Bundesgerichtshof, Entscheidung vom 19.03.2013, Az. X ZR 148/11

BUNDES[X.]ERICHTSHOF
BESCHLUSS
X ZR 148/11
Verkündet am:

19. März 2013

Anderer

Justizangestellte

als Urkundsbeamtin

der [X.]eschäftsstelle

in der Patentnichtigkeitssache

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Der X. Zivilsenat des [X.] hat auf die mündliche Verhandlung vom 5.
Februar
2013 durch [X.], die Richte-rin Mühlens sowie [X.]
[X.]rabinski, Dr.
Bacher und [X.]
beschlossen:
I.
Der Senat ist auf [X.]rund der mündlichen Verhandlung zu folgender vorläufiger Bewertung gelangt:
1.
Das Streitpatent betrifft ein Verfahren zur Diagnose oder Therapiekon-trolle der [X.] oder Sprue.
Nach den Erläuterungen in der Streitpatentschrift war für die Diagnose der Sprue und die Verlaufskontrolle unter glutenfreier Diät im Prioritätszeitpunkt die [X.] der "[X.]oldstandard". Zunehmend gewännen aber auch nicht-invasive [X.] der Diagnostik an Bedeutung, die auf immunologischen Markern beruhten. Da in den Seren der [X.] Antikörper (Immunglobuline) der Klassen A ([X.]) und [X.] (Ig[X.]) vorkämen, die zum einen gegen [X.]liadin und zum anderen gegen ein Autoan-tigen des [X.]s, eines speziellen Bindegewebes, gerichtet seien, könnten die Seren im enzymgekoppelten [X.] [X.]) auf Ig[X.]-
und [X.]-Antikörper gegen [X.]liadin sowie durch indirekte Immunfluoreszenz auf Ig[X.]-
und [X.]-Antikörper gegen [X.] getestet werden. Während Antikörper gegen [X.]liadin nicht spezifisch genug für die Sprue seien, werde für die [X.]-Antikörper gegen Endo-mysium eine hohe Sensitivität und Spezifität berichtet. Für den [X.] würden jedoch Ösophagusschnitte von Primaten benötigt, was als generelle Screeningmethode zu aufwändig sei, einer subjektiven Bewertung unterliege und nicht die Erfassung von [X.] mit einer [X.]-Defizienz erlaube (Rn. 9 und 13).
Nach den weiteren Ausführungen in der Streitpatentschrift existierte kein nicht-invasiver, spezifischer, quantitativer, schnell, leicht und kostengünstig durchzuführen-1
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der [X.] für die Sprue/[X.]
und deren Therapiekontrolle (Rn. 14), womit das der Erfindung zugrunde liegende technische Problem bezeichnet ist.
Um einen solchen Test bereitzustellen, wird in Patentanspruch 1 in der erteilten Fassung ein Verfahren vorgeschlagen, das sich in Anlehnung an das angefochtene Urteil wie folgt gliedern lässt:
1.
Das Verfahren dient der Diagnose oder zur Therapiekontrolle der [X.]/Sprue.
2.
Es werden Antikörper gegen [X.]ewebe-Transglutaminase (tT[X.]) aus Kör-perflüssigkeiten nachgewiesen.
3.
Der Nachweis erfolgt durch eine Immunreaktion mit
3.1
[X.]ewebe-Transglutaminase (tT[X.]),
3.2
immunreaktiven tT[X.]-Sequenzen oder
3.3
Analoga.
4.
Die Immunreaktion wird nicht mit einem [X.]ewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen [X.]ewebes durchgeführt.
2.
Als Fachmann ist ein promovierter [X.] der Fachrichtung Bio-chemie, ein promovierter Diplom-Biomechaniker oder ein promovierter Biologe mit jeweils besonderen Kenntnissen und Erfahrungen auf dem [X.]ebiet der Immunologie sowie auf dem [X.]ebiet der Aufarbeitung von Proteinen anzusehen, der mit der Entwick-lung von Immuntests oder von Immunreagenzien befasst und vertraut ist (vgl. P[X.]U
17).
3.
Ein Analogon im Sinne des Merkmals 3.3 ist eine antigene Struktur (etwa eines Polypeptids oder Proteins), die mit Rezeptoren von Antikörpern gegen [X.]ewebe-Transglutaminase aus Körperflüssigkeiten eine Immunreaktion eingeht und diese dadurch nachweist. Dies erschließt sich dem Fachmann, wenn er sich vor Augen führt, dass in den anderen beiden Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens die Anti-tT[X.]-Antikörper aus Körperflüssigkeit durch eine Immunreaktion mit [X.]ewebe-5
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Transglutaminase oder deren immunreaktiven Sequenzen nachgewiesen werden. Entsprechend muss ein Analogon solcher Sequenzen nach der dritten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens gleichfalls über diese Eigenschaft verfügen. Dieses Verständnis von Patentanspruch 1 wird gestützt durch die Beschreibung des Streitpa-tents, wonach als tT[X.]-Analoga alle antigenen Strukturen verstanden werden, die mit Antikörpern gegen [X.]ewebe-Transglutaminase eine Immunreaktion eingehen wie z.B. synthetische Peptide (Rn.
20).
4.
[X.] aus Patentanspruch 1 in der erteilten Fassung ist neu.
a)
Diese wird nicht durch die Veröffentlichung von [X.], [X.] und [X.]
([X.] 338 [1991] 724 f. -
[X.]) und die weitere Veröffentlichung von [X.] und [X.] (Pediatric Research 34 (1993) 420 bis 423 -
[X.]) vorweggenommen. In der [X.] werden zwar sechs gereinigte, aus Fibroblasten fötalen Lungengewebes stammende, nicht kollagene Polypeptide mit einem Molekulargewicht von 18,5 bis 37
kDa beschrieben, die spezifisch mit Autoantikörpern von [X.]-Patienten reagie-ren. Es wird jedoch nicht offenbart, dass es sich bei diesen [X.] um [X.]ewebe-Transglutaminase oder immunreaktive Sequenzen derselben handelt. Infolgedessen ist der Entgegenhaltung auch nicht zu entnehmen, dass die mit ihrem Molekularge-wicht identifizierten Polypeptide Epitope aufweisen, die mit Rezeptoren von Anti-tT[X.]-Antikörpern eine Immunreaktion eingehen. [X.]leiches gilt für die vier in der [X.] be-schriebenen, aus fötalem Lungengewebe stammenden, nicht kollagenen und gereinig-ten Polypeptide mit [X.] von 17 bis 39,5 kDa. Bei diesen konnte [X.] eine spezifische Reaktion mit Autoantikörpern von Patienten mit [X.] festge-stellt werden, ohne dass die Entgegenhaltung jedoch einen Hinweis darauf enthält, dass es sich bei den [X.] gerade um [X.]ewebe-Transglutaminase, [X.] Sequenzen derselben oder antigene Strukturen handelt, die mit Anti-tT[X.]-Antikörpern immunologisch reagieren. Zudem wird in keiner der beiden [X.] ein Verfahren offenbart, das der Diagnose oder
der Therapiekontrolle der [X.] dient.
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b)
[X.] aus Patentanspruch 1 in der erteilten Fassung geht auch nicht aus der [X.] [X.] ([X.]) hervor, die nach Art. 54 Abs. 3 EPÜ für die Neuheitsprüfung zu berücksichtigen ist. Darin wird zwar ein Test zur Diagnose von [X.] anhand der Bestimmung von Antikörpern in Seren von Patienten mit [X.] vorgeschlagen, bei dem als immundiagnostische Reagenzien antigene Polypeptide aus Affendünndarm, aus Rattenleber und/oder aus [X.] verwendet werden. Auch die [X.] offenbart jedoch nicht, dass es sich bei diesen Po-lypeptiden um [X.]ewebe-Transglutaminase, immunreaktive Sequenzen derselben oder antigene Strukturen handelt, die mit Anti-tT[X.]-Antikörpern immunologisch reagieren.
c)
Das erfindungsgemäße Verfahren ist schließlich auch neu gegenüber der u.a. auf die Erfinder des Streitpatents zurückgehenden Zusammenfassung von [X.] ([X.], 4th United European [X.]astroenterology Week, 17-21 September 1995, [X.] f., Abstract 773

[X.]). In der [X.] werden unter Verwendung der mesenchymalen humanen Zelllinie [X.] und mittels Immunopräzipitation zwar zwei native [X.] der [X.] mit einem scheinbaren Molekulargewicht von 90 kDa (zellassozi-iert) und einem Molekulargewicht von 300 kDa (ins Medium freigesetzt) identifiziert. Es wird jedoch kein Verfahren aufgezeigt, welches der Diagnose oder Therapiekontrolle der [X.] dient. Es bleibt offen, welches der beiden identifizierten Autoantigene zur Herbeiführung einer Immunreaktion im Rahmen eines solchen Diagnose-
oder Thera-piekontrollverfahren geeignet ist. Zudem wird nicht offenbart, dass das Autoantigen mit einem scheinbaren Molekulargewicht von 90 kDa als den Nachweis von Anti-tT[X.]-Antikörpern aus Körperflüssigkeit erlaubendes Autoantigen in einem Kontrolltestver-fahren, wie etwa der indirekten Immunfluoreszenz (vgl. Streitpatent, [X.] ff.), be-stätigt worden ist.
5.
Der Senat vermag auf der [X.]rundlage des bisherigen Sach-
und Streitstan-des nicht abschließend zu beurteilen, ob der Fachmann Anlass hatte, bei der Lösung des technischen Problems auf den in der [X.] offenbarten Lösungsansatz zurückzugrei-fen und diesen zu einem Verfahren weiter zu entwickeln, das der Diagnose oder der Therapiekontrolle der [X.]/Sprue dient, indem Anti-tT[X.]-Antikörper aus Körperflüs-sigkeiten im Wege einer Immunreaktion mit [X.]ewebe-Transglutaminase oder deren 10
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immunreaktiven Sequenzen als Reagenz nachgewiesen werden, ohne dass die [X.] mit einem [X.]ewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen [X.]ewebes durchgeführt wird.
II.
Daher soll ein schriftliches Sachverständigengutachten zu folgenden Fragen ein-geholt werden.
1.
Welche [X.]esichtspunkte sprechen für und welche sprechen gegen die An-nahme, dass der Fachmann die [X.] als Ausgangspunkt für Bemühungen um einen verbesserten [X.] für Sprue/[X.] gewählt hätte?
a)
Der Sachverständige soll sich in diesem Zusammenhang insbesondere [X.] äußern, was für und gegen die Annahme spricht, dass der Fachmann, der sich um einen
verbesserten Nachweis für Sprue/[X.] bemühte, eines oder eine [X.]ruppe der ihm in der Fachliteratur als Autoantigene vorgestellten Proteine für weitere Arbeiten zur Entwicklung eines solchen Testverfahrens ausgewählt oder aber keinem der veröf-fentlichten Ansätze aus damaliger fachlicher Sicht insoweit hinreichende Erfolgs-aussichten beigemessen hätte.
Dabei soll der Sachverständige berücksichtigen, dass es zum Prioritätszeitpunkt des Streitpatents (18.
Juli 1996) als maßgeblichem Zeitpunkt mehrere Veröffentli-chungen gab, in denen zöliakiespezifische Autoantigene diskutiert werden.
(1)
Insoweit haben die Beklagten auf Vorveröffentlichungen verwiesen, in [X.] ein mannosereiches 90-kD-[X.]lykoprotein aus der normalen Haut und der [X.] identifiziert werde, das als Antigen insbesondere für Ig[X.]-Antikörper in Seren von [X.]-Patienten diskutiert werde ([X.] und [X.], [X.], 1984, 327 ff.

[X.]; dies., [X.] 1984, 892 ff.

[X.]; [X.], [X.], [X.], [X.], [X.], [X.] 1986, 147 ff.

[X.]; vgl. auch Streitpatent
Rn.
10 ff.).
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(2)
Mit der [X.] und der [X.] lagen weiterhin zwei Veröffentlichungen vor, denen der Fachmann

wie bereits oben dargelegt -
mehrere gereinigte, aus fötalem Lungen-gewebe stammende, nicht kollagene Polypeptide mit einem Molekulargewicht von 17 bis 39,5 kDA entnehmen konnte, die spezifisch mit Autoantikörpern von [X.]-Patienten reagieren.
(3)
Zudem gab es die [X.], in welcher zwei aus der humanen Zelllinie [X.] stammende und durch Immunopräzipitation gewonnene native Autoantigene der [X.] mit einem scheinbaren Molekulargewicht von 90 kDA (zellassoziiert) und einem Molekulargewicht von 300 kDa (ins Medium freigesetzt) identifiziert werden.
b)
Wenn es im Hinblick auf die vorgenannten Vorveröffentlichungen ein Auto-antigen oder eine [X.]ruppe von [X.] gab, mit denen sich aus damaliger fach-licher Sicht besondere Erfolgsaussichten für die Entwicklung eines Nachweisverfah-rens verbanden, soll sich der Sachverständige auch dazu äußern, welches Autoanti-gen oder welche [X.]ruppe von [X.] dies war und welche [X.]ründe es für die besonderen Erfolgsaussichten gab.
Hierbei soll der gerichtliche Sachverständige auch die Erwägung des Patentge-richts mit einbeziehen, der Fachmann habe nicht zuletzt durch die Bezugnahme in dem Abstract auf die Diagnose von [X.] anhand des Nachweises von Antikörpern gegen [X.] bzw. [X.] in [X.]ewebeschnitten Anlass gehabt, die [X.] als Aus-gangspunkt seiner Arbeit zur Entwicklung eines Immuntestes für [X.] zu wählen und gerade diese beiden Autoantigene als Reagenzien in einem solchen Immuntest zum Nachweis spezifischer Antikörper in den Körperflüssigkeiten von Patienten mit aktiver [X.] in Betracht zu ziehen.
c)
Der Sachverständige soll sich ferner dazu äußern, ob bei einzelnen Ansät-zen besondere Schwierigkeiten im Hinblick auf die Nacharbeitung der in der Literatur beschriebenen Ergebnisse zu erwarten waren und ob und gegebenenfalls inwiefern diese die Auswahl und die mit ihr verbundene Erfolgserwartung beeinflusst haben.
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Hierbei soll der gerichtliche Sachverständige auch die Erwägung des Patentge-richts berücksichtigen, dass es sich bei [X.]

im [X.]egensatz zu den in [X.] bis [X.] verwendeten Zellen

um eine schnell wachsende, öffentlich verfügbare und stan-dardisierte Zelllinie handele (P[X.]U 33).
Ferner soll erörtert werden, ob es gegen eine Auswahl der in [X.] offenbarten [X.]e als Ausgangspunkt für die Entwicklung eines verbesserten Tests spricht, dass es sich bei der [X.] um eine Vorabveröffentlichung (Abstract) handelt.
d)
Weiterhin soll erörtert werden, ob der Umstand, dass die [X.] [X.] bis [X.] aus den Jahren 1984 bis 1986, die [X.] und [X.] aus den Jahren 1991 und 1993 und die [X.] als jüngste Veröffentlichung aus dem [X.] stammen, von Bedeutung für die Auswahl des [X.] für die Entwicklung eines verbes-serten Tests für den Nachweis von [X.]/Sprue ist.
2.
War der Fachmann -
unterstellt, er hatte Anlass, die [X.] als Ausgangspunkt für seine Bemühungen um einen verbesserten [X.] für Sprue/[X.] zu wählen -
ohne unzumutbaren Aufwand und ohne hierbei größere Schwierigkeiten überwinden zu müssen in der Lage, die in der [X.] beschriebenen Proteine und insbe-sondere das kleinere von beiden "in die Hand zu bekommen"
und als geeignetes [X.] zu erkennen?
Bei der Beantwortung dieser Frage sollte der gerichtliche Sachverständige auch die folgenden nachgeordneten Fragen behandeln.
a)
Welches der beiden in der [X.] identifizierten Proteine bot sich aus fachlicher Sicht als primärer Untersuchungskandidat für ein verbessertes Verfahren zum [X.] von [X.] an?
b)
War das Molekulargewicht insoweit ein Auswahlkriterium? Sprach aus fach-licher Sicht für die Auswahl des 90-kDa-Proteins als primären Untersuchungskandida-23
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ten, dass dieses als ein kleineres Protein Vorteile bei der Herstellung im Produktions-maßstab hat, wie dies das Patentgericht angenommen hat (P[X.]U 36)?
c)
Wie ist aus damaliger fachlicher Sicht die Angabe in der [X.] zu verstehen, dass das Protein mit einem scheinbaren Molekulargewicht von 90 kDa "zellassoziiert"
sei, während das Protein mit einem Molekulargewicht von 300 kDa "ins Medium frei-gesetzt"
sei? Lag in diesen Angaben ein Kriterium für die Wahl des primären Untersu-chungskandidaten?
d)
Sprach aus fachlicher Sicht gegen die Auswahl des 90-kDa-Proteins als primären [X.], dass in der [X.] ausgeführt wird, das dort extra-hierte, epitheliale und extrazelluläre 90-kDa-[X.]lycoprotein scheine nicht das Antigen zu sein,
das von [X.] erkannt worden sei ([X.], S. 422,
r. [X.], letzter Abs. [X.]; vgl. auch P[X.]U 37)?
e)
Standen dem Fachmann aufgrund seiner fachlichen Qualifikation übliche Arbeitsweisen zur Verfügung, um der Anweisung in der [X.] zu folgen und die [X.] von menschlichem Fibrosarkom mit S-Methionin für proteinanalytische Zwecke per Autoradiographie zu markieren (vgl. P[X.]U 35 f.)?
f)
War der Fachmann aufgrund seiner fachlichen Qualifikation auch in der [X.], die notwendige [X.] durchzuführen?
Die Beklagten haben geltend gemacht, dass der Fachmann eine Immunpräzipita-tion unter Verwendung eines mit Protein A oder einem äquivalenten Aktivator aktivier-ten Substrats eingesetzt hätte, um eine spezifische Affinitätsbindung zu erzielen, dass er hierbei jedoch auf Schwierigkeiten gestoßen wäre, das Protein in einer zu seiner Charakterisierung ausreichenden Menge und Reinheit zu erhalten. Die Erfindung hätte deshalb einen anderen Weg finden müssen, um das Autoantigen in ausreichender Menge zu erzielen, hierzu die Sepharose mit Bromcyan aktiviert und die Immobilisie-rung auf diesem aktivierten Substrat von [X.] mittels einer kovalen-ten Bindung erreicht. Die Klägerin hat demgegenüber zwei Versuchsbeschreibungen 30
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und [X.]) vorgelegt, um nachzuweisen, dass dem Fachmann unter Einsatz von mit Protein
A (oder [X.]) aktivierten Substraten die Identifizierung der [X.]ewebe-Trans-glutaminase gelingen konnte. Dem ist der gerichtliche Sachverständige aus dem pa-rallelen [X.] Patentverfahren, Dr.
[X.]erminario, in seinem ersten [X.]achten entgegengetreten ([X.]/7a
Rn. 9, 48 ff.).
Das Patentgericht ist auf die Einwände des Sachverständigen Dr. [X.]erminario nicht eingegangen, hat jedoch angenommen, dass es sich bei der Immobilisierung von Antikörpern durch kovalente Bindung oder durch Affinitätsbindung um gleichermaßen übliche Methoden der Immobilisierung handele und vom Fachmann gegebenenfalls auch erwartet werden könne, dass er sich beider Methoden bediene, wenn die [X.] gewählte nicht zum Ziel führe (P[X.]U 36).
Vor dem Hintergrund dieses Sach-
und Streitstandes soll sich der gerichtliche Sachverständige insbesondere dazu äußern,
(1)
ob es dem Fachmann aufbauend auf den Informationen, die ihm die [X.] vermittelte, und unter Einsatz seines fachlichen Wissens und Könnens ohne größere Schwierigkeiten möglich war, die [X.] durchzuführen,
(2)
ob es aus fachlicher Sicht [X.]ründe gab, eine der beiden Methoden der [X.] (Immobilisierung der Antikörper durch kovalente Bindung oder durch Affinitätsbindung) zu bevorzugen, oder ob diese Methoden gleichermaßen üblich wa-ren,
(3)
ob der Fachmann bei Verwendung eines mit Protein A oder einem [X.] Aktivator aktivierten Substrats auf die von den Beklagten benannten Schwierig-keiten stieß, und
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wenn dies zu bejahen sein sollte, ob dann zu erwarten war, dass der Fachmann der der [X.] zu entnehmenden Information nicht weiter nachgegangen wäre, 35
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oder anzunehmen ist, dass er in diesem Fall versucht hätte, die Immobilisierung von Antikörpern durch kovalente Bindung zu erreichen?
g)
War der Fachmann schließlich aufgrund seines Fachwissens und Fachkön-nens in der Lage, das Protein aufzureinigen und dieses in hinreichenden Mengen zu isolieren?
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III.
Den [X.]en wird aufgegeben, innerhalb eines Monats jeweils mindestens zwei Vorschläge für fachlich qualifizierte unabhängige Sachverständige zu machen, die der Senat mit der Erstellung des [X.]achtens beauftragen kann. Die für die andere [X.] bestimmten Abschriften des betreffenden Schriftsatzes sollen über den Senat zugelei-tet werden, der dies erst veranlassen wird, wenn ihm die Vorschläge beider Seiten vorliegen.

Meier-Beck

Mühlens

[X.]rabinski

Bacher

Deichfuß
Vorinstanz:
[X.], Entscheidung vom 28.06.2011 -
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