu bringen, im Fall „Verdickerpolymer“ sogar allein aufgrund von Veröffentlichungen, insbesondere eines Produktblatts, im Fall [X.] teilweise aufgrund von [X.], teilweise anhand von (insoweit vertraulichen) Herstellerinformationen bzw. Nachfragen beim Hersteller. [X.]islang unbekannte, versteckte Eigenschaften spielten dort keine Rolle. Geht die [X.] von Merkmalen aber bereits aus den Eigenschaften hervor, die ein entgegengehaltenes Produkt als „offene“ bzw. „vordergründige“ Eigenschaften aufweist, so stellt sich die Frage nach einer Analyse unter Ver[X.]dung von zum [X.] bekannten Analysetechniken nicht mehr, da die patentschädliche [X.] bereits auf andere Weise nachgewiesen worden ist.

Hingegen war vorliegend die Lehre des [X.] für den Fachmann weder mittels fachüblicher Analysetechniken noch aufgrund sonstiger Informationsquellen bekannt oder in Erfahrung zu bringen. Für den Senat ist nach alledem auch bei Produkten, die vor dem [X.] des [X.] im Handel erhältlich waren, kein Grund ersichtlich, von den bisher schon geltenden Grundsätzen abzuweichen, dass Informationen über die Zusammensetzung oder innere Struktur der Öffentlichkeit nur dann zugänglich gemacht sind, [X.]n der Fachmann zumindest unter Ver[X.]dung der ihm vor oder zum Prioritätsdatum zur Verfügung stehenden Analysetechniken eindeutigen Zugang zu ihnen erhalten konnte, wobei es auf die Wahrscheinlichkeit der Analyse und den erforderlichen Aufwand nicht ankommt (vgl. [X.]usse, a. a. O., Rn. 46 mit Hinweis ([X.]. 164) u. a. auf [X.]GH, a. a. O., - [X.]); [X.]enkard, a. a. O., Rn. 131, 134).

Für eine Neubewertung des Rechtsbegriffs der Neuheit in seiner An[X.]dung auf chemische Stoffe sieht der Senat aus den o. g. Gründen im Fall des [X.] α deshalb keinen Anlass.

e) Nach den vorstehenden Ausführungen unter den Punkten 2a bis 2d ist auch die Neuheit von Zusammensetzungen enthaltend [X.] a gemäß den angegriffenen Patentansprüchen 11, 12 und 15 anzuerkennen. Denn Zusammensetzungen sowohl mit einem vorbestimmten Gehalt an [X.] a (vgl. Patentansprüche 11 und 12) als auch mit [X.] a gemäß den Merkmalen des Patentanspruchs 1 (vgl. Patentanspruch 15) gehen weder aus dem vorveröffentlichten Stand der Technik hervor, noch sind solche Zusammensetzungen durch die [X.]e [X.] oder [X.] offenkundig vorbenutzt, falls in diesen [X.]en [X.] a schon vor dem [X.]rang des [X.] unerkannt enthalten war.

[X.]ei Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen 11 und 12 ist wegen des Merkmals des vorbestimmten Gehalts an [X.] α ohnehin zwingend die Verfügbarkeit des [X.] in der gereinigten [X.] erforderlich. Denn ein vorbestimmter Gehalt stellt sich nicht zufällig und unerkannt ein, sondern erfordert eine gezielte technische Lehre mit zuverlässig vorhersehbarem Ergebnis, welche erst mit dem Streitpatent ermöglicht wurde.

3. Die [X.]ereitstellung der [X.] des [X.] mit einem Wassergehalt von [X.]iger als 4,5% gemäß Patentanspruch 1, das Auffinden eines Verfahrens zu seiner Herstellung gemäß Patentanspruch 10 sowie [X.] a enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Patentansprüchen 11 und 15 beruhen auch auf einer erfinderischen Tätigkeit.

Zur [X.]eurteilung der erfinderischen Tätigkeit ist von der Aufgabe auszugehen, die sich der Fachwelt vor dem [X.]rang des [X.] insbesondere betreffend den bereits vermarkteten antibiotischen Wirkstoff [X.] stellte. Die Aufgabe liegt ausgehend von dem in der [X.]eschreibungseinleitung des [X.] zitierten Stand der Technik (vgl. [X.] [0001] bis [0003]) sowie dem bereits zugelassenen [X.] in Verbindung mit geänderten zulassungsrechtlichen [X.]estimmungen (vgl. [X.] [0008] und [0009]) darin, eine homogene, stabile und pharmakologisch vorteilhaft verabreichbare Wirkstoffform von [X.] bereitzustellen.

Unter [X.]erücksichtigung der Aufgabe kommt der Frage zentrale [X.]edeutung zu, ob der Fachmann ausgehend von der [X.]3 und/oder von den vor dem [X.]rang des [X.] vertriebenen und damit vorbenutzten [X.]präparaten und dem darin gegebenenfalls zumindest teilweise enthaltenem [X.] a in Zusammenschau mit dem übrigen Stand der Technik ohne erfinderisches Zutun zur Lehre des Patentanspruchs 1 des [X.] gelangen konnte.

Wie bereits bei der [X.]eurteilung der Neuheit ausgeführt, ist auch im Lichte der Aufgabenstellung, die eine homogene, stabile und pharmakologisch vorteilhafte Wirkstoffform zum Ziel hat, der Gegenstand des Patentanspruchs 1 ausschließlich als gereinigte [X.] des [X.] und damit analytisch frei von anderen Erscheinungsformen zu verstehen, nicht aber als Gemisch verschiedener Feststoffformen des [X.] mit lediglich einem mehr oder minder hohem Anteil der [X.].

Wenngleich bei Arzneimittelwirkstoffen die Möglichkeit von Polymorphie und der gegebenenfalls vorteilhafte Einsatz polymorpher Erscheinungsformen eines Wirkstoffs in [X.]etracht zu ziehen ist, wie die Klägerin anhand mehrerer vorveröffentlichter Druckschriften belegt hat (vgl. z. [X.]. [X.]7, [X.]8), gab es für den Fachmann in den vorveröffentlichten, [X.] betreffenden Druckschriften weder Informationen zur Herstellung von (pseudo)polymorphen Formen noch Anhaltspunkte, in welcher Richtung und unter welchen Arbeitsbedingungen er nach Stoff- und Erscheinungsformen des [X.] mit gegebenenfalls überraschend vorteilhaften Eigenschaften suchen sollte.

a) Die vorveröffentlichte [X.]3, die eine neue vorteilhafte Methode zur Synthese unter anderem von 4-Deoxy-4’-methyl-pyrido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c][X.] ([X.]) zum Gegenstand hat (vgl. [X.]3 S. 4 bis S. 11 i. V. m. nachf. [X.]eisp. 1, 4, 6 bis 14), befasst sich in der allgemeinen [X.]eschreibung mit der Aufarbeitung bzw. [X.]igung der acetylierten Reaktionsprodukte und damit nicht mit [X.] (vgl. [X.]3 S. 10 Z. 2 bis 15). Lediglich in den Ausführungsbeispielen 1, 4, 6 bis 14 sind Informationen zur Aufarbeitung bzw. [X.]igung von [X.] enthalten. Daraus geht zum einen hervor, den nach Entfernung von Lösungsmitteln erhaltenen festen Rückstand aus einem 7:3 (v/v)-Ethanol-Wasser-Gemisch zu kristallisieren (vgl. [X.]3 S. 11 [X.]eisp. 1 le. Abs., [X.]eisp. 4 S. 15 [X.]. Z. bis S. 16 Z. 2, S. 18 [X.]eisp. 7), und zum anderen ist der Erhalt von [X.] als Feststoff unmittelbar aus dem [X.] beschrieben, in [X.]eispiel 6 als kristallines Produkt (vgl. [X.]3 S. 17 le. Abs.), in den [X.]eispielen 9 bis 11 sowie 12 bis 14 ohne Angaben zur [X.]eschaffenheit der erhaltenen Feststoffe. Hinweise auf den Wassergehalt oder den Gehalt eines im Verlauf der Synthese und/oder der Aufarbeitung eingesetzten organischen Lösungsmittels in dem erhaltenen Feststoff [X.] fehlen gänzlich.

Aufgrund der Lehre der [X.]3 bestand auch kein Anlass, ausgehend von Ausführungsbeispielen der [X.]3 Versuchsserien mit dem Ziel durchzuführen, Erscheinungsformen des [X.], speziell die [X.] des [X.], allein oder gegebenenfalls im Gemisch mit anderen Erscheinungsformen des [X.], zu erhalten bzw. nachzuweisen. Denn die [X.]3 befasst sich ausweislich ihrer Aufgabe und Zielsetzung (vgl. [X.]3 S. 3 le. Satz bis S. 5 [X.]. Abs.) ausschließlich mit verbesserten Synthesen von vielfältigen [X.], unter anderem von 4-Deoxy-4’-methyl-pyrido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c][X.] ([X.]), wobei die Aufarbeitung der erhaltenen Produkte ersichtlich nicht im Vordergrund der Lehre der [X.]3 steht. Im Zuge der Nacharbeitungen [X.]5 bis [X.]5b und [X.] der [X.]3 wurde dagegen im Rahmen der Aufarbeitung eine zielgerichtete Auswahl aus in ihrer Anzahl nicht begrenzten denkbaren Verfahrensbedingungen (Freiheitsgrade) getroffen.

Der Inhalt der [X.]3 gibt damit keinen Anlass, nach einer polymorphen Form zu suchen. Dementsprechend konnte der Fachmann der [X.]3 auch keine Anhaltspunkte, Hinweise oder Anregungen zur Anwesenheit polymorpher Formen, erst recht nicht zur Anwesenheit der bis dahin nicht beschriebenen [X.] des [X.] entnehmen.

b) Diesbezügliche Anhaltspunkte, Hinweise oder Anregungen sind für den Fachmann auch nicht aus dem bereits im Handel befindlichen [X.] unter Einbeziehung der betreffenden Fachinformationen bzw. Fachliteratur erhältlich. Denn in den vor dem [X.]rang des [X.] zugelassenen Arzneimitteln [X.] und [X.] ist der Wirkstoff [X.] zusammen mit in der Menge überwiegenden Anteilen von Hilfsstoffen formuliert, und weder die [X.] noch die [X.]eipackzettel, soweit vorveröffentlicht, enthalten Angaben zu derjenigen Erscheinungsform, in der [X.] als Feststoff zur Formulierung eingesetzt wurde (vgl. [X.], [X.], [X.]).

Solche Handelspräparate stellen im Übrigen keinen geeigneten Ausgangspunkt dar, um zur Kristallform des [X.] zu gelangen, da zunächst die Zusatz- bzw. Hilfsstoffe der Tablette zu entfernen sind, was in der Regel erst nach dem Auflösen der Tablette, gegebenenfalls Abtrennung gelöster von nicht löslichen [X.]estandteilen und den damit verbundenen Verlust des [X.] der löslichen [X.]estandteile möglich ist. Eine zur Analyse geeignete Feststoffform des [X.] ist damit aus den Tabletten nicht verfügbar. Die aus der Tablette herausgelösten [X.]estandteile und mögliche unlösliche Rückstände bringen aufgrund der dabei verursachten Zerstörung der Festkörperstruktur gegenüber einem durch Synthese gemäß [X.]3 erhältlichen Präparat keine Vorteile, um zur Lehre des [X.] zu gelangen.

Auch eine zerstörungsfreie Analyse der im Handel erhältlichen Arzneimittel [X.] und [X.] ermöglicht keinen experimentellen Zugang zur [X.] des [X.]. Denn die durch Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktometrie oder Infrarot-Reflexionsabsorptionsspektrokopie erhaltenen Analysendaten erlauben mangels vor dem [X.]rang des [X.] verfügbarer Standarddaten zu irgendeiner Kristallform bzw. polymorphen Form des [X.] keinerlei Aussage darüber, welche Erscheinungsform, gegebenenfalls die [X.], allein oder im Gemisch mit anderen Formen vorliegt. Deshalb war ausgehend von einer vor dem [X.]rang des [X.] verfügbaren [X.]-Tablette auch mit dem Wissen und Können des Fachmanns die [X.]ereitstellung der gereinigten [X.] des [X.] nicht möglich.

Ein Zugang zum Gegenstand des [X.] wird dem Fachmann ohne erfinderisches Zutun auch nicht durch technische Informationen aus den übrigen vorveröffentlichten Druckschriften zu kristallinen Rifamycinen und zu kristallinen semisynthetischen Rifamycinderivaten ermöglicht. Allein durch die Kenntnis von der Existenz kristalliner Erscheinungsformen bei anderen Rifamycinen und Rifamycinderivaten und durch die [X.]eschreibung ihrer pharmakologischen Eigenschaften wird ein Weg zur streitpatentgemäßen [X.] des [X.] nicht aufgezeigt und damit diese Kristallform auch nicht nahegelegt.

Die [X.] befasst sich mit der [X.]estimmung der Kristallstruktur des 4-Deoxy-3’-bromopyrido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c]rifamycin S anhand eines unter definierten [X.]edingungen gezüchteten Einkristalls der Größe 0,15x0,4x0,4 mm (vgl. [X.] Titel [X.] 1626 bis 1627 Experimental). Aus den erhaltenen [X.]en Daten, die mit Literaturwerten anderer Rifamycine und semisynthetischer Rifamycine, mangels verfügbarer Daten jedoch nicht mit [X.], verglichen werden ([X.] S. 1625 Table 2 [X.] 1626 Abs. 1 bis Experimental), schließen die Autoren zwar, dass ein relativ kurzer Teilbereich der sogenannten [X.] bzw. -[X.]rücke in Rifamycinen und deren semisynthetischen Derivaten, soweit untersucht, in vergleichbaren Konformationen vorliegt, das konjugierte heterocyclische [X.] ist und intramolekulare Wasserstoffbrücken zwischen den vier [X.] die molekulare Struktur im Festzustand und in organischen Lösungsmitteln stabilisieren. Ein Vergleich zwischen [X.] (Rifamycin L 105) und 4-Deoxy-3’-bromopyrido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c]rifamycin S wird jedoch lediglich anhand der

Die experimentellen Ergebnisse der [X.], die sich bezüglich [X.] ausschließlich auf die Untersuchung des [X.] in gelöstem Zustand in Deuterochloroform beschränken, lassen eine Vorhersage von kristallinen Erscheinungsformen des [X.]s nicht zu, weder zu speziellen [X.] und Pseudopolymorphen noch zu deren Herstellungsverfahren und pharmakologischen Eigenschaften. Selbst [X.]n in [X.] eine Kristallform von einem in [X.]ezug auf die mesomere [X.]etainstruktur des [X.] sehr ähnlichen semisynthetischen Rifamycinderivat [X.] charakterisiert wurde, kann daraus noch nicht auf eine bestimmte Kristallstruktur aus mehreren, für [X.] theoretisch denkbaren [X.] geschlossen werden, zumal eine solche Schlussfolgerung nicht einmal zwischen polymorphen Formen ein und derselben chemischen Verbindung möglich ist. Außerdem fehlen in [X.] Anhaltspunkte und Hinweise auf die [X.]edeutung des Wassergehalts von semisynthetischen [X.] und damit auf eine Lehre, die den Fachmann zur [X.] des [X.] mit einem Wassergehalt von [X.]iger als 4,5%, insbesondere zwischen 2 und 3% gemäß Patentanspruch 2 hätten hinführen können. Allein aufgrund des nicht in Abrede zu stellenden theoretisch denkbaren Vorliegens einer noch unbekannten Kristallform kann der streitpatentgemäßen [X.] des [X.] die [X.] nicht abgesprochen werden (vgl. hierzu [X.]GH X ZR 58/08 v. 15. März 2011 - [X.] und triklines Metazachlor).

Die [X.] beschreibt zwar bereits im Jahr 1977 das Vorkommen polymorpher Erscheinungsformen des Rifampicin, ein im Vergleich zu 4-Deoxy-3’-bromopyrido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c]rifamycin S dem [X.] strukturell ferner liegendes N(4-Methyl-1-piperazinyl)formimidoyl-Derivat des [X.]. Der in [X.] untersuchte und festgestellte Polymorphismus des Rifampicin - eine Kristallstruktur des Rifampicin zitiert und erörtert auch die [X.] (vgl. [X.] S. 1625 Table 2) gibt jedoch keinen Weg an, der ohne erfinderisches Zutun gerade zur [X.] des [X.] mit den Merkmalen 2 und 3 hinführen könnte (vgl. [X.] insbes. S. 472 Experimental). Vielmehr zeigen gerade die komplexen Untersuchungen der [X.] die Schwierigkeiten auf, die mit dem Auffinden neuer polymorpher Formen, ihrer zuverlässigen Herstellung und ihrer Charakterisierung verbunden sind. Zudem vergingen nahezu dreißig Jahre seit der Kenntnis der Existenz von polymorphen Formen des Rifampicin gemäß [X.], ohne dass in der Fachliteratur über polymorphe Formen des in der Fachliteratur in etwa ebenso lange bekannten [X.] berichtet wurde.

Auch unter [X.]erücksichtigung des vorveröffentlichten allgemeinen Standes der Technik betreffend das Vorkommen polymorpher Strukturen von Arzneimittelwirkstoffen generell, einschließlich allgemeiner Grundlagen zur Kristallisation von Feststoffen aus Lösungen (vgl. [X.]6, [X.]7, [X.] bis [X.]), sowie die bereits vor dem [X.]rang des [X.] geänderten zulassungsrechtlichen [X.]estimmungen und Empfehlungen (vgl. [X.] [0008] und [0009] i. V. m. [X.]8 und [X.]) wird dem Fachmann der Zugang zum Gegenstand des [X.] nicht ohne erfinderisches Zutun eröffnet. Denn ausgehend von den vorveröffentlichten Druckschriften, die sich mit der Herstellung, Aufarbeitung und gegebenenfalls der Isolierung kristalliner Produkte des [X.] befassen (vgl. [X.]3, [X.]), ist auch unter An[X.]dung dieser allgemeinen Grundlagen eine gezielte Auswahl der erforderlichen konkreten Arbeitsbedingungen zur Herstellung der [X.] mit den Merkmalen 2 und 3 nicht möglich. Vielmehr bedarf es einer erfinderischen Leistung, um aus den zahlreichen zu berücksichtigenden Parametern, beispielsweise Lösungsmittel, Temperaturführung in Abhängigkeit von der [X.], Trocknung in Abhängigkeit vom Lösungsmittel und Druck, diejenigen [X.]edingungen einzustellen und aufeinander abzustimmen, die den Zugang zur gereinigten [X.] des [X.] und damit zum Gegenstand des [X.] in reproduzierbarer, zuverlässiger Weise ermöglichen.

c) Soweit die Klägerin zwischen dem „blinden“ und dem „sehenden“ Fachmann unterscheidet, führt diese über den [X.] hinausgehende Fiktion und eine damit verbundene Differenzierung zu keinem anderen Ergebnis. Selbst bei [X.]erücksichtigung sämtlicher vorveröffentlichter Druckschriften zum Vorkommen polymorpher Strukturen bei Arzneimittelwirkstoffen generell und bei Rifamycinen und Rifampicin im [X.]esonderen vermag auch der „sehende“ Fachmann mangels vorveröffentlichter Daten zu polymorphen Formen des [X.] zu [X.]ig vorherzusagen. Ausgehend von der [X.]3, die ihm keinerlei Anhaltspunkte bzw. Anregungen liefert und deshalb auch keinen Anlass zur Suche nach polymorphen Formen gibt, wird auch der „sehende“ Fachmann allenfalls mit unverhältnismäßig hohem Aufwand aus zahlreichen physikalischen und chemischen Verfahrensparametern und deren Kombination und damit aus einer sehr große Anzahl von Freiheitsgraden diejenige Auswahl treffen können, die ihn zu [X.] a führt. [X.] theoretische Überlegungen reichen nicht aus, um einer neuen Kristallform eines Stoffes bekannter chemischer Konstitution die erfinderische Tätigkeit abzusprechen (vgl. hierzu [X.]GH X ZR 58/08 v. 15. März 2011, Rn. 19 bis 27 - [X.] Metazachlor).

Die ausgehend von der [X.]3 ohne erfinderisches Zutun nicht erhältliche [X.] des [X.] und die deswegen vor dem [X.]rang des [X.] fehlende Verfügbarkeit eines Standards für [X.] a machen es auch dem „sehenden“ Fachmann unmöglich, in den [X.]en [X.] und [X.] die Anwesenheit des Gegenstands des [X.] mit den Merkmalen 1 bis 3 festzustellen bzw. zu erkennen. Der Fachmann, der die verfügbaren Methoden zur Analyse solcher Festkörper auf kristalline Erscheinungsformen hin zwar kennt und selbstverständlich auf die vor dem [X.]rang des [X.] im Handel befindlichen [X.] enthaltenden Tabletten an[X.]den wird, kann aus dem Ergebnis solcher Analysen mangels verfügbarer Standards jedoch nicht einmal ohne weiteres erkennen und entscheiden, ob im Wesentlichen nur eine einzelne Kristallform oder ein Gemisch verschiedener Kristall- bzw. Erscheinungsformen einschließlich Solvate verschiedenster Zusammensetzung und amorpher Anteile neben Festkörperstrukturen der Formulierungshilfsmittel vorliegen. Ohne Kenntnis des Ziels und damit ohne Verfügbarkeit einer gereinigten [X.] mit den Merkmalen 1 bis 3 des [X.] ist eine Aufarbeitung und die damit verbundene Stofftrennung nicht in fachkundiger Weise durchführbar.

Auch die Annahme, dass dem Wassergehalt und/oder den [X.] im Zuge der Aufarbeitung des [X.] aus dem Reaktions- und/oder [X.] eine [X.]edeutung zukommen könnte, beruht auf einer ex-post [X.]etrachtung in Kenntnis der Lehre des [X.]. Weder die [X.]3 noch die übrigen vorveröffentlichten [X.] betreffenden Druckschriften messen dem Wassergehalt und den [X.] eine [X.]edeutung bei. Zudem existieren weitere Freiheitsgrade des Reaktions- und Aufarbeitungssystems, beispielsweise Art des Lösungsmittel(gemisches), Konzentration der [X.]ukte, Produkte und Nebenprodukte, Luftfeuchtigkeit, Druck, Temperatur, Volumen, [X.]faktor, [X.] unterschiedlicher Art und Herkunft, die es in die Überlegungen einzubeziehen gilt und die eine Prognose ohne Kenntnis des Ziels äußerst schwierig machen.

Selbst behördliche Vorgaben zur Untersuchung des Polymorphismus bekannter und bereits in Handel befindlicher Arzneimittelwirkstoffe implizieren nicht, dass die erforderlichen Untersuchungen und deren Ergebnis, wie in vorliegendem Fall, nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhen. Denn auf dem Gebiet der Erscheinungsformen bzw. der Polymorphie von Feststoffen sind weder das Vorkommen solcher Erscheinungsformen, erst recht nicht die Existenz und die Reproduzierbarkeit einer bestimmten Erscheinungsform, noch deren Eigenschaften zu prognostizieren, weder für den „blinden“ noch für den „sehenden“ Fachmann.

Der Einwand der Klägerin, in Kenntnis der Polymorphie des „Schwestermoleküls“ Rifampicin (vgl. [X.] 403 Abstract Satz 1 und re. [X.] le. Satz; [X.]) ergebe sich eine Untersuchung der Polymorphie von [X.] und damit der Zugang zur Lehre des [X.] schon zwangsläufig, lässt außer [X.], dass auch bei ein und derselben chemischen Verbindung von einer bereits hergestellten und charakterisierten Kristallform nicht zwangsläufig auf das Vorkommen weiterer [X.], erst recht nicht auf deren [X.]eschaffenheit geschlossen werden kann. Gegen eine Übertragung des am Rifampicin festgestellten Polymorphismus spricht außerdem, dass Rifampicin zur [X.]ehandlung der Tuberkulose systemisch wirkt und damit andere Festkörpereigenschaften aufweisen muss als [X.], das zur [X.]ehandlung bakteriell bedingter Darmerkrankungen gerade nicht in die [X.]lutbahn aufgenommen werden soll.

Auch eine angemessene Erfolgserwartung mit einem dazu sich verhältnismäßig darstellenden, für die Lösung des sich stellenden technischen Problems einzubringenden Aufwand, wie sich im Fall [X.]GH-Calcipotriol-Monohydrat aus dem Stand der Technik ergebend (vgl. [X.] 2012, 803, Leitsatz und Rn. 47), kann die Kenntnis des Polymorphismus für Rifampicin gemäß [X.] und [X.] dem Fachmann nicht liefern. Denn anders als bei [X.], für das vor dem [X.]rang des [X.] keine Probleme des [X.]s bekannt oder vorbeschrieben sind, bestand bei [X.]GH-Calcipotriol-Monohydrat Anlass zur Suche nach einer stabilen Wirkstoffform und es existierte ein vergleichsweise umfangreicher nächstkommender Stand der Technik betreffend eine Tendenz zur Monohydrat-[X.]ildung.

d) Das unbeabsichtigte und damit zufällige Auftreten bzw. Vorhandensein von Kristallen einer bestimmten Kristall- bzw. Erscheinungsform ist zu unterscheiden von der Frage des Nachweises bzw. der Analysierbarkeit von Feststoffen auf eine bestimmte Kristallform, hier die [X.] des [X.], nicht nur bei der [X.]eurteilung der Neuheit, sondern auch bei der [X.]eurteilung der erfinderischen Tätigkeit.

Das Auftreten einer bestimmten Kristallform ist auch für den Fachmann nicht vorhersehbar, nicht einmal dann, [X.]n experimentelle Vorgaben des Standes der Technik einzuhalten bzw. Ausführungsbeispiele nachzuarbeiten sind. Der Grund für die äußerst schwierige Prognose liegt in der wie im vorliegenden Fall fehlenden Kenntnis der kinetischen und/oder thermodynamischen Stabilität von [X.], hier des [X.]. So genügt die Anwesenheit eines einzigen, die [X.]ildung und Stabilität einer bestimmten Kristallform fördernden Kristallisationskeims, um in nicht vorhersehbarer Weise die Ausbildung einer bestimmten Kristallform zu begünstigen, bedingt durch konkurrierende kinetische und thermodynamische Faktoren, die im Einzelfall unbekannt sind.

Selbst das Erscheinen bzw. Auftreten einer thermodynamisch stabileren Kristallform ist nicht ohne weiteres zu prognostizieren. Auch das Wissen und Können des Fachmanns reicht nicht aus, um ausgehend von einer Lösung oder einem Feststoff die [X.]ildung einer bisher unbekannten Kristallform vorherzusagen oder zu kontrollieren.

Es ist nicht ohne weiteres möglich, aus der Vielzahl der Freiheitsgrade, die das System jedes einzelnen [X.] betreffenden Ausführungsbeispiels der [X.]3 noch besitzt, diejenigen [X.]edingungen auszuwählen, die zwangsläufig und ausschließlich zur [X.]ildung des [X.] in der Form des [X.] des [X.] führen. Zu diesen Freiheitsgraden zählen nicht nur die exakte Temperaturangabe, die Druckangabe, die exakte Zusammensetzung des Reaktionsgemisches, der zeitliche Verlauf der Reaktionsführung, sondern auch die in jedem einzelnen Experiment zufällige Anwesenheit eines geeigneten Fremdpartikels und/oder die in jedem einzelnen Experiment zufällige und spontane Ausbildung eines einzigen Kristallisationskeims in der [X.] des [X.]. Dabei ist allein die [X.]ewertung der Vollständigkeit der Auflösung eines Feststoffes bei der Umkristallisation (vgl. z. [X.]. [X.]3 S. 11 [X.]eispiel 1 le. Abs.) zusätzlich limitiert durch die [X.]eobachtungsgabe des Experimentators, der die Anwesenheit einer ausreichenden Anzahl aus Nebenprodukten und/oder dem Produkt herrührenden Kristallisationkeime, beispielsweise bei einer Keimzahl unter 10

Auch unter Zugrundelegung des „sehenden“ Fachmanns beruht der Gegenstand des Patentanspruchs 1 daher auf erfinderischer Tätigkeit.

e) Für das Vorliegen einer erfinderischen Tätigkeit spricht als [X.]eweisanzeichen auch, dass die neue Erscheinungsform des [X.] mit den Merkmalen 1 bis 3 und deren Herstellung, mit einem aus dem Stand der Technik nicht vorhersehbaren, überraschenden Effekt verbunden war.

Ein solcher als Anzeichen für erfinderische Tätigkeit zu wertender überraschender Effekt ist die für die [X.] des [X.] in nachveröffentlichten wissenschaftlichen Untersuchungen gefundene geringere systemische [X.]ioverfügbarkeit, insbesondere gegenüber den vor dem [X.]rang des [X.] ebenfalls unbekannten Gamma- und Delta-Formen des [X.] und gegenüber amorphem [X.] (vgl. [X.], [X.]). Demnach weisen [X.] g und [X.] d eine drastisch höhere systemische [X.]ioverfügbarkeit gegenüber der [X.] auf mit einer dementsprechend unterschiedlichen antibakteriellen Nutzen-Risiko [X.]ewertung (vgl. [X.]. 1080 [X.]. 6, Tables 7 und 8 [X.] 1079 re. [X.] bis S. 1080 re. [X.] Textende). Im Handel befindliche generische Arzneimittel mit [X.] als Wirkstoff weisen bedingt durch den aufgrund der Interferenz mit festen Formulierungshilfsmitteln nicht quantifizierbaren Gehalt an amorphem [X.] eine deutlich höhere unerwünschte systemische [X.]ioverfügbarkeit auf als die Markenprodukte wie beispielsweise [X.], [X.], Flonorm, die unter An[X.]dung der Lehre des [X.] ausschließlich reines [X.] a enthalten (vgl. [X.] S. 40 re. [X.] Study medications [X.] 41 [X.]. 1, Tables 1, 3 und S. 42 li. [X.] le. Abs. bis re. [X.] Abs. 2).

f) Die fehlende Kenntnis und Vorhersagbarkeit der streitpatentgemäßen gereinigten [X.] des [X.] einschließlich deren Zugänglichkeit bedingt zwangsläufig auch die erfinderische Tätigkeit des Herstellungsverfahrens gemäß Patentanspruch 10 mit den Merkmalen A bis E.

Die erfinderische Tätigkeit zur [X.]ereitstellung der [X.] begründet auch die erfinderische Tätigkeit der sie enthaltenden Zusammensetzungen. Dies gilt insbesondere für die Zusammensetzungen gemäß Patentanspruch 11, die eine vorbestimmte Menge an [X.] a enthalten, die ohne ein zuverlässiges und reproduzierbares Verfahren zur Herstellung und Aufarbeitung nicht zugänglich sind.

Die Gegenstände der [X.] 2 und 12, die auf die Patentansprüche 1 und 11 rückbezogen sind, haben ebenfalls [X.]estand, unabhängig davon, ob sie einen eigenen erfinderischen Gehalt aufweisen.

1. Der Senat hat davon abgesehen, nach § 142 ZPO i. V. m. § 99 Abs. 1 [X.] die Vorlage der von der Klägerin benannten Urkunden anzuordnen. Hierbei geht der Senat wiederum von der ohnehin nicht ausdrücklich bestrittenen [X.]ehauptung der Klägerin aus, dass in den vor dem Prioritätstag vertriebenen [X.]- und/oder [X.]-Tabletten bereits [X.] in der [X.] enthalten war. Dies allein ist jedoch nicht ausreichend, um die öffentliche Zugänglichkeit von [X.] in der [X.] darzutun (s. o.). Dass die Vorlage von internen und damit nicht veröffentlichten Unterlagen der [X.]eklagten über diese (unzureichende) Tatsache hinaus eine öffentliche Zugänglichkeit des [X.] belegen könnte, hat auch die Klägerin nicht vorgetragen. Insbesondere hat sie bei ihrem Antrag auf [X.] keine Urkunden genannt, mit denen die öffentliche Zugänglichkeit der Zusammensetzung der Tabletten (also mit [X.] in der [X.]) oder die öffentliche Zugänglichkeit eines entsprechenden Herstellungsverfahrens vor dem Prioritätsdatum hergestellt worden wäre oder aus denen eine solche öffentliche Zugänglichkeit zumindest hervorgeht. Hätte es solche Urkunden gegeben, so wären diese selbst öffentlich und ihre [X.]eibringung wäre Sache der Klägerin gewesen.

Soweit die Klägerin im Übrigen mangels zureichender eigener [X.]elege eine Vorlage von Urkunden aus arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahren erstrebt, zielt dies erkennbar auf einen unzulässigen Ausforschungsbeweis ab (vgl. [X.]/[X.], Zivilprozessordnung, 37. Aufl., § 284, Rn.3). Hinzu kommt, dass die [X.] in dem sogenannten „Active Substance Master File - [X.]“ zwischen einem zugänglichen und einem vertraulichen Teil unterscheidet, wobei nur im vertraulichen, für Dritte nicht einsehbaren Teil Einzelheiten zur Aufarbeitung des Wirkstoffs enthalten sind.

2. Der Senat hat weiter davon abgesehen, dem Antrag der Klägerin folgend die Einholung eines Sachverständigengutachtens zur Frage des zwangsläufigen Ergebnisses einer „fachmännischen Nacharbeitung“ der [X.]3 einzuholen. Zunächst hat der Senat die Nacharbeitungen zu beurteilen, die die Parteien vorgelegt haben, wozu er sachverständig besetzt auch in der Lage ist. Sofern er dann trotz mehrfacher Nacharbeitungen und gutachterlicher Stellungnahmen der Klägerin deren Vorbringen weiterhin nicht für überzeugend hält, ist es wiederum nicht Sache des Gerichts, erneute Nacharbeitungsversuche in Auftrag zu geben, die dann möglicherweise erst die Grundlage für weiteren Tatsachenvortrag der Klägerin ergeben. Insofern zielt der [X.]eweisantrag der Klägerin auf einen unzulässigen Ausforschungsbeweis ab.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 [X.] i. V. m. § 91 Abs. 1 ZPO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 99 Abs. 1 [X.] i. V. m. § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.