Bundespatentgericht, Urteil vom 28.06.2011, Az. 3 Ni 10/10 (EU)

Die Beklagten sind Inhaber des unter Inanspruchnahme der Priorität [X.] 196 30 557 vom 18. Juli 1996 unter anderem für das Hoheitsgebiet der [X.] erteilten [X.] Patents EP 0 912 898 mit der Bezeichnung

„Immunologisches Nachweisverfahren von Antikörpern, die gegen [X.] (tTG) gerichtet sind, Verwendung von tTG zur Diagnose und Therapiekontrolle sowie orales pharmazeutisches Mittel enthaltend tTG.“

[X.], das in vollem Umfang und hilfsweise in fünf eingeschränkten Fassungen verteidigt wird, umfasst in der erteilten Fassung neun Patentansprüche, von denen die Patentansprüche 2 bis 6 auf den Patentanspruch 1 direkt oder indirekt rückbezogen und die Patentansprüche 7 bis 9 nebengeordnet sind. Die erteilten Patentansprüche lauten:

Die Klägerin greift das Patent in vollem Umfang an und macht die Nichtigkeitsgründe der mangelnden Ausführbarkeit, konkret hinsichtlich der Gegenstände der Patentansprüche 8 und 9, sowie der mangelnden Patentfähigkeit in Bezug auf sämtliche Patentansprüche geltend. [X.]ie stützt ihr Vorbringen u. a. auf folgende Druckschriften:

Die Klägerin ist der Auffassung, die Gegenstände der Patentansprüche 8 und 9 des [X.]treitpatents seien nicht so deutlich offenbart, dass ein Fachmann sie ausführen könne, weil das [X.]treitpatent keine Angaben über die Wirksamkeit oder Art der Verabreichung der tTG und über den ursächlichen Zusammenhang des tTG mit den [X.]ymptomen der [X.]/[X.]prue enthalte. Außerdem seien die Gegenstände der Patentansprüche 1 bis 7 durch die [X.], [X.], [X.] und [X.] neuheitsschädlich vorweggenommen. In diesem Zusammenhang sei zu beachten, dass die Ansprüche 1 und 7 des [X.]treitpatents die Verwendung von [X.], d. h. die Verwendung jeglicher Proteine oder Polypeptide, die eine Immunreaktion mit Antikörpern gegen tTG eingehen können, [X.]. Weiterhin beruhe der Gegenstand der Patentansprüche 1 bis 7 nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit gegenüber dem [X.]tand der Technik gemäß [X.], gegebenenfalls unter Berücksichtigung von [X.], [X.], [X.] und [X.] Entsprechendes gelte für den Patentgegenstand in den gemäß [X.] bis V verteidigten Fassungen.

Die Klägerin stellt den Antrag,

das [X.] Patent 0 912 898 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der [X.] für nichtig zu erklären.

Die Beklagten beantragen,

die Klage abzuweisen, hilfsweise die Klage mit der Maßgabe abzuweisen, dass das [X.]treitpatent die Fassung der [X.] bis V gem. [X.]chriftsatz der Beklagtenvertreter vom 8. April 2011 erhält.

Bei dem Hilfsantrag I handelt es sich um die Patentansprüche 1 bis 7 der erteilten Fassung.

In Hilfsantrag II wird in Patentanspruch 1 der Begriff „Antikörper“ ersetzt durch „humane [X.] [X.] IgG-Antikörper“. Die Patentansprüche 2, 7, 8 und 9 der erteilten Fassung sind gestrichen. Die Patentansprüche 3, 4, 5 und 6 der erteilten Fassung sind umnummeriert und in ihren Rückbezügen angepasst.

Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag [X.] enthält zusätzlich zur Fassung gemäß Hilfsantrag II das Merkmal „wobei der Nachweis in [X.], [X.] oder [X.] erfolgt“. Die Patentansprüche 2, 6, 7, 8 und 9 der erteilten Fassung sind gestrichen. Die Patentansprüche 3, 4 und 5 der erteilten Fassung sind umnummeriert und in ihren Rückbezügen angepasst.

Die Patentansprüche gemäß Hilfsantrag [X.] entsprechen denen gemäß Hilfsantrag [X.] mit der Ausnahme, dass in Patentanspruch 1 das Merkmal „deren immunreaktiven [X.]equenzen oder Analoga“ gestrichen wird.

Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag V entspricht Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag [X.], wobei das Merkmal, dass die [X.] (tTG), mit der eine Immunreaktion erfolgt, „rekombinanten Ursprungs ist“, hinzugefügt wird. Die Patentansprüche 4 und 5 der erteilten Fassung folgen als Ansprüche 2 und 3 und sind in ihren Rückbezügen angepasst.

Die Beklagten beziehen sich auf u. a. folgende Dokumente:

B1 Monatsschrift Kinderheilkunde 151 (2003) 715-718

B2 [X.] (1998) 1584-1586

B3 [X.] (1999) [X.]-1794

B4 Entscheidung der Einspruchsabteilung des [X.] vom 11. April 2006 zum [X.] 0 912 898 B1

B5 Bescheid der Beschwerdekammer des [X.] vom 14. [X.]eptember 2009 betreffend das [X.]treitpatent über die Beendigung des Beschwerdeverfahrens [X.] - 3.3.08 ohne [X.]achentscheidung

[X.] Urteil Nr. 927/10 vom 18. Februar 2010 im Berufungsverfahren vor dem [X.] Milano

[X.]a [X.] Übersetzung von [X.]

[X.] Technisches [X.]achten vom 21. April 2010 von [X.] (amtlich bestellter [X.]achverständiger) im Verfahren No. R.G. 21884/2007 vor dem [X.]

[X.]a [X.] Übersetzung von [X.]

B9 [X.], [X.], [X.], D. : Lehrbuch „Antibodies, [X.]“, [X.] 1988, Kapitel 11 u. 13, [X.]. 421- 470 u. 511-552

[X.] [X.], [X.], [X.], [X.]F., [X.], [X.]“, [X.], 2

[X.] Erklärung des Erfinders Prof. Dr. Dr. [X.] vom 20. Dezember 2007

B12 Lebenslauf und Literaturliste von Prof. Dr. Dr. [X.], erstellt am 28. November 2007

[X.] [X.], [X.] Electrophoresis and [X.], [X.] eines Vergleichs, 9 [X.]eiten

[X.] [X.]. [X.]. [X.]. [X.]. 209 (1995) 597-605

B15 [X.] (2004) 1551-1556

B16 Proteomics 3 (2003) 951-956

[X.] [X.] 55 (2006) 478-484

[X.] [X.]. 2010, 761 - Walzenformgebungsmaschine

B19 Journal of Immunological Methods 74 (1984) 327-336

[X.] The Lancet, [X.]. 20, 1984, [X.], 892-894

[X.] [X.] 27 (1986) 147-152

[X.] Abbildung eines Gels, Fig. 1 aus [X.], in besserer optischer Qualität

[X.], [X.], [X.], [X.]eiten 348 - 351, [X.]chlagwort „Enzymes“

[X.] [X.]. 266 (1991) 478 - 483

[X.] Nucleotide, [X.] ([X.]) mRNA, complete cds.

Die Beklagten sind der Auffassung, ein Beweisanzeichen für die Patentfähigkeit der streitgegenständlichen Erfindung sei, dass diese in der Fachwelt große Anerkennung erfahren habe. Der Gegenstand des [X.]treitpatents sei neu und beruhe auf erfinderischer Tätigkeit. [X.] beschreibe lediglich Vorarbeiten, die erforderlich seien, um ein diagnostisches Verfahren bereitstellen zu können und offenbare keines der Merkmale des [X.]treitpatents. [X.] erwähne weder die [X.], hiergegen gerichtete Antikörper, noch wie durch die erfindungsgemäße [X.] eine diagnostische Aussage getroffen werden könne. [X.] befasse sich nicht mit einem Verfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der [X.]prue oder [X.] und bleibe so unkonkret, dass auch eine implizite Offenbarung eines solchen Verfahrens ausscheide. [X.] komme außerdem als Ausgangspunkt für die Lösung der Aufgabe des [X.]treitpatents nicht in Frage, weil der [X.] seine Untersuchungen nicht mit einem nach dem [X.]tand der Technik ungeeigneten Protein durchführen würde. Weiterhin offenbare [X.] außerdem nicht, wie die Experimente durchgeführt würden und sei nicht nacharbeitbar. Dies gelte auch in Verbindung mit [X.] und [X.], die nicht erwähnten, dass [X.] ein Autoantigen der [X.] sein könnte und daher keinen Anlass gäben, zur Lehre des [X.]treitpatents zu gelangen. Insbesondere werde auf das technische [X.]achten des fachlich überaus kompetenten und neutralen gerichtlichen [X.]achverständigen [X.] im Verfahren No. R.G. 21884/2007 vor dem [X.] ([X.]) verwiesen.

Die Beklagten regen an, in analoger Anwendung von § 41 Nr. 6 ZPO [X.], die an dem Beschluss im Verfahren 15 W (pat) 21/02, das weitestgehend denselben Gegenstand betroffen habe, beteiligt waren, nicht mit dem vorliegenden Fall zu befassen. Weiterhin regen sie an, [X.]achverständigenbeweis zu den Fragen zu erheben, wie das [X.]treitpatent und die [X.] aus der [X.]icht eines Fachmanns zu verstehen seien.

Es bestand kein Anlass, [X.] am [X.] wegen seiner Mitwirkung im Beschwerdeverfahren 15 W (pat) 21/02 von der Mitwirkung im [X.] auszuschließen.

Gem. § 86 Abs. 2 Nr. 2 [X.] ist im [X.] von der Ausübung des Amtes als [X.] ausgeschlossen, wer bei dem [X.]erfahren vor dem Patentamt oder dem Patentgericht über die Erteilung des Patents oder den Einspruch mitgewirkt hat. Dies trifft hier jedoch nicht zu, weil das Beschwerdeverfahren 15 W (pat) 21/02 nicht das hier streitgegenständliche [X.] Patent 0 912 898, sondern das [X.] Patent 196 30 557 betraf.

Auch eine analoge Anwendung des § 86 Abs. 2 Nr. 2 [X.] bzw. des ihm weitgehend entsprechenden § 41 Nr. 6 ZPO kommt nicht in Betracht.

Da § 86 [X.] und § 41 ZPO das durch Art. 101 Abs. 1 Satz 2 GG garantierte Recht auf den gesetzlichen [X.] betreffen, ist eine enge Auslegung dieser [X.]orschriften geboten (vgl.. etwa [X.], 466 - Pre-print-[X.]ersendung; [X.], 425; [X.] [X.] 1976, 192 Textilreiniger; [X.], Patentgesetz, 8. Aufl., § 86 Rn. 5), so dass eine analoge Anwendung grundsätzlich ausscheidet. Die die [X.]ausschließung betreffenden Gesetzesvorschriften sind als eine Regelung von [X.], die dieses Grundrecht einschränkend ausgestalten, weder einer extensiven Auslegung noch einer analogen Anwendung zugänglich (vgl.. B[X.]E 30, 258). Es ist daher anerkannt, dass eine Ausdehnung auf die Mitwirkung eines [X.]s in verschiedenen [X.]erfahren mit unterschiedlichen [X.]erfahrensgegenständen bei gleicher Rechtsfrage nicht zulässig ist (vgl.. [X.] GRUR 1965, 50 - Schrankbett; vgl.. auch B[X.]E 30, 258; [X.], ZPO, 32. Aufl., § 41 Rn. 7).

Die auf die Nichtigkeitsgründe mangelnder Ausführbarkeit und mangelnder Patentfähigkeit (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit a EPÜ und Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 2 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit b EPÜ) gestützte Klage ist zulässig. Sie erweist sich auch als begründet. Der von der Klägerin geltend gemachte [X.] der mangelnden Patentfähigkeit führt zur Nichtigkeit des [X.], da sich die patentgegenständliche Lehre gegenüber dem Stand der Technik als nicht mehr neu oder demgegenüber jedenfalls als nicht erfinderisch erweist.

Hilfsanträge I[X.] und [X.] betreffend allein die [X.] als diagnostisches Reagenz in dem beanspruchten [X.]erfahren einerseits und dem darüber hinaus auch deren immunreaktive Sequenzen und Analoga als diagnostische Reagenzien umfassenden Gegenstand der erteilten Fassung (Hauptantrag) sowie der Hilfsanträge I bis [X.] andererseits.

1. Das Streitpatent betrifft ein [X.]erfahren zum Nachweis von Antikörpern aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit [X.] ([X.]), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga zum Zweck der Diagnose und Therapie von Zöliakie oder [X.]rue (vgl. [X.] 898 B1 S. 2 [0001]).

Die Erfindung basiert nach den Angaben in der Beschreibung des [X.] auf der Erkenntnis, dass die [X.] das Autoantigen der [X.]rue bzw. der [X.] ist und zu deren Diagnose verwendet werden kann (vgl. [X.] 898 B1 S. 2 Z. 10 bis 13).

Die [X.] ist eine Erkrankung der Dünndarmschleimhaut mit Erstmanifestation vorwiegend im späten Säuglings- und Kleinkindalter. Tritt das entsprechende Krankheitsbild erst beim Erwachsenen auf, so wird die Erkrankung als einheimische [X.]rue bezeichnet. [X.] und [X.]rue bezeichnen also die gleiche Krankheit und gehen einher mit einer entzündlichen [X.]eränderung der Mukosa und einer dadurch verursachten generalisierten Malabsorption. Als krankheitsauslösende Faktoren sind die [X.] (Glutene) aus Weizen, Gerste, Roggen und z. [X.] bekannt, während jene aus Mais, [X.] und Soja nicht pathogen sind. Die Therapie der [X.]rue besteht in der strikten Einhaltung einer lebenslangen glutenfreien Diät. Sofern die [X.]rue rechtzeitig diagnostiziert und therapiert wird, besitzt sie eine gute Prognose (vgl. [X.] 898 B1 S. 2 [0003] bis [0008]).

Für die Diagnose der [X.]rue und der [X.]erlaufskontrolle unter glutenfreier Diät war am Anmeldetag des [X.] zwar immer noch die Dünndarmbiopsie der „Goldstandard“, jedoch gewinnen zunehmend auch nicht-invasive Methoden der Diagnostik an Bedeutung, die auf immunologischen Markern beruhen. Da in den Seren der [X.] Antikörper der [X.] und der [X.] vorkommen, die zum Einen gegen [X.] gerichtet sind und zum Anderen gegen ein Autoantigen des [X.], einem speziellen Bindegewebe, das u. a. die [X.], [X.] und [X.], elastische Fasern, nichtkollagene Proteine wie [X.] Fibronektin und [X.] enthält, können die Seren im [X.] auf [X.] und [X.]Antikörper gegen [X.], sowie durch indirekte Immunfluoreszenz auf [X.] und [X.]Antikörper gegen [X.] getestet werden. Während Antikörper gegen [X.] nicht spezifisch genug für die [X.]rue sind, wird für die [X.]Antikörper gegen [X.] eine hohe Sensitivität und [X.]ezifität von 97 bis 100 % berichtet. Allerdings werden für den [X.] von Primaten benötigt, und es gibt auch [X.]ersuche zum Nachweis mit Nabelschnurmaterial sowie mit Antigengemischen aus Affendünndarm, [X.] und [X.] (vgl. [X.] 898 B1 S. 2 bis 3 [0009]).

Obwohl darüber hinaus über weitere diagnostische Ansätze in der Literatur berichtet wurde, existierte am Anmeldetag des [X.] kein nicht-invasiver, spezifischer, quantitativer, schnell, leicht und kostengünstig durchzuführender [X.] für die [X.]rue/[X.] und deren Therapie-Kontrolle.

Umfangreichere [X.] scheiterten daran, dass invasive [X.] symptomfreier Personen unzumutbar und viel zu aufwendig sind, ein auf Antikörpern gegen [X.] beruhender [X.]-Nachweis aufgrund seiner geringen [X.]ezifität kaum brauchbar ist und weil der auf [X.] basierende [X.] von [X.]-Antikörpern der [X.]Klasse als generelle Screeningmethode zu aufwendig ist. Außerdem ist die Beurteilung subjektiv und erlaubt nicht die Erfassung von [X.] mit einer [X.]Defizienz.(vgl. [X.] 898 B1 S. 3 [0010] bis [0014]).

2. Nach den Angaben in der [X.] ist die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe darin zu sehen, einen nicht-invasiven, spezifischen, quantitativen, schnellen, leicht und kostengünstig durchzuführenden [X.] für [X.]rue/Zöliakie und deren Therapiekontrolle bereitzustellen (vgl. [X.] 898 B1 S. 3 [0014]).

Hauptantrag (erteilte Fassung) durch ein

1) [X.]erfahren zur Diagnose oder zur Therapiekontrolle der [X.]/[X.]rue

gekennzeichnet durch

2) den Nachweis von Antikörpern gegen [X.] ([X.]) aus Körperflüssigkeiten,

3) durch eine Immunreaktion mit

3.1) [X.] ([X.]),

oder

3.2) immunreaktiven Sequenzen der [X.]

oder

3.3) Analoga der [X.]

oder

3.4) Analoga der immunreaktiven Sequenzen der [X.] als Reagenz,

4) und nicht durch eine Immunreaktion mit einem Gewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen Gewebes.

Weitere Merkmale in den auf Patentanspruch 1 unmittelbar oder mittelbar rückbezogenen [X.] 2 bis 6 sind

2.1) Nachweis humaner [X.] und/oder [X.]Antikörper,

3.1.1) [X.] humanen, tierischen, synthetischen oder rekombinanten Ursprungs,

3.5) unter direkter oder indirekter Kopplung eines Reaktionspartners mit einer gut nachweisbaren Markierungssubstanz

3.5.1) Nachweis in einem [X.], [X.] oder [X.],

3.5.2) Nachweis an einer festen Phase (trägergebunden).

Hauptantrag weiter gelöst

Patentanspruch 7 durch die [X.]erwendung von Reagenzien entsprechend den Merkmalen 3.1 bis 3.4 zur Diagnose oder Therapiekontrolle der [X.]rue/Zöliakie,

Patentanspruch 8 durch ein orales pharmazeutisches Mittel zur Behandlung der [X.]rue oder Zöliakie enthaltend Stoffe entsprechend den Merkmalen 3.1 bis 3.4 und ggf. pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe,

Patentanspruch 9 durch die [X.]erwendung von Stoffen entsprechend den Merkmalen 3.1 bis 3.4 zur Herstellung von oralen pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung der [X.]rue oder Zöliakie.

Hilfsanträgen II bis [X.] sind Merkmale aus den Unteransprüchen in den Patentanspruch 1 aufgenommen, in den Hilfsanträgen I[X.] und [X.] die Merkmale 3.2 bis 3.4 aus Patentanspruch 1 gestrichen worden.

a) Der Gegenstand des [X.] liegt auf dem Gebiet der Immunologie, speziell auf dem Gebiet immundiagnostischer [X.]erfahren. Grundlage der Immundiagnostik ist die Bildung von [X.] zwischen Antigenen und Antikörpern in der Immunreaktion.

Oftmals werden in der Immundiagnostik mittels polyklonaler oder monoklonaler Antikörper als Reagenzien beispielsweise die Konzentrationen von Proteinen oder Stoffwechselprodukten im Serum bestimmt. Das zu bestimmende Protein oder Stoffwechselprodukt stellt das Antigen der Immunreaktion dar:

(m)[X.] ® (m)Ak-Ag-Komplex.

Beim Gegenstand des [X.] handelt es sich um ein demgegenüber umgekehrt geführtes immundiagnostisches [X.]erfahren, da mit einem Antigen als Reagenz die Konzentration von Antikörpern im Serum bestimmt wird, also

Ag + Serum ® Ag-Ak-Komplex.

Dass als Reagenz des streitpatentgemäßen diagnostischen [X.]erfahrens ein sogenanntes Autoantigen eingesetzt wird, das bei Autoimmunerkrankungen eine Immunantwort der Patienten, hier Patienten mit [X.], durch Bildung spezifischer Antikörper gegen ein körpereigenes endogenes Protein bzw. Autoantigen hervorruft, ändert nichts an dem zugrundeliegenden Prinzip der Immunreaktion bzw. des immundiagnostischen [X.]erfahrens.

b) Der Begriff „[X.]“ stellt nicht eine stoffliche, sondern eine funktionelle Definition eines Proteins dar, welches in der Lage ist, die Umsetzung von Proteinyl- bzw. Peptidyl-Glutamin mit einem primären Amin, beispielsweise auch mit einer gegebenenfalls Protein- oder Peptid-gebundenen Aminosäure mit einer freien Aminogruppe, etwa Lysin, oder mit Wasser und damit die Transaminierung oder die Hydrolyse der delta-Aminogruppe des Glutamins zu katalysieren (vgl. E[X.] 2.3.2.13). [X.]n kommen ubiquitär mit unterschiedlichen [X.] und erheblichen Unterschieden in ihrer Primärstruktur in Bakterien, Pflanzen, Tieren und im Menschen in sehr unterschiedlichen Zell- und Gewebetypen sowie in den Körperflüssigkeiten vor, beim Menschen beispielsweise auch in Form der Pro-[X.] Faktor X[X.], einem Plasma-Enzym mit Molekulargewicht von etwa 320 kD mit vier Untereinheiten zweimal zu je etwa 75 kD und etwa 80 kD, wobei eine Untereinheit in der Regel gewebegebunden ist, in Form dessen katalytisch aktiver Untereinheit [X.]a, oder auch in Form eines Proteins mit einem Molekulargewicht von etwa 77 kD, das der Familie der [X.]n zugerechnet wird, obwohl es nicht die katalytische Funktion einer [X.] aufweist.

Für die katalytische Aktivität von [X.]n ist eine hochkonservierte, sogenannte „katalytische Triade“ aus den Aminosäuren [X.]ystein, Histidin und Asparaginsäure in der räumlichen Anordnung bzw. Tertiärstruktur des sogenannten aktiven Zentrums des jeweiligen Proteins verantwortlich, eine ganz bestimmte Primärstruktur ist in Anbetracht von bis zu 80 % Strukturhomologie, d. h. mehr als etwa 100 Aminosäuren unterscheiden sich, nicht erforderlich (vgl. hierzu auch [X.] 898 B1 [X.]6 bis [X.] 6 und die dort sowie auf [X.] zitierte Fachliteratur).

Bei der Bewertung der Patentfähigkeit des beanspruchten diagnostischen [X.]erfahrens kommt es auf die enzymatische bzw. katalytische Funktion der hier zum Einsatz gelangenden immundiagnostischen Reagenzien jedoch ebenso wenig an wie auf deren Herkunft bzw. Ursprung.

Entscheidend ist lediglich die immunologische Funktion des diagnostischen [X.], also die Fähigkeit, mit den im Serum von [X.]-Patienten vorhandenen, gegen [X.] gebildeten Antikörpern einen detektierbaren Immunkomplex zu bilden, die allein von der chemischen Struktur und damit von der stofflichen Beschaffenheit des [X.] abhängig ist.

c) Der Begriff „Analoga“ im Patentanspruch 1 des [X.] ist im Kontext der Grundlagen der Immunologie bzw. des allgemeinen Standes der Technik betreffend die Immunkomplexbildung zwischen Antigen und Antikörper und des speziellen Standes der Technik betreffend die Immunologie der Zöliakie unter Berücksichtigung der Beschreibung des [X.] auszulegen.

Demnach sind unter Analoga der [X.] und der immunreaktiven Sequenzen der [X.] alle antigenen Strukturen bzw. diese enthaltenden Stoffe, hier Peptide und Proteine, zu verstehen, die mit Antikörpern gegen [X.] jedweder Herkunft (vgl. Patentansprüche 2 und 3 der erteilten Fassung) eine Immunreaktion eingehen, d. h. einen Immunkomplex bilden, beispielsweise synthetische Peptide, Fragmente sowie gegebenenfalls strukturell modifizierte Fragmente der [X.], beispielsweise durch Austausch von einer oder von mehreren Aminosäure(n) (vgl. [X.] 898 B1 S. 4 [0020]). Dementsprechend gelten auch solche Polypeptide und Proteine bzw. deren auf unterschiedlichste Weise hergestellten Fragmente als Analoga der [X.], die sich von den Fragmenten der [X.] und damit von beliebigen Sequenzabschnitten der [X.] durch den Austausch von einer oder mehreren Aminosäuren unterscheiden mit der Folge, dass die stoffliche Grenze zwischen einem Gewebeprotein mit [X.]aktivität, dessen Fragmenten und Analoga, und einem Protein ohne [X.]aktivität, dessen Fragmenten und Analoga undefiniert ist und deshalb eine Abgrenzung von Polypeptiden und Proteinen des Standes der Technik mit der gleichen Immunfunktion nicht möglich ist.

Mangels [X.] erforderlicher konkreter struktureller Merkmale (Epitope bzw. antigene Strukturen, vgl. auch nachstehend Punkt 5a) bleibt lediglich die Funktion zur [X.] als relevantes Merkmal des beanspruchten [X.]. Eine strukturelle Festlegung ist mit dem Begriff „Analoga“ nicht verbunden. Entscheidend für die Funktionsfähigkeit des diagnostischen Tests ist die stoffliche Beschaffenheit, also die chemische Struktur des [X.] gemäß den Merkmalen 3, 3.1 bis 3.4, nicht die enzymatische (katalytische) Eigenschaft bzw. Funktion einer [X.]. Die Merkmale 3.3 und 3.4 umfassen deshalb unter dem Begriff „Analoga“ jedwedes Polypeptid und Protein, welche die Fähigkeit zur Bildung eines detektierbaren [X.] mit gegen von Patienten mit aktiver [X.] gegen t-TG gebildeten, in Körperflüssigkeiten dieser Patienten vorhandenen Antikörpern besitzen, sowie jedwede partiellen Aminosäuresequenzen solcher Polypeptide und Proteine, die mit diesen Antikörpern einen Immunkomplex bilden, also immunreaktiv sind.

d) Das diagnostische Reagenz stellt in seinen alternativen Ausgestaltungen gemäß den Merkmalen 3.1 bis 3.4 der vorstehenden Merkmalsanalyse das bestimmende Merkmal des streitpatentgemäßen [X.]erfahrens zur Diagnose der Zöliakie dar. Im diagnostischen Test auf Zöliakie und damit im Fall der Zielsetzung gemäß Merkmal 1 wird das diagnostische Reagenz (Merkmal 3 bzw. 3.1 bis 3.4) mit einer zu untersuchenden Körperflüssigkeit als Probe (Merkmal 2) zusammengebracht. In Abhängigkeit von der Struktur des diagnostischen [X.] findet eine Immunreaktion mit gegen [X.] in Körperflüssigkeiten (von Zöliakie-Patienten) gebildeten Antikörpern statt. Ob in einer Probe Antikörper gegen [X.] vorhanden sind, zeigt das Testergebnis. Der [X.] gemäß Merkmal 4, der den Stand der Technik betreffend menschliche Nabelschnurgewebeschnitte oder Gewebeschnitte aus diversen tierischen Organen als diagnostisches Reagenz ausnimmt (vgl. hierzu [X.] 898 B1 S. 2 Z. 55 bis [X.]), ist auch für die Bewertung der relevanten Druckschriften [X.] bis [X.] bedeutsam, weil in dem [X.] und den Fibroblasten solcher Gewebe [X.], deren immunreaktive Sequenzen und/oder Analoga enthalten sind.

Bei der Prüfung des [X.] in der erteilten Fassung sowie in den hilfsweise verteidigten Fassungen auf Neuheit und erfinderische Tätigkeit liegt das Augenmerk deshalb auf der Bewertung der maßgeblichen alternativen Merkmale 3.1 bis 3.4.

3. Der zuständige Fachmann ist ein promovierter [X.] der Fachrichtung Biochemie, ein promovierter Diplom-Biochemiker oder ein promovierter Biologe, jeweils mit besonderen Kenntnissen und Erfahrungen auf dem Gebiet der Immunologie sowie auf dem Gebiet der Aufarbeitung von Proteinen, die mit der Entwicklung von [X.] bzw. von Immunreagenzien befasst und vertraut sind, gegebenenfalls im Team mit auf dem Gebiet der Immunologie forschenden Medizinern.

4. Die erteilte Fassung der Patentansprüche (Hauptantrag) ergibt sich aus den ursprünglichen internationalen Anmeldeunterlagen (vgl. hierzu [X.]/03872 [X.]. 1 [X.] Anspr. 7, Anspr. 2 bis 7 sowie 10 und 13), deren Anspruchsfassung nach Eintritt in die europäische Phase auf nurmehr 10 Ansprüche eingeschränkt wurde. Die gemäß den Hilfsanträgen I bis [X.] verteidigten [X.] ergeben sich sowohl aus den ursprünglichen internationalen Unterlagen (vgl. [X.]/03872 [X.]. 1 [X.] Anspr. 7, Anspr. 2 bis 7) als auch aus der erteilten Fassung der Patentansprüche (vgl. [X.] 898 B1 Anspr. 1 bis 6).

Der [X.] gemäß Merkmal 4, der in die ursprünglich eingereichte Fassung der Patentansprüche aufgenommen wurde, ergibt sich aus der ursprünglichen Beschreibung (vgl. [X.]/03872 A2 [X.] 1 bis 9, 24 bis 27), ist damit eigenoffenbart und dient der Herstellung der Neuheit nach Art. 54 Abs. 2 EPÜ, so dass hinsichtlich seiner Zulässigkeit in den neuformulierten [X.] der Hilfsanträge keine Bedenken bestehen (vgl. Entscheidung der [X.] des [X.] vom 8. April 2004).

[X.] der Lehre ist deshalb sowohl nach Hauptantrag und als auch nach den Hilfsanträgen gegeben.

Hilfsanträge I bis [X.] zulässig sind.

5. Die Klägerin macht den [X.] mangelnder [X.] im Sinne mangelnder Ausführbarkeit der streitpatentgemäßen Lehre geltend (Art. 100 (b) und 83 EPÜ), konkret bezüglich der Patentansprüche 8 und 9.

Dabei ist zu berücksichtigen, dass auch die Patentansprüche 8 und 9 denjenigen durch die Merkmale 3.2 bis 3.4 gekennzeichneten [X.] umfassen, der strukturell unbestimmt und damit aufgabenhaft gehalten ist.

a) Gemessen an der Entscheidungspraxis der [X.]n des europäischen Patentamts (vgl. insbes [X.] 3.3.4 v. 8.11.95, [X.]. 96, 564; [X.] 3.3.1 [X.], [X.] 95. 188 - anders [X.] 2.2, 2.4, 6) bestehen Zweifel an der Ausführbarkeit der streitpatentgemäßen Lehre in der beanspruchten Breite der Merkmale 3.2 bis 3.4, die ausgehend von einer Sequenz von mehr als 600 Aminosäuren und unterschiedlicher Primärstruktur bei bis zu 80 % Homologie literaturbekannter [X.]n, deren Teilsequenzen und Analoga Milliarden von Einzelstoffen umfassen, zumal in der Beschreibung des [X.] konkrete Hinweise oder Daten zur Struktur (Epitope bzw. antigene Strukturen) und damit zur erforderlichen Struktur der Stoffe gemäß den Merkmalen 3.2 bis 3.4 fehlen. Dies gilt jedoch nicht nur für ein orales Mittel bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentansprüchen 8 und 9, sondern auch für ein diagnostisches Reagenz in dem [X.]erfahren gemäß den Patentansprüchen 1 bis 7. Hinzu kommt, dass Patentanspruch 1 nicht nur den Nachweis humaner Antikörper gegen [X.], sondern ausweislich der Patentansprüche 2 und 3 der erteilten Fassung auch den Nachweis von Antikörpern beliebiger Herkunft gegen [X.], nativ oder rekombinant, aus Körperflüssigkeiten beliebiger Herkunft und damit unterschiedlichster Primärstruktur umfasst. Damit fallen unter die Merkmale 3.3 und 3.4 nicht nur Analoga zu humaner [X.] oder zu deren immunreaktiven Sequenzen, sondern auch Analoga zu [X.] tierischen, pflanzlichen oder bakteriellen Ursprungs, wobei das beanspruchte diagnostische [X.]erfahren zudem - entgegen den Ausführungen der [X.]n (vgl. [X.]. v. 8. April 2011 S. 4 le. Abs. bis S. 5 Abs. 2 - nicht einmal auf die Human-Zöliakie beschränkt ist (vgl.. die englischsprachigen Fachausdrücke Animal [X.]oeliac [X.]rue, [X.] [X.]anine [X.]rue).

Deswegen sind aus dieser unüberschaubaren Anzahl unter die Merkmale 3.2 bis 3.4 fallender Stoffe die tatsächlich geeigneten Stoffe bzw. Reagenzien zwar nur durch das Prinzip „Trial and Error“ aufzufinden (vgl. auch B[X.] 3 Ni 47/08 v. 23.11.2010 - Buprenorphinpflaster). Gemäß dem Ausführungsbeispiel des [X.] wird jedoch ein Protein mit der enzymatischen Funktion einer [X.] aus dem Lebergewebe des Meerschweinchens erfolgreich als Reagenz in einem immunologischen [X.]erfahren zur Diagnose von [X.]rue bzw. [X.] eingesetzt, sodass jedenfalls nach der Rechtsprechung des [X.] die Ausführbarkeit betreffend die Patentansprüche 1 bis 7 gegeben ist (vgl. [X.] GRUR 2001, 813 - [X.]; daneben auch [X.] GRUR 2010, 916 - Klammernahtgerät; [X.] GRUR 2010, 414, 415 - Thermoplastische Zusammensetzung).

b) Soweit die Klägerin ihren Ausführbarkeitseinwand konkret auf die Patentansprüche 8 und 9 der erteilten Fassung (Hauptantrag) und damit auf ein orales pharmazeutisches Mittel enthaltend Stoffe entsprechend den Merkmalen 3.1 bis 3.4 bzw. auf die [X.]erwendung solcher Stoffe zur Herstellung eines oralen pharmazeutischen Mittels (Patentansprüche 8 und 9) richtet, stützt sich die Klägerin auf das Fehlen eines Wirksamkeitsnachweises bzw. eines Therapieerfolgs und damit letztlich auf das Fehlen eines zahlenmäßig glaubhaft gemachten Effekts in den ursprünglichen Anmeldeunterlagen bzw. in der Patentschrift.

Die Lehre gemäß den erteilten Patentansprüchen 8 und 9 umfasst unter anderem die [X.]erwendung des Proteins [X.] als Mittel zur Behandlung der [X.]rue/[X.] bzw. durch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zu einer solchen Behandlung. Hierzu finden sich in der Beschreibung des [X.] nicht nur Ausführungen zur Dosierung und Formulierung, sondern auch Erläuterungen zur Wirkungsweise von oral verabreichter [X.] (vgl. [X.] 898 B1 S. 5 Z. 38 bis 54), die über rein [X.]ekulatives hinausgehen.

Diese Lehre des [X.] reicht aus, um am Anmeldetag bzw. [X.] des [X.] mittels im Handel erhältlicher [X.]n aus Meerschweinchen, ohne Weiteres eine oral zu verabreichende Zusammensetzung bzw. ein oral zu verabreichendes Mittel zur Behandlung von Patienten mit [X.]rue oder [X.] bereitzustellen und einzusetzen. Die Erfindung des [X.] ist deshalb jedenfalls bezüglich handelsüblicher [X.] und damit in der Alternative des Merkmals 3.1 als fertig und ausführbar anzusehen.

Erhebliche Zweifel bestehen dagegen hinsichtlich der Ausführbarkeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Wirkstoffe in der Breite der Merkmale 3.2 bis 3.4 enthalten (vgl. vorstehend Punkt 5a).

Durch übliche [X.]ersuche und Messungen erhältliche Zahlenwerte des bereits in den ursprünglichen Anmeldeunterlagen offenbarten physiologischen Effekts (vgl. [X.] 898 B1 S. 5 Z. 40 bis 48) - sei es [X.] im Tiermodell oder in klinischen Patientenstudien - sowie ein gegebenenfalls tatsächlich zu erzielender Therapieerfolg könnten entsprechend üblicher Patentpraxis jedenfalls nachgebracht werden. Diese nachbringbaren Zahlenwerte dienen üblicherweise lediglich zur Glaubhaftmachung des ursprünglich offenbarten Effekts und verändern die technische Lehre deshalb nicht. Die therapeutische Brauchbarkeit bzw. der Nachweis eines therapeutischen Erfolges erweist sich dagegen erst in der Behandlung von Patienten in genehmigten klinischen [X.]ersuchen, die zwar regelmäßig [X.]oraussetzung für die arzneimittelrechtliche Zulassung bzw. Genehmigung, nicht jedoch für die Patentierbarkeit sind (vgl. dagegen [X.], [X.], 349-353).

c) Eine Entscheidung über den konkret auf die Patentansprüche 8 und 9 bezogenen Ausführbarkeitseinwand kann allerdings dahinstehen, da das Streitpatent jedenfalls, wie nachfolgend dargelegt, wegen fehlender Patentfähigkeit für nichtig zu erklären ist.

6. Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 in der erteilten Fassung des [X.] (Hauptantrag) hat mangels Neuheit oder mangels erfinderischer Tätigkeit keinen Bestand.

Das diagnostische [X.]erfahren gemäß Patentanspruch 1 nach Hauptantrag ist in den alternativen Ausgestaltungen 3.3 und 3.4 des Merkmals 3 nicht abgegrenzt von der Lehre jeder einzelnen der Druckschriften [X.] bis [X.] und damit demgegenüber nicht mehr neu. Denn der Begriff „Analoga“ in den Merkmalen 3.3 und 3.4 im Kontext sowohl der [X.] und damit des Merkmals 3.1 als auch der immunreaktiven Sequenzen der [X.] und damit des Merkmals 3.2 bezieht sich auf die Fähigkeit zur Immunkomplexbildung und damit auf eine hierfür geeignete stoffliche bzw. strukturelle Ausbildung des Immunreagenzes, nicht auf die enzymatische Funktion einer [X.], und umfasst - mangels stofflicher bzw. struktureller [X.] und damit diesbezüglich fehlender konkreter Lehre - jedwedes Polypeptid und Protein, welche - in analoger Weise zur Immunfunktion der [X.] - die Funktion eines Autoantigens gegen von Patienten mit aktiver [X.] gebildeten, in Körperflüssigkeiten dieser Patienten vorhandenen Antikörpern gegen [X.] besitzen, sowie jedwede partiellen Aminosäuresequenzen solcher Polypeptide und Proteine, die mit diesen Antikörpern einen Immunkomplex bilden, also immunreaktiv sind.

a) Bereits die beiden Druckschriften [X.] und [X.], in denen jeweils gereinigte, nicht von Kollagen stammende Polypeptide aus Fibroblasten fötalen Lungengewebes an Seren von Zöliakie-Patienten getestet und als Autoantigene der Zöliakie identifiziert wurden (vgl. [X.] und [X.] jeweils den Titel sowie das Abstract von [X.]), nehmen das streitpatentgemäße [X.]erfahren neuheitsschädlich vorweg.

In der [X.] werden nicht aus Kollagen stammende autoantigene Polypeptide humaner Herkunft beschrieben, die spezifisch mit Autoantikörpern von [X.]-Patienten reagieren. Diese gereinigten autoantigenen Polypeptide bzw. Proteine binden spezifisch an Autoantikörper gegen [X.] ([X.]) und [X.] ([X.]) (vgl. [X.] insbes. [X.]. [X.]. Tabelle). Die damit in [X.] beschriebene Immunkomplexbildung stellt deshalb ein immundiagnostisches [X.]erfahren zur Bestimmung der [X.] mit den Merkmalen 1 bis 3, 3.3 und/oder 3.4 dar, das durch eine Reaktion zwischen den betreffenden autoantigenen Polypeptiden bzw. Proteinen, nicht jedoch Gewebeschnitten (Merkmal 4), als diagnostischem Reagenz und den nachzuweisenden [X.]Antikörpern des Serums von [X.]-Patienten gekennzeichnet ist.

In der [X.], die von Autoren der gleichen Arbeitsgruppe wie [X.] verfasst ist, sind aufgereinigte autoantigene Polypeptide der [X.] aus [X.] beschrieben, die aufgrund ihrer immunologischen Funktion an [X.]Antikörper aus Körperflüssigkeiten von [X.]patienten binden. Die Ergebnisse der [X.] stimmen im Wesentlichen mit den von Autoren der gleichen Arbeitsgruppe in [X.] veröffentlichten Ergebnissen überein. Ein diagnostisches [X.]erfahren mit den Merkmalen 1 bis 3, 3.3 und/oder 3.4 sowie 4 wird damit auch durch die Lehre der [X.] vorweggenommen.

Ob es sich bei den autoantigenen Polypeptiden der [X.] und [X.] möglicherweise um Fragmente und immunreaktive Sequenzen der [X.] handelt und damit sogar das Merkmal 3.2 erfüllt ist, kann in [X.] von Strukturdaten allerdings nicht festgestellt werden.

Die Merkmale 3 bzw. 3.3 oder 3.4 sind sowohl in der [X.] als auch in der [X.] erfüllt, weil es sich bei den betreffenden Polypeptiden um Analoga zur [X.] hinsichtlich der Funktion ihres Bindungsvermögens an gegen [X.] gerichtete Antikörper und damit um die Eigenschaft zur Immunreaktion bzw. Immunkomplexbildung handelt. Denn das [X.]orliegen korrelierender Testergebnisse, die mit endomysialen Gewebeschnitten einerseits und isolierten [X.] der [X.] andererseits erhalten werden, bedeutet nichts anderes als das [X.]orliegen oder Nicht-[X.]orliegen von [X.] und/oder [X.]Antikörpern gegen [X.], deren immunreaktive Sequenzen und Analoga in den untersuchten Körperflüssigkeiten, unabhängig davon, ob dieser [X.]ergleich zwischen endomysealem Gewebe mit daraus isolierten [X.] im Ausführungsbeispiel des [X.] (vgl. [X.] 898 B1 S. 9 Z. 10 bis 23) oder im Stand der Technik gemäß [X.] oder [X.] durchgeführt wird. Im Übrigen konnte in den von der gleichen Arbeitsgruppe stammenden Druckschriften [X.] und [X.] gezeigt werden, dass aus den Seren der [X.]-Patienten gegen [X.]-Antigene und nicht gegen Anti-[X.]-Antigene gerichtete Antikörper durch selektive [X.] entfernt wurden (vgl. [X.] [X.]. [X.]. le. Abs.; [X.] Abstract Z. 16 bis 19).

Entgegen den Ausführungen der [X.]n entnimmt der fachkundige Leser jeder der beiden Druckschriften [X.] und [X.] ein diagnostisches [X.]erfahren zur Bestimmung der [X.], auch wenn darin das Merkmal 1 expressis verbis nicht genannt ist. Denn die selektive Entfernung von gegen [X.] gerichteten Antikörpern aus den Seren von [X.]patienten durch die betreffenden aus Lungengewebe-Fibroblasten isolierten und gereinigten autoantigenen Polypeptide als Reagenzien stellt ein diagnostisches [X.]erfahren dar, im Fall der [X.] und [X.] zur Bestätigung von mittels endomysialem Gewebe diagnostizierter [X.].

b) Aber selbst wenn man dem fachkundigen Leser die Fähigkeit zum Erkennen eines diagnostischen Tests auf Zöliakie in der Lehre der [X.] oder der [X.] absprechen und deshalb die Neuheit demgegenüber anerkennen wollte, so ist das streitpatentgemäße [X.]erfahren durch die Druckschrift [X.], in der ein Immuntest auf Zöliakie auch expressis verbis benannt ist, neuheitsschädlich vorweggenommen.

Aus der nachveröffentlichten [X.], die nach § 3 Abs. 2 [X.] bzw. Art. 54 Abs. 3 EPÜ lediglich für die Neuheitsbewertung heranzuziehen ist und die ausweislich ihrer Bezeichnung einen Enzymimmunoassay ([X.]) zur Diagnostik von [X.] und verwandten Eiweißintoleranzen betrifft, geht ein [X.]erfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der [X.]rue oder [X.] mit sämtlichen Merkmalen gemäß Patentanspruch 1 des [X.] hervor (vgl. [X.] Anspr. 1 [X.] Anspr. 8). Danach wird ein Test zur Diagnose der [X.] bereitgestellt (Merkmal 1) anhand der Bestimmung und damit des Nachweises von Antikörpern in den Seren und damit aus Körperflüssigkeiten von [X.]patienten (Merkmal 2). Als immundiagnostische Reagenzien werden antigene Polypeptide aus Affendünndarm, aus [X.] und/oder aus [X.] und damit keine Gewebeschnitte eingesetzt (Merkmal 4), wobei das [X.]orkommen der von diesen Antigenen spezifisch gebundenen Antikörpern mit der Gegenwart von Anti-[X.]-Antikörpern korreliert (vgl. [X.] (5) [X.]. 3 Z. 7 bis 55). Das [X.]orliegen korrelierender Testergebnisse, die mit endomysialen Gewebeschnitten einerseits und isolierten [X.] der [X.] andererseits erhalten werden, bedeutet nichts anderes als das [X.]orliegen oder Nicht-[X.]orliegen von [X.] und/oder [X.]Antikörpern gegen [X.], deren immunreaktive Sequenzen und Analoga in den untersuchten Körperflüssigkeiten, unabhängig davon, ob dieser [X.]ergleich zwischen endomysealen Gewebes mit daraus isolierten [X.] im Ausführungsbeispiel des [X.] (vgl. [X.] 898 B1 S. 9 Z. 10 bis 23) oder gemäß [X.] durchgeführt wird.

Wegen ihrer Fähigkeit bzw. Eigenschaft zur Immunreaktion mit [X.]spezifischen Antikörpern aus Körperflüssigkeiten stellen die in [X.] beschriebenen Polypeptide jedenfalls in immunologischer Hinsicht funktionsgleiche Analoga einer [X.] oder deren [X.] Sequenzen dar (Merkmal 3 [X.] 3.3 oder 3.4). Ob es sich dabei nicht nur um Analoga, sondern sogar um Fragmente und immunreaktive Sequenzen der [X.] handelt und damit sogar um Ausführungsformen gemäß Merkmal 3.2 handelt, ist hingegen mangels strukturanalytischer Daten in der [X.] nicht festzustellen und letztlich in patentrechtlicher Hinsicht auch irrelevant.

c) Das diagnostische [X.]erfahren gemäß Patentanspruch 1 nach Hauptantrag ist bezüglich der Merkmale 3.3 oder 3.4 auch gegenüber [X.] nicht abgegrenzt. und daher nicht neu.

Die [X.] betrifft bereits ausweislich ihres Titels die [X.]harakterisierung von [X.] der [X.] mit dem Ziel des Nachweises der gegen diese Antigene aus extrazellulärer Gewebematrix von [X.] gerichteten Antikörpern von [X.]patienten.

Im Einzelnen werden aus der humanen [X.] 1080 zwei native Autoantigene der [X.] mit MW 90 kD sowie 300 kD nach [X.] mit IgA Antikörpern von Patienten mit aktiver [X.] isoliert und teilweise charakterisiert. Die dabei verwendete, beschriebene [X.] von IgA Antikörpern aus Seren von Patienten mit aktiver [X.] sowohl mit Kulturmedium als auch mit [X.] von [X.], die diese endomysialen Autoantigene enthalten, umfasst sämtliche Arbeitsschritte einer Immunreaktion und damit eines diagnostischen [X.]erfahrens. Diese demnach im [X.]ergleich zur indirekten Immunfluoreszenzmethode oder zum [X.] mit Endomysialgewebe bzw. [X.] durchgeführte [X.] der betreffenden [X.]Antikörper in [X.] mit [X.] stellt damit ein [X.]erfahren zur Diagnose der [X.] mit den Merkmalen 1 bis 3 in der Ausgestaltung der Merkmale 3.3 bzw. 3.4 dar. Der Einsatz von [X.] bedeutet in der Fachsprache, dass es sich um einen zellfreien und bei fachgerechter Durchführung auch von sonstigen partikulären Bestandteilen befreiten Zellextrakt handelt, so dass auch das Merkmal 4 erfüllt ist. Auf die Frage der Reinheit der in dem [X.] vorhandenen Autoantigene kommt es gemäß dem Wortlaut sämtlicher Patentansprüche des [X.] ersichtlich nicht an.

Für die Neuheitschädlichkeit der [X.] gegenüber dem streitpatentgemäßen [X.]erfahren im beanspruchten Umfang ist des Weiteren ohne Bedeutung, ob es sich bei den dort beschriebenen beiden Proteinen tatsächlich um [X.] selbst (MW 90 kD) nebst Pro-[X.] (MW 300 kD) oder um immunfunktionelle Analoga von [X.] handelt (Merkmale 3.1 oder 3.3) oder um Analoga der immunreaktiven Sequenzen der [X.] (Merkmal 3.4), mangels Reinheitsangaben in den Merkmalen 3.1 bis 3.4 ebenso die Frage, ob die 90 kD-Bande - wie von den [X.]n vorgetragen - ein Gemisch verschiedener Proteine darstellt (vgl. auch [X.]. v. 3. Februar 2011 S. 9 Abs. 2). Entscheidend ist vielmehr, dass die 90 kD Bande, ebenso wie die 300 kD Fraktion, zumindest ein autoantigenes Protein der [X.] umfasst, das mit gegen [X.] bzw. gegen [X.] gerichteten Antikörpern von [X.]patienten eine [X.] eingeht und damit in seiner immunologischen Funktion mit der im [X.] bzw. in der [X.] lokalisierten [X.] korreliert.

Wie oft die in [X.] beschriebene, sämtliche Merkmale 1 bis 4 des streitpatentgemäßen [X.]erfahrens aufweisende [X.] mit Körperflüssigkeiten von [X.]erdachtsfällen oder von Patienten mit gesicherter Diagnose einer [X.] vergleichend zum Test mit endomysialen Gewebe durchgeführt wird, ist für die patentrechtliche Bewertung ebenso wenig von Belang wie die Frage, ob gemäß [X.] oder gemäß Streitpatent ein bereits marktreifer diagnostischer Test auf [X.] beschrieben ist.

Der Einwand der [X.]n zur Nacharbeitbarkeit und damit zur Ausführbarkeit der Lehre der [X.] greifen bezüglich des durch die Merkmale 3.3 und 3.4 gekennzeichneten [X.]s des [X.] schon deshalb nicht, weil es für die Bewertung der Merkmale 3.3 und 3.4 gegenüber [X.] nicht darauf ankommt, um welche Proteine es sich bei den beiden [X.] mit dem Molekulargewicht von etwa 90 kD und etwa 300 kD handelt und in welcher [X.] sie isoliert sind. Zudem ist die Lehre der [X.] - gemessen an der Ausführbarkeit der streitpatentgemäßen Lehre in der Breite der Merkmale 3.3 und 3.4

d) Die von Patienten mit Zöliakie gegen körpereigene (Auto)Antigene gebildeten IgA und/oder IgB-Antikörper umfassen zwangsläufig Antikörper gegen die [X.]. Da von den endomysealen Gewebeschnitten, die [X.] enthalten, auch die gegen [X.] gerichteten Antikörper von Patienten mit Zöliakie erfasst werden, und da auch die Testergebnisse immunologisch mit jenen der in [X.] bis [X.] identifizierten autoantigenen Polypeptide korrelieren, stellen letztere wegen ihrer immunanalogen Funktion Analoga von [X.] dar.

Der [X.]erweis der [X.]n auf die nachveröffentlichte Literaturstelle [X.] et al. Nature Med. 1997 (3) 797-801, wonach selbst nach Blockade der Anti-[X.] Antikörper durch [X.]orinkubation eines verdünnten Serums von [X.]patienten mit [X.] keine komplette Blockade der Färbung auf [X.] erzielt werden könne und dies bedeute, dass die in [X.] und [X.] beschriebenen Effekte nicht durch eine Bindung von Anti-[X.] Antikörpern an die dort beschriebenen autoantigenen Polypeptide bedingt sein müssten, sondern durch ganz andere Autoantigene verursacht sein könnten (vgl. [X.]. [X.]. v. 15. September 2010 S. 18 Abs. 2), führt zu keinen anderen Bewertung des [X.]s der Merkmale 3.3 und 3.4, insbesondere nicht gegenüber den Druckschriften [X.] bis [X.]. Denn zum Einen wird in dieser von der [X.]n angezogenen Nachveröffentlichung ausgeführt, dass die [X.]orbehandlung von [X.] mit [X.] die endomysiale Immunfluoreszenz und damit die Bindungsstellen für die [X.] spezifischen Antikörper nahezu („beinahe, fast“) vollständig blockiert (vgl. a. a. [X.]. [X.]. Abs 1 i[X.]m Fig 3b), was nicht gleichbedeutend ist mit „keine komplette Blockade“, und zum Anderen ist der Begriff „Analoga“ in der Definition des [X.] ohnehin nicht auf autoantigene Polypeptide oder Proteine mit einer zahlenmäßig zu [X.] identischen Bindungsaffinität gegenüber betreffenden IgA und/oder [X.]Antikörpern beschränkt, da die im Rahmen von mindestens 80 % Homologie erlaubten strukturellen Abweichungen in den autoantigenen Polypeptiden bzw. Proteinen zwangsläufig zu unterschiedlichem Bindungsverhalten und damit quantitiven Unterschieden führen.

e) Selbst wenn man aber in den Druckschriften [X.] bis [X.] die Ausarbeitung bzw. die Beschreibung eines diagnostischen Tests auf Zöliakie mit sämtlichen Merkmalen von Anspruch 1 des [X.] nicht zu erkennen vermögen und deshalb die Neuheit des Gegenstands des [X.] demgegenüber nicht in Abrede stellen wollte, so beruht ein diagnostischer Test auf Zöliakie gemäß Patentanspruch 1 gegenüber [X.], [X.] und [X.] - die [X.] ist nachveröffentlicht und daher für die Neuheitsbewertung ausgenommen - jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit.

Bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit ist von der Aufgabe auszugehen, die sich aus der Beschreibung des [X.] ergibt und die darin besteht, einen nicht-invasiven, spezifischen, quantitativen, schnellen, leicht und kostengünstig durchzuführenden immunologischen Test zum Nachweis der [X.]rue bzw. [X.] und zu deren Therapiekontrolle bereitzustellen und zwar unter besonderer Berücksichtigung des Standes der Technik betreffend den Einsatz von geeigneten Schnitten tierischen oder humanen Gewebes im [X.] (vgl. [X.] 898 B1 [X.]4 bis 35 [X.] S. 3 Z 25 bis 32 [X.] S. 2 Z. 49 bis [X.] und [X.] 4 bis 8).

Die Lösung dieser Aufgabe durch ein [X.]erfahren unter [X.]erwendung eines diagnostischen [X.] mit den Merkmalen 3.3 und 3.4 in einem [X.] durch Immunreaktion mit Körperflüssigkeiten ergibt sich für den Fachmann in naheliegender Weise durch die in der [X.], [X.] oder der [X.] beschriebenen Autoantigene der [X.], die jeweils gegen antiendomysiale [X.] und/oder [X.]Antikörper, also gegen diejenigen Antikörper gerichtet sind, die ein Patient mit aktiver [X.] gegen Bestandteile des [X.] bildet. Im Einzelnen wird auf die vorstehenden Ausführungen nebst den Merkmalsnachweisen unter 6. a) bis 6. c) Bezug genommen. Auch wenn in der [X.], [X.] und [X.] die Ausarbeitung eines diagnostischen Tests auf [X.] nicht in allen Einzelheiten beschrieben ist, so bedarf es hierzu jedenfalls keines erfinderischen Zutuns, sondern lediglich mit üblichen Grundoperationen durchzuführender [X.]ersuche und sowie routinemäßigen Optimierens, das der Fachmann stets anstrebt (vgl. dazu [X.] GRUR 2010, 44 - Fischbissanzeiger).

Der Fachmann hatte auch Anlass, jede einzelne dieser Druckschriften als Ausgangspunkt für ein diagnostisches [X.]erfahren im Rahmen der Merkmale 3.3 und 3.4 zur Lösung der zugrundeliegenden Aufgabe zu wählen, da diese Druckschriften allesamt konkret Bezug nehmen auf die Diagnostik der [X.] in Korrelation zu endomysialen Gewebeschnitten als Reagenz. Dass er zur Lösung der Aufgabe, entgegen der Ansicht der [X.]n, auch die [X.] in Betracht ziehen wird, ergibt sich schon aus der Überschrift der [X.], die nicht nur die [X.]harakterisierung der Autoantigene der [X.], sondern auch die immunologische Relevanz für die Diagnostik der [X.] erkennen lässt.

Ausgehend von der Bezugnahme in dem Abstract auf die [X.]-Diagnose anhand des Nachweises von Antikörpern gegen [X.] mittels entsprechender Gewebeschnitte als diagnostischem Reagenz hatte der Fachmann auch deshalb Anlass, die [X.] als Ausgangspunkt seiner Arbeit zur Entwicklung eines [X.] für [X.] zu wählen und gerade diese beiden Antigene in einem solchen Immuntest als Reagenzien zum Nachweis betreffender spezifischer Antikörper in den Körperflüssigkeiten von Patienten mit aktiver [X.] in Betracht zu ziehen, weil es sich bei [X.] um eine schnell wachsende, öffentlich verfügbare und standardisierte Zelllinie handelt (vgl. dazu [X.] a. a. O. - Fischbissanzeiger).

Ausgehend von den Angaben in [X.] gelingt ihm nicht nur die Anzucht von [X.] der verfügbaren Zelllinie [X.], sondern auch die Aufreinigung der beiden in [X.] identifizierten Proteine mit autoantigenen Eigenschaften. Es lag für ihn auf der Hand, diese Proteine in einem üblichen immunologischen [X.]erfahren, beispielsweise in einem [X.], mit [X.] zum Nachweis der [X.] nicht nur in Betracht zu ziehen, sondern auch tatsächlich einzusetzen.

Aus jeder einzelnen der Druckschriften [X.], [X.] und [X.] ergeben sich damit in naheliegender Weise immundiagnostische [X.]erfahren zum Nachweis der [X.], die neben den Merkmalen 1 bis 3 und 4 jedenfalls mindestens eines der Merkmale 3.3 bis 3.4 des streitpatentgemäßen [X.]erfahrens erfüllen.

f) Die weiteren Patentansprüche des [X.] bedürfen keiner weiteren, isolierten Prüfung, weil die [X.] in der mündlichen [X.]erhandlung erklärt hat, dass sie den Hauptantrag und auch die Hilfsanträge als jeweils geschlossene Anspruchssätze versteht und das Streitpatent in der gewählten Reihenfolge der Hilfsanträge verteidigt (vgl. [X.] GRUR 2007, 862, 864 - Informationsübermittlungsverfahren II; B[X.] [X.], 46 - Ionenaustauschverfahren).

7. Das Streitpatent hat auch keinen Bestand in den Fassungen der Hilfsanträge I bis [X.], da der demnach hilfsweise verteidigte Gegenstand ebenfalls nicht mehr neu oder jedenfalls nicht erfinderisch ist.

a) Bezüglich Hilfsantrag I, demgemäß die [X.]n ihr Patent mit den im Wortlaut unveränderten Patentansprüchen 1 bis 7 unter [X.]erzicht auf die Patentansprüche 8 bis 9 der erteilten Fassung verteidigen, wird vollumfänglich auf die vorstehend unter Punkt 6 ausgeführten Gründe verwiesen.

Hilfsantrag II unterscheidet sich von der erteilten Fassung durch Aufnahme des Merkmals 2.1 aus dem Patentanspruch 2 der erteilten Fassung und ist im Übrigen unverändert. Die Ausgestaltung des streitpatentgemäßen diagnostischen [X.]erfahrens dadurch, dass es sich bei den nachzuweisenden Antikörpern um humane [X.] und/oder [X.]Antikörper handelt (Merkmal 2.1), vermag die Patentfähigkeit nicht zu begründen. Denn bereits aus den Druckschriften [X.] bis [X.], insbesondere aus der [X.], geht hervor, dass es sich bei den Zielantikörpern der als Reagenzien des dort beschriebenen Zöliakie-Tests eingesetzten Autoantigene bzw. der diese Autoantigene enthaltenden extrazellulären Matrix um IgA und/oder [X.]Antikörper und damit um einen dem Fachmann geläufigen Sachverhalt handelt (vgl. [X.] S. 725 li. [X.]. Abs. 2; [X.] [X.] Abstract Satz 1; [X.] [X.]. 3 Z. 17 bis 26; [X.] S. [X.]. [X.]. Z. 1 bis 3).

Hilfsantrags [X.] mit einem gegenüber dem Hilfsantrag II zusätzlich durch das Merkmal 3.5.1 des [X.] 6 der erteilten Fassung ausgebildeten diagnostischen [X.]erfahren. Bei den alternativen Ausgestaltungen des diagnostischen [X.]erfahrens in Form eines [X.], eines [X.] oder eines [X.] handelt es sich um übliche, in jedem einschlägigen Lehrbuch zu findende Ausführungsformen von [X.]s, sodass sich hierzu ein spezieller druckschriftlicher Nachweis erübrigt.

Hilfsanträge I bis [X.] bedürfen keiner weiteren, isolierten Prüfung, da die [X.] diese als jeweils geschlossene Anspruchssätze versteht.

b) Gemäß Hilfsantrag I[X.] schränken die [X.]n das streitpatentgemäße diagnostische [X.]erfahren auf eine [X.] (Merkmal 3.1) und gemäß Hilfsantrag [X.] weiter auf [X.] rekombinanten Ursprungs und damit auf eine der Alternativen des [X.] 3.1.1 ein.

Damit sind in diesen beiden [X.] die Merkmale 3.2 bis 3.4 entfallen mit der Folge, dass das streitgegenständliche [X.]erfahren nurmehr eine vergleichsweise kleine, überschaubare Anzahl von Reagenzien mit konkreter Primärstruktur und damit bestimmter stofflicher Beschaffenheit betrifft.

Hilfsantrag I[X.] hat gegenüber der Lehre der [X.] jedenfalls mangels erfinderischer Tätigkeit keinen Bestand. Entsprechendes gilt für ein rekombinantes Reagenz gemäß Merkmal 3.1.1, sodass auch das Streitpatent in der Fassung des Hilfsantrags [X.] mangels erfinderischer Tätigkeit für nichtig zu erklären ist.

Hilfsantrags I[X.] ist bezüglich des Merkmals 3.1 durch die [X.] vorweggenommen, wenn das Protein per se als diagnostisches Reagenz zur [X.]erfügung steht, was gemäß [X.] der Fall ist, und nicht erst dann, wenn dieses Protein auch noch als [X.] identifiziert ist.

Hilfsantrag I[X.] hat daher mangels erfinderischer Tätigkeit keinen Bestand.

Hilfsantrag [X.] hat deshalb mangels erfinderischer Tätigkeit ebenfalls keinen Bestand.

c) Auch die weitere Ausgestaltung des Patentanspruchs 1 gemäß Hilfsanträgen I[X.] und [X.] durch Merkmale der darauf rückbezogenen Unteransprüche 2 bis 4 bzw. 2 und 3 führt nicht zu einem patentfähigen diagnostischen [X.]erfahren, so dass auch diese Ansprüche keinen Bestand haben. Denn die betreffenden Merkmale dieser Unteransprüche 2 bis 4 gemäß diesen Hilfsanträgen gehen ersichtlich nicht über die durch den Stand der Technik vorgegebene Herkunft von [X.]n (Unteranspruch 2 des Hilfsantrag I[X.]) sowie übliche Ausgestaltungen von immundiagnostischen Testverfahren (Unteransprüche 3 und 4 bzw. 2 und 3 des Hilfsantrags I[X.] bzw. [X.]) hinaus.

8. Der Ansicht der [X.]n die [X.] sei nicht patenthindernd, da zum Einen ausreichende Daten zur Nacharbeitbarkeit der dort beschriebenen Lehre fehlten und zum Anderen die [X.] nicht den nächstliegenden Stand der Technik darstelle und deshalb nicht als Ausgangspunkt zur Lösung der zugrunde liegenden Aufgabe in Frage komme, kann sich der [X.] nicht anschließen.

Ausweislich der Überschrift der [X.] bezieht sich deren Inhalt auf die [X.]harakterisierung der Autoantigene der [X.], so dass sich die immunologische Relevanz der darin beschriebenen Arbeit für die Diagnostik der [X.] bereits aus dieser Überschrift ergibt. Gemäß dem Inhalt des Abstracts [X.] führt die zugrunde liegende Zielsetzung, die Zielantigene der hochspezifischen relevanten, in der aktiven Phase der [X.] auftretenden [X.]Antiendomysium-Antikörper zu identifizieren (vgl. [X.] S. [X.]. [X.]. Z. 5 bis 9), zur Isolierung und [X.]harakterisierung zweier nativer Autoantigene der [X.] aus Zellkulturen humaner Fibroblasten aus der der Human-[X.]-1080 (vgl. [X.] S. [X.]. [X.] le. Abs. des Abstracts). Dabei werden sowohl das Zellmedium als auch das [X.] mit [X.]Antikörpern von Patienten mit aktiver [X.] immunpräzipitiert (vgl. [X.] S. [X.]. [X.]. Z. 10 bis 12), was letztlich bedeutet, dass der Nachweis anhand einer immunologischen Reaktion dieser Autoantigene der [X.] mit [X.] von [X.]-Patienten erbracht worden ist. Des Weiteren geht aus [X.] hervor, dass die im [X.] an diese [X.] mittels [X.] aufgetrennten zwei Autoantigene der [X.] als ein zellassoziiertes Protein mit MW 90 kD und ein im Zellmedium befindliches Protein mit MW 300 kD identifiziert wurden (vgl. [X.] S [X.] [X.] Z 13 bis 15). Nicht zuletzt durch die Bezugnahme in dem Abstract der [X.] auf die Diagnose von [X.] anhand des Nachweises von Antikörpern gegen [X.] bzw. [X.] in Gewebeschnitten (vgl. [X.] S. [X.]. [X.] Z. 3 bis 5) hatte der Fachmann insbesondere unter Berücksichtigung der Aufgabe des [X.] allen Anlass, die [X.] als Ausgangspunkt seiner Arbeit zur Entwicklung eines [X.] für [X.] zu wählen und gerade diese beiden Autoantigene als Reagenzien in einem solchen Immuntest zum Nachweis betreffender spezifischer Antikörper in den Körperflüssigkeiten von Patienten mit aktiver [X.] in Betracht zu ziehen. [X.]on Bedeutung und deshalb besonders zu berücksichtigen ist auch, dass es sich bei [X.] - im Gegensatz zu den in [X.] bis [X.] verwendeten Zellen - um eine schnell wachsende, öffentlich verfügbare und standardisierte Zelllinie handelt (vgl. [X.] a. a. O. - Fischbissanzeiger).

Nach Auffassung des [X.]s greifen somit weder die Argumentation der [X.]n, der Fachmann hätte nur in Kenntnis der vorliegenden Erfindung die Druckschrift [X.] als Ausgangspunkt für die Entwicklung des beanspruchten [X.]erfahrens gewählt, noch deren [X.]orwurf, die Druckschrift [X.] werde unter dem Gesichtspunkt der [X.] ihrer [X.]erfasser mit den Erfindern des [X.] gesehen und deswegen falsch bewertet.

Für die Frage des Heranziehens der Druckschrift [X.] zur Lösung der Aufgabe und damit auch zur Bewertung der erfinderischen Tätigkeit ist ohne Belang, dass diese Druckschrift lediglich eine möglicherweise mit [X.]orsicht zu bewertende sehr knappe und wenig aussagekräftige [X.]orabveröffentlichung der Ergebnisse der benannten Autoren darstellt, und dass für die Nacharbeitung gegebenenfalls ein erheblicher experimenteller Aufwand in Kauf zu nehmen ist.

Auf die teilweise Übereinstimmung der Autoren der [X.] mit den Erfindern des [X.] kommt es bei der Bewertung der [X.] als nächstliegendem Stand der Technik und damit als Ausgangspunkt für die Erfindung des [X.] nicht an. Maßgeblich ist allein der Inhalt von [X.], der sich - anders als der Inhalt der [X.] bis [X.] - konkret mit der Identifizierung der Autoantigene der [X.] aus [X.] und deren immunfunktionellem Nachweis in Korrelation zu endomysialen Gewebeschnitten befasst.

Mit der Präsentation des Abstract auf einer etwa 10 Monate vor dem [X.] des [X.] stattfindenden Fachtagung sowie dessen [X.]orveröffentlichung in einer anerkannten Fachzeitschrift hatte darüber hinaus eine unbegrenzte Anzahl von Fachleuten Gelegenheit, geraume [X.] vor dem [X.]rang des [X.] von dem Inhalt des Abstracts und/oder Posters und der Lehre betreffend die Identifizierung und [X.]harakterisierung der Autoantigene der [X.] und deren Relevanz bei der Diagnostik der [X.] Kenntnis zu nehmen.

Die Länge eines Tagungsabstracts ist in der Regel auf eine bestimmte Anzahl von Wörtern oder Zeichen begrenzt und damit zwar knapp, jedoch - wie im Fall der [X.] - mit der erforderlichen technischen Information für den Fachmann abgefasst.

Die Nacharbeitung der Lehre der [X.] bezüglich der Bereitstellung beider dort identifizierter autoantigener Proteine bereitet dem Fachmann auch keinerlei Probleme. Denn die [X.] nennt expressis verbis die auf Bestellung erhältliche und damit öffentlich verfügbare Zelllinie [X.], wesentliche Details zu Kulturbedingungen der Zellen und zur Aufarbeitung der autoantigenen Proteine. Nähere Ausführungen zu den Arbeitsschritten erübrigen sich, da sie entweder literaturbekannt oder für den in der Aufarbeitung erfahrenen Biochemiker aufgrund der Angaben in der [X.] selbstverständlich sind.

Obwohl der Fachmann die in der [X.] ausgeführten einzelnen [X.]erfahrensschritte noch entsprechend den Grundoperationen biochemischen Arbeitens und unter Einsatz seines Fachwissens und Könnens auszugestalten hat, mag dieses [X.]orgehen möglicherweise zeit- und arbeitsintensiv sein, was aber keinen Beweis für eine erfinderische Tätigkeit darstellt (vgl. auch [X.] GRUR 1986, 372 - Thrombozytenzählung).

Auch die Argumentation der [X.]n, die Druckschrift [X.] liefere keine nacharbeitbare Lehre, da die Bedingungen der verschiedenen Arbeitsschritte, auf die es ankomme, darin nicht beschrieben seien, greift nicht durch.

Eine Nacharbeitung der Druckschrift [X.] scheitert nicht bereits daran, dass dort nur spärliche oder gar keine Informationen zur genauen Durchführung der Anzucht der Zelllinie HAT 1080 und der Markierung mittels

Der weitere Einwand der [X.]n, der Fachman stoße beim Reinigen auf Probleme und würde ein anderes Protein aufreinigen, oder der Fachmann wüsste nicht, welche Proteine sich hinter den angegebenen [X.] verbergen könnten, vermag schon deshalb nicht zu überzeugen, weil der Fachmann beim Nacharbeiten der [X.] stets das dort beschriebene autoantigene Protein der [X.] als Ziel vor Augen hat, mittels einfacher [X.]ergleichstests die Aufreinigung des immunologisch relevanten Proteins überwacht und deshalb rasch feststellen wird, in welcher Fraktion bzw. in welchem Pool die gewünschte immunologische Aktivität vorhanden ist oder hinter welcher Bande sie verborgen ist.

Was das [X.]orbringen fehlender Klarheit und damit mangelnder Nacharbeitbarkeit der [X.] hinsichtlich der Ausführung der [X.] anbelangt, ist festzustellen, das die [X.] lediglich beschreibt, dass die [X.] mit [X.]Antiköpern von Patienten mit aktiver [X.] sowohl mit dem Kulturmedium als auch mit dem [X.] durchzuführen ist (vgl. [X.] S. [X.]. [X.]. Z. 10 bis 12). Eine Präferenz für eine der beiden üblichen Methoden der Immobilisierung von Antikörpern, durch kovalente Bindung oder durch Affinitätsbindung, geht aus der [X.] nicht hervor, deshalb auch nicht zwingend eine Affinitätsbindung über Sepharose Protein A. Die Qual der Wahl und selbst eine gegebenenfalls notwendige Durchführung mit nach beiden Methoden immobilisierten [X.]Antikörpern überfordert den Fachmann, der das Ziel durch [X.]ergleichstest stets überprüfbar vor Augen hat, nicht. Erfinderisches Zutun ist dabei nicht erforderlich.

Auch das [X.]orliegen zweier Proteine mit autoantigenen Eigenschaften in der [X.] stellt den Fachmann nicht vor Schwierigkeiten, zumal beide, wie in der [X.] eindeutig beschrieben, unterschiedlich lokalisiert sind, deshalb schon in frühem Stadium der Aufarbeitung getrennt untersucht und damit auch getrennt einer Immunreaktion mit den betreffenden [X.]Antikörpern der [X.] unterzogen werden. Die Auswahl einer der beiden in der [X.] identifizierten Autoantigene mag zwar noch das Neuheitskriterium erfüllen, nicht jedoch das Kriterium erfinderischen Zutuns, zumal seine Wahl wegen der einfacheren Handhabbarkeit, auch im Hinblick auf eine Herstellung im Produktionsmaßstab, ohnehin eher auf das kleinere Protein fallen wird. Der Fachmann wird dem autoantigenen 90 kD Protein aber auch schon deshalb den [X.]orzug geben, weil er aus dem Stand der Technik wusste, dass es sich bei dem endomysialen Autoantigen der [X.] wahrscheinlich um ein zellassoziertes Protein handelt (vgl. [X.] S. 421 Fig. 1 [X.] re: [X.]. erster vollst. Abs. d. Results).

Sofern die [X.]n ihre diesbezügliche Argumentation des Weiteren darauf abstellen, der Fachmann habe hinter dem Protein der [X.] mit MW 90 kD das [X.]-bindende 90 kD Glykoprotein vermutet, das bereits in den Druckschriften [X.], [X.], [X.] vorbeschrieben sei, und wäre bei der Nacharbeitung der [X.] nicht zur [X.], sondern zu einem anderen Autoantigen der [X.] gelangt, so vermag dies schon deshalb nicht zu überzeugen, weil das 90 kD Glykoprotein der [X.] nicht aus der Zelllinie [X.] isoliert wird (vgl. [X.] S. 148 li. [X.] Abs. 2). Zudem liegt der Druckschrift [X.] ebenso wie das Streitpatent die Aufgabe zu Grunde, einen einfachen immunologischen Test ausgehend von Gewebeschnitten des Standes der Technik zu entwickeln und damit von einem anderen Standpunkt aus als die Druckschrift [X.].

Auch der Ansicht der [X.]n, schon anhand des Molekulargewichtsvergleichs, wonach gemäß Streitpatent ein autoantigenes Protein mit einem Molekulargewicht von 85 kD und damit einer um 5 kD geringeren Größe aus [X.] isoliert werde, sei offensichtlich, dass die von [X.] vermittelte Lehre nicht zur Erfindung führe, kann sich der [X.] nicht anschließen. Zum Einen liefert eine Bestimmung per [X.] bekanntlich nur ein ungefähres Molekulargewicht und zum Anderen hat die Patentinhaberin selbst im Streitpatent unter anderem auch ein Autoradiogramm angegeben, aus dem sich ein Molekulargewicht von etwa 90 kD für das erfindungsgemäße autoantigene Protein aus [X.] ergibt (vgl. [X.] 898 [X.]. 1 [X.]ur c).

Die Entdeckung bzw. Feststellung im Zuge einer erst nach der [X.]eröffentlichung der [X.] durchgeführten [X.]arbeit mit dem Ergebnis, dass es sich bei einem der beiden in [X.] isolierten Autoantigene um ein Protein mit [X.]-Aktivität, speziell um [X.] handelt, vermag die Patentfähigkeit gegenüber der [X.] ebenfalls nicht zu begründen.

Für die Ausführbarkeit bzw. für die Durchführung des beanspruchten diagnostischen [X.]erfahrens kommt es auf die Erkenntnis, dass es sich bei einem der beiden oder möglicherweise bei beiden in [X.] als Autoantigene der [X.] identifizierten Proteinen um [X.] bzw. um [X.]n allgemein handelt, und die damit verbundenen wissenschaftlichen Zusammenhänge nicht an. Denn die Kenntnis über die gegebenenfalls vorhandene enzymatische Funktion einer [X.] der in [X.] identifizierten autoantigenen Proteine ist für die Immunreaktion und damit für die Funktion im beanspruchten [X.]erfahren nicht erforderlich, liefert zur Problemlösung keinen Beitrag und vermag somit die Patentfähigkeit des beanspruchten [X.]erfahrens nicht zu begründen.

9. So weit die [X.]n auf Entscheidungen anderer [X.]ruchkörper bzw. auf die in den betreffenden [X.]erfahren eingereichten Unterlagen sowie [X.]eröffentlichungen Bezug nehmen, führt dies ebenfalls nicht zu einem abweichenden Ergebnis.

a) Im Technischen Gutachten des gerichtlichen Sachverständigen Dr. [X.] in dem [X.]erfahren vor dem [X.] ([X.]), wird - anders als in der Entscheidung der Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts (vgl. [X.]) - zwar zutreffend festgestellt, dass die [X.] bereits den Weg vorgibt, der in die Richtung führt, die dann von den Erfindern des [X.] eingeschlagen wurde, und die [X.] deshalb den korrekten Ausgangspunkt für die Bewertung der Erfindungshöhe darstellt (vgl. [X.] Punkt 9.11). Jedoch teilt der sachkundige [X.] weder die in diesem Gutachten vertretene Ansicht, dass der Fachmann ausgehend von der [X.] und in deren Kenntnis nicht in der Lage gewesen sei, eine gangbare Alternative zu den bekannten Methoden bzw. Lösungen im Hinblick auf die damit verbundenen Probleme aufzuzeigen (vgl. [X.] Punkt 9.13 le. Abs.), noch die letztlich auf die fehlende Nacharbeitbarkeit der [X.] gestützten weiteren Ausführungen zur Bestandsfähigkeit des [X.] in diesem Gutachten.

Was die Ausführungen in dem [X.] zur Ausführbarkeit und Nacharbeitbarkeit der Lehre der [X.] anbelangt, ist darin das Wissen und Können des Fachmanns erheblich unterbewertet bzw. deutlich zu niedrig angesetzt. Insbesondere erfahren die Schwierigkeiten eine Überbetonung, die bei der Durchführung von Arbeiten im analytischen und/oder präparativen Maßstab sowie der Isolierung der Autoantigene aus dem [X.] durch Affinitätsbindung entsprechend der Lehre der [X.] auftreten können. Übliche Grundoperationen biochemischen Arbeitens wie die Isolierung ausreichender Substanzmengen aus den [X.]-Gelen zahlreicher analytischer Ansätze oder die Durchführung der [X.] im präparativen Maßstab werden - unzutreffenderweise - ebenso als problematisch für die Ausführbarkeit und letztlich als Anzeichen für das [X.]orliegen von erfinderischer Tätigkeit bewertet wie die Durchführung einer Affinitätsbindung an Protein A und/oder Protein G (vgl. [X.] Punkte 9.53 bis 9.76). Sofern in dem Gutachten eine ex-post-Betrachtung in Kenntnis von [X.] als Autoantigen der [X.] als [X.]oraussetzung sowohl für die Ausführbarkeit der Lehre der [X.] als auch für das Naheliegen der Erfindung des [X.] herausgestellt ist (vgl. [X.] insbesondere Punkt 9.58), verkennt der Gutachter, dass das Nacharbeiten der [X.] und die Ausarbeitung eines immundiagnostischen [X.]erfahrens auf der Grundlage der in der [X.] identifizierten Autoantigene der [X.], wie vorstehend unter anderem unter Punkt 7b dargelegt, eben gerade nicht die Kenntnis der physiologischen enzymatischen Funktion des Autoantigens, nämlich der [X.]-Aktivität erfordert.

Was die Frage der Reinheit der 90 kD Bande gemäß [X.], der Identität des 90 kD Proteins und damit die Frage einer gegebenenfalls erforderlichen Auftrennung des diese Bande hervorrufenden Proteingemisches und Reinigung des in diesem Proteingemisch vorhandenen Autoantigens der [X.] anbelangt (vgl. [X.] Punkte 9.29, 9.40 bis 9.48 sowie 9.79 bis 9.85), so enthalten die Patentansprüche gemäß Hauptantrag und [X.] jedenfalls keine Merkmale zur Reinheit bzw. zum Reinheitsgrad des diagnostischen [X.]. Sofern die nach den Ausführungen der [X.]n möglicherweise verunreinigte 90 kD Bande der [X.] dasjenige Autoantigen der [X.] umfasst (vgl. auch [X.] 9.48), das gegebenenfalls erst in späteren Arbeiten als [X.] identifiziert wurde, ist eine Begründung der Patentfähigkeit des streitpatentgemäßen [X.]erfahrens nach Hilfsantrag I[X.] gegenüber der Lehre der [X.], sowohl was die Neuheit als auch was die erfinderische Tätigkeit anbelangt, weder über die Reinheit des autoantigenen [X.] noch über dessen enzymatische Aktivität einer [X.] möglich. Hinsichtlich der Ausführbarkeit nimmt das [X.]erfahren gemäß Hilfsantrag [X.] wegen der rekombinanten Herstellung des diagnostischen [X.] demgegenüber insofern eine Sonderstellung ein, als weder das Streitpatent selbst noch die [X.] Hinweise und erst recht nicht experimentelle Ausführungen zur gentechnischen Herstellung, zur Fermentation und zur Aufarbeitung des rekombinanten diagnostischen [X.] enthalten.

Nicht anschließen kann sich der [X.] auch der technischen und patentrechtlichen Bewertung der Erfassung von Antikörpern der Klasse [X.] als wichtigen Teil des dem Streitpatent zugrunde liegenden Problems, der bisher nicht erörtert worden sei (vgl. [X.] Punkt 9.16). Denn in der [X.] wird explizit ausgeführt, dass das Serum von unbehandelten [X.]patienten Antikörper enthält, die zu den Klassen [X.] und IgA gehören und die mit der [X.] menschlichen Gewebes reagieren, was nichts anderes bedeutet, als dass die endomysialen Gewebeschnitte des Standes der Technik sowohl [X.] und IgA Antikörper aus dem Serum von [X.]patienten binden und damit identifizieren, ein Sachverhalt, der im Übrigen auch in der Einleitung des [X.] bei der Abhandlung des Standes der Technik seine Bestätigung findet (vgl. [X.] 898 B1 S 2 Z 51 und 57). Entgegen den Ausführungen in dem [X.] nimmt der Beschluss 15 W (pat) 21/02 (K9) Bezug auf die Frage der Klasse der Antikörper (vgl. [X.]. Abs. bis S. 23 Z 2), ohne dabei allerdings expressis verbis auf [X.]Antikörper einzugehen und zwar deshalb nicht, weil in sämtlichen Anträgen der K9, wie auch im vorliegenden [X.]erfahren, eine Beschränkung auf Antikörper der [X.] nicht erfolgt ist, eine solche Beschränkung letztlich auch nicht sachgerecht wäre. Abgesehen von der Tatsache, dass in der [X.] - für den fachkundigen Leser ohne weiteres ersichtlich - auch Antikörper der [X.] angesprochen sind, handelt es sich bei der zusätzlichen Erfassung von [X.]Antikörpern in patentrechtlicher Hinsicht ohnehin um einen sogenannten Bonus-Effekt, der sich selbst bei einer lediglich auf die Bindung von Antikörpern der [X.]Klasse ausgerichteten Ausführung der Lehre der [X.] zwangsläufig einstellt (vgl. hierzu [X.] GRUR 2003, 317 - kosmetisches Sonnenschutzmittel, [X.] GRUR 2003, 693 - Hochdruckreiniger; [X.] [X.]. [X.] 1984, 415 - Formmassen, [X.] T 936/96, [X.] T 506/92). Im Übrigen vermag dieser Bonuseffekt aufgrund der Identifizierung des Autoantigens der [X.] im [X.] bzw. [X.] gemäß [X.] und der - wie vorstehend dargelegt - dem Fachmann bekannten Tatsache, dass endomysiale Gewebeschnitte sowohl Antikörper der [X.] als auch der [X.] aus dem Serum von [X.]patienten binden, nicht einmal zu überraschen.

Schlussendlich fehlt in dem [X.] eine Stellungnahme zur Frage der Bestandsfähigkeit des über die [X.] als Reagenz hinausgehenden [X.]s der Merkmale 3.2 bis 3.4, obwohl einleitend auf die strukturellen und funktionellen Merkmale Bezug genommen ist (vgl. [X.] Punkt 1.1 [X.] und [X.].1).

b) Was die Entscheidung [X.] der Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts betrifft, so wird die darin vertretene Ansicht, dass die [X.] ([X.] in [X.]) nicht als nächstliegender Stand der Technik herangezogen werden könne und deshalb keinen Ausgangspunkt für die Erfindung des [X.] darstelle (vgl. [X.] Bl. 8 [X.]. Abs.), weder in dem Gutachten des [X.] (vgl. [X.] Punkt 9.11) noch in der Entscheidung der Einspruchsabteilung des [X.] (vgl. [X.]’ S. 6 le. Abs. ff.) geteilt. Insofern als die [X.] zwar den Inhalt des Abstracts [X.] bzw. [X.] wiedergibt, dazu jedoch lediglich feststellt, dass darin kein [X.]erfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Zöliakie offenbart sei und deshalb [X.] bzw. [X.] nicht als nächstliegender Stand der Technik herangezogen werden könne, mangelt es der Entscheidung [X.] ersichtlich an einer darüber hinausgehenden begründeten Bewertung der erfinderischen Tätigkeit ausgehend von [X.].

Soweit sich die Entscheidung [X.] mit der [X.] und [X.] (in [X.] als [X.], [X.] bezeichnet) befasst, bleiben dabei jedenfalls die Merkmale 3.3 und 3.4 unberücksichtigt, sodass der [X.] in dieser Entscheidung, ebenso wie in dem [X.], auch nichts zu erkennen vermag, das bezüglich des [X.]s der Merkmale 3.3 und 3.4 begründeten Anlass für eine andere Bewertung der vorliegenden Nichtigkeitsklage geben könnte.

Dies gilt erst recht für das [X.]erfahren vor der [X.] des [X.], das nach Rücknahme des Einspruchs lediglich mit einem Formalbescheid B5 und damit ohne eine in der Sache und damit ohne eine technisch begründete Entscheidung endete.

Was den schriftsätzlichen Hinweis der [X.]n auf die vorläufige Auffassung der [X.] anbelangt, wonach das [X.]orliegen von Neuheit und erfinderischer Tätigkeit bestätigt werde, diese vorläufige Auffassung allerdings nicht bindend sei, so wird in der betreffenden Mitteilung der [X.] vom 23. März 2009 die Eigenoffenbarung des [X.]merkmals 4 in Frage gestellt, die Neuheit gegenüber [X.] ([X.]) vorläufig festgestellt und die [X.] ([X.]) vorläufig nicht als nächstkommender Stand der Technik und damit nicht als Ausgangspunkt erachtet. Die vorläufige Bewertung der [X.] geht damit nicht über die [X.] hinaus.

c) Die Anerkennung in der Fachwelt, insbesondere auch in der [X.], die seit der Entscheidung K9 des [X.] vergangen ist (vgl. beispielsweise die [X.], [X.], [X.]), die im Übrigen allenfalls ein Beweisanzeichen sein, aber die Patentfähigkeit nicht belegen könnte, lässt jedenfalls die [X.]orwegnahme der Erfindung durch die Druckschrift [X.] außer acht, auf die sich das vorliegende Urteil betreffend den durch die Merkmale 3.1 und 3.1.1 gekennzeichneten [X.] des [X.] gründet.

Unberücksichtigt bleibt in der Anerkennung der Fachwelt im Übrigen auch die Kollision des [X.]es des [X.] betreffend die Merkmale 3.2 bis 3.4 mit dem Stand der Technik der Druckschriften [X.] bis [X.].

10. Der [X.] hatte weder [X.]eranlassung, entsprechend der Anregung der [X.]n ein Sachverständigengutachten einzuholen, noch bedurfte es der Einbeziehung der Parteigutachten K14 und [X.] in die Urteilsfindung, die letztlich nur urkundlich belegten substantiierten Parteivortrag darstellen. Denn die Mitglieder des [X.]s verfügen über die notwendige Fachkunde und die von den Parteien für beweiserheblich gehaltenen Fragen betreffen außerdem rechtliche Bewertungen (vgl. dazu [X.], ZPO, 32. Aufl., § 402 [X.]orbem. Rn. 3; [X.], Patentgesetz, 8. Aufl. § 81, Rn. 161; Benkard, Patentgesetz, 10. Aufl., § 88 Rn. 6; § 139, Rn. 125).

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 [X.] [X.] § 91 Abs. 1 ZPO.

Die Entscheidung über die vorläufige [X.]ollstreckbarkeit folgt aus § 99 Abs. 1 [X.] [X.] § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.

Der für das vorliegende Patentnichtigkeitsverfahren festgesetzte Streitwert bestimmt sich nach dem wirtschaftlichen Interesse der Allgemeinheit an der [X.]ernichtung des angegriffenen Patents für die restliche Laufzeit von 7 Jahren ab Klageerhebung. Er entspricht im [X.]erfahren vor dem [X.] im Allgemeinen dem gemeinen Wert des Patents bei Erhebung der Klage, d. h. der aufgrund Eigennutzung und Lizenzen zu erwartenden Erträge zuzüglich des Betrages der bis zur Klageerhebung eventuell entstandenen Schadensersatzansprüche ([X.] GRUR 1957, 79; 1985, 511 - Stückgutverladeanlage; [X.] 1991, 190 - Unterteilungsfahne). Das [X.]orbringen der Beteiligten ergab keine Anhaltspunkte für eine Abweichung von der vorläufigen Festsetzung durch den [X.] mit Beschluss vom 8. April 2010. Insbesondere erscheint eine Erhöhung auf Grundlage der vom [X.] im [X.]erletzungsstreit vorläufig festgesetzten Streitwerts von 7,5 Millionen € angesichts eines zwischen den Parteien unstreitigen Marktvolumens von bis zu 3 Millionen € pro Jahr für einschlägige Tests und der Restlaufzeit des [X.] zum [X.]punkt der Klageerhebung für das vorliegende [X.] nicht angemessen.