Sie können dem Inhalt selbst Schlagworten zuordnen. Geben Sie hierfür jeweils ein Schlagwort ein und drücken danach auf sichern, bevor Sie ggf. ein neues Schlagwort eingeben.
Beispiele: "Befangenheit", "Revision", "Ablehnung eines Richters"
Patentfähiges Verfahren zum Nachweis von Antikörpern als Indikator für Risiko einer Erkrankung an Diabetes - Autoantikörpernachweis
Autoantikörpernachweis
Der Einsatz eines allgemein verfügbaren Werkzeugs (hier: Reverse-Sandwich-Technik) kann auf erfinderischer Tätigkeit beruhen, wenn sich die mit dem Gegenstand der Erfindung angestrebten und realisierten Vorteile hierdurch nicht ohne weiteres einstellen und der Fachmann aus dem Stand der Technik keine (hinreichenden) Anregungen erhält, dass das Werkzeug für die Erreichung des angestrebten Zwecks (hier: Nachweis von Autoantikörpern gegen Antigene von Pankreasinselzellen) geeignet und ohne Schwierigkeiten einsetzbar ist (Fortführung von BGH, Urteil vom 15. Mai 2012 - X ZR 98/09, GRUR 2012, 803 - Calcipotriol-Monohydrat; vgl. auch BGH, Urteil vom 10. September 2009 - Xa ZR 130/07, GRUR 2010, 123 - Escitalopram).
Auf die Berufung wird das Urteil des 3. Senats ([X.]) des [X.] vom 3. Mai 2017 abgeändert.
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Rechtsstreits.
Von Rechts wegen
Die Beklagte ist Inhaberin des [X.] (Streitpatents), das am 26. November 2002 unter Inanspru[X.]hnahme einer [X.] Priorität vom 28. November 2001 angemeldet wurde und einen Na[X.]hweis von Autoantikörpern gegen antigene Moleküle von [X.] betrifft. Das Streitpatent umfasst 13 Patentansprü[X.]he. Die Patentansprü[X.]he 1, 6 und 13 lauten in der Verfahrensspra[X.]he:
1. A method of s[X.]reening a sample of body fluid obtained from an animal subje[X.]t for analyte [X.], [X.] and protein tyrosine phosphatase-like islet [X.]ell antigen ([X.]), said method [X.]omprising:
(a) [X.] analyte [X.] in [X.] fluid [X.]an intera[X.]t and whi[X.]h antigeni[X.] mole[X.]ules are sele[X.]ted from said group of GAD65, [X.] and [X.], and fusion mole[X.]ules [X.]omprising two or more dire[X.]tly or indire[X.]tly fused antigeni[X.] mole[X.]ules sele[X.]ted from GAD65 and [X.] and [X.];
(b) providing one or more se[X.]ond sour[X.]es of antigeni[X.] mole[X.]ules with whi[X.]h analyte [X.] in [X.] fluid [X.]an intera[X.]t and whi[X.]h antigeni[X.] mole[X.]ules are sele[X.]ted from said group of GAD65, [X.] and [X.], and fusion mole[X.]ules [X.]omprising two or more dire[X.]tly or indire[X.]tly fused antigeni[X.] mole[X.]ules sele[X.]ted from GAD65, [X.] and [X.];
([X.]) [X.]onta[X.]ting said antigeni[X.] mole[X.]ules as provided by [X.]s (a) and (b) simultaneously or su[X.][X.]essively with [X.] fluid being s[X.]reened, whereby analyte [X.] in [X.] fluid [X.]an intera[X.]t with said antigeni[X.] mole[X.]ules so as to form one or more [X.]omplexes [X.]omprising [antigeni[X.] mole[X.]ule of said first sour[X.]e]-[analyte autoantibody]-[antigeni[X.] mole[X.]ule of said se[X.]ond sour[X.]e];
(d) prior to, [X.], or subsequent to, [X.] ([X.]), [X.] whereby said antigeni[X.] mole[X.]ule of said first sour[X.]e as present in a [X.]omplex as formed in [X.] ([X.]) is immobilised to a solid support prior to, [X.], or subsequent to, [X.] ([X.]);
(e) prior to, [X.], or subsequent to, [X.] ([X.]), providing dire[X.]t or indire[X.]t dete[X.]table labelling means whereby said antigeni[X.] mole[X.]ule of said se[X.]ond sour[X.]e as present in a [X.]omplex as formed in [X.] ([X.]) is provided with su[X.]h dire[X.]t or indire[X.]t dete[X.]table labelling means prior to, [X.], or subsequent to, [X.] ([X.]); and
(f) dete[X.]ting the presen[X.]e of [X.]omplexes formed in ([X.]) immobilised a[X.][X.]ording to (d) so [X.] an indi[X.]ation of analyte [X.] present in said sample.
6. A kit for s[X.]reening a sample of body fluid obtained from an animal subje[X.]t for analyte [X.], [X.] and protein tyrosine phosphatase-like islet [X.]ell antigen ([X.]), said kit [X.]omprising:
(a) one or more first sour[X.]es of antigeni[X.] mole[X.]ules with whi[X.]h analyte [X.] in [X.] fluid [X.]an intera[X.]t and whi[X.]h antigeni[X.] mole[X.]ules are sele[X.]ted from the group [X.]onsisting of GAD65, [X.] and protein tyrosine phosphatase-like islet [X.]ell antigen ([X.]), and fusion mole[X.]ules [X.]omprising two or more dire[X.]tly or indire[X.]tly fused antigeni[X.] mole[X.]ules sele[X.]ted from the group [X.]onsisting of GAD65, [X.] and protein tyrosine phosphatase-like islet [X.]ell antigen ([X.]);
(b) one or more se[X.]ond sour[X.]es of antigeni[X.] mole[X.]ules with whi[X.]h analyte [X.] in [X.] fluid [X.]an intera[X.]t and whi[X.]h antigeni[X.] mole[X.]ules are sele[X.]ted from the group [X.]onsisting of GAD65, [X.] and protein tyrosine phosphatase-like islet [X.]ell antigen ([X.]), and fusion mole[X.]ules [X.]omprising two or more dire[X.]tly or indire[X.]tly fused antigeni[X.] mole[X.]ules sele[X.]ted from the group [X.]onsisting of GAD65, [X.] and protein tyrosine phosphatase-like islet [X.]ell antigen ([X.]);
([X.]) means for [X.]onta[X.]ting said antigeni[X.] mole[X.]ules as provided by (a) and (b) simultaneously or su[X.][X.]essively with [X.] fluid being s[X.]reened, whereby analyte [X.] in [X.] fluid [X.]an intera[X.]t with said antigeni[X.] mole[X.]ules so as to form one or more [X.]omplexes [X.]omprising [antigeni[X.] mole[X.]ule of said first sour[X.]e]-[analyte autoantibody]-[antigeni[X.] mole[X.]ule of said se[X.]ond sour[X.]e];
(d) means for immobilising to a solid support, said antigeni[X.] mole[X.]ule of said first sour[X.]e as present in a [X.]omplex as defined in ([X.]), prior to, [X.], or subsequent to, [X.]onta[X.]t of the antigeni[X.] mole[X.]ule of said first sour[X.]e with the sample of body fluid being s[X.]reened;
(e) means for providing dire[X.]t or indire[X.]t dete[X.]table labelling means to said antigeni[X.] mole[X.]ule of said se[X.]ond sour[X.]e as present in a [X.]omplex as defined in ([X.]), prior to, [X.], or subsequent to, [X.]onta[X.]t of said antigeni[X.] mole[X.]ule of said se[X.]ond sour[X.]e with [X.] fluid being s[X.]reened; and
(f) means for dete[X.]ting the presen[X.]e of [X.]omplexes as defined in ([X.]) [X.] in (d) so [X.] an indi[X.]ation of analyte [X.] in said sample.
13. A method for aiding in diagnosing the likely onset or presen[X.]e in one or more diseases sele[X.]ted from type 2 diabetes mellitus, one or more autoimmune thyroid diseases, [X.]elia[X.] disease, one or more [X.]onne[X.]tive tissue diseases, adrenal autoimmunity, in an animal subje[X.]t suspe[X.]ted of having or being sus[X.]eptible to said one or more diseases, the method [X.]omprising dete[X.]ting [X.], [X.] and protein tyrosine phosphatase-like islet [X.]ell antigen ([X.]), whereby a method a[X.][X.]ording to any of [X.]laims 1 to 5, or a kit a[X.][X.]ording to any of [X.]laims 6 to 12, is employed and the dete[X.]ted [X.] [X.]an provide an aid in the diagnosis of the likely onset or presen[X.]e of diseases asso[X.]iated with said [X.]."
Die Klägerin hat geltend gema[X.]ht, der Gegenstand des Streitpatents sei ni[X.]ht patentfähig. Zudem sei die in Patentanspru[X.]h 13 beanspru[X.]hte Erfindung ni[X.]ht so deutli[X.]h und vollständig offenbart, dass ein Fa[X.]hmann sie ausführen könne. Die Beklagte hat das Streitpatent in der erteilten und hilfsweise zuletzt in a[X.]ht geänderten Fassungen verteidigt.
Das Patentgeri[X.]ht hat das Streitpatent für ni[X.]htig erklärt. Hiergegen ri[X.]htet si[X.]h die Berufung der Beklagten, die das Streitpatent weiterhin mit ihren erstinstanzli[X.]hen Anträgen verteidigt. Die Klägerin tritt dem Re[X.]htsmittel entgegen.
Die zulässige Berufung ist begründet.
I. Das Streitpatent betrifft Verfahren und Kits für den Nachweis von Autoantikörpern gegen antigene Moleküle von Pankreasinselzellen.
1. Nach den Ausführungen in der Streitpatentschrift sind Autoantikörper gegen Antigene pankreatischer Betazellen allgemein anerkannte serologische Marker für den Typ-1-Diabetes. Hierzu gehörten Autoantikörper gegen Inselzellen ([X.]), gegen [X.] ([X.]), insbesondere gegen die Isoform [X.]65, gegen [X.] ([X.] oder [X.]512) und gegen Insulin. Von den Autoantikörpern gegen [X.]65, [X.] und Insulin sei bei Diagnosestellung mindestens ein Typ in den Seren von etwa 90 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes vorhanden.
Geläufige Mittel zum Nachweis von [X.]65-Autoantikörpern seien [X.] ([X.]) und verschiedene Arten von [X.] ([X.]).
Bei den zur Verfügung stehenden [X.] würden radioaktive Stoffe wie etwa Schwefel mit der [X.] ([X.]) eingesetzt. Diese [X.] seien technisch anspruchsvoll, schwierig zu standardisieren, relativ kostspielig und könnten nicht in ein Kitformat gebracht werden. [X.] auf der Basis Jod 125 (125I) seien insoweit vorteilhafter, wiesen aber nur dann eine vergleichbare Sensitivität und [X.]ezifität auf, wenn humanes 125I-[X.]65 eingesetzt werde. Bei Einsatz von 125I-[X.]65 aus Hirngewebe von Ratten oder Schweinen sei die [X.]ezifizität aufgrund einer Kontamination mit [X.]67 geringer.
Testverfahren auf der Basis von [X.] wiesen eine geringere Sensitivität und [X.]ezifität als [X.] auf.
Das Streitpatent betrifft vor diesem Hintergrund das technische Problem, Verfahren und Kits zum Screening von Körperflüssigkeitsproben nach Autoantikörpern als Hinweis auf einen beginnenden oder vorhandenen Typ-1-Diabetes bereitzustellen, die möglichst kostengünstig hergestellt werden können, möglichst einfach handhabbar sind und eine möglichst hohe [X.]ezifität und Sensitivität aufweisen.
2. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent Verfahren und Vorrichtungen vor, deren Merkmale sich wie folgt gliedern lassen:
a) Patentanspruch 1:
1.1 Verfahren zum Untersuchen einer von einem Tier gewonnenen Körperflüssigkeitsprobe auf [X.], die mit einem oder mehreren antigenen Molekülen des Typs [X.]65, [X.]67 oder [X.] reagieren, das folgende Schritte umfasst:
1.2 Bereitstellung einer oder mehrerer erster Quelle(n) [X.] Moleküle, mit denen in der Probe vorhandene [X.] reagieren können [2], ausgewählt aus folgender Gruppe:
1.2.1 [X.]65,
1.2.2 [X.]67,
1.2.3 [X.],
1.2.4 Fusionsmoleküle aus zwei oder mehreren direkt oder indirekt fusionierten Molekülen gemäß 1.2.1 bis 1.2.3.
1.3 Bereitstellung einer oder mehrerer zweiter Quelle(n) [X.] Moleküle mit den Merkmalen 1.2 bis 1.2.4.
1.4 Die bereitgestellten antigenen Moleküle werden gleichzeitig oder nacheinander mit der Probe in Kontakt gebracht,
1.4.1 wodurch in der Probe vorhandene [X.] mit den antigenen Molekülen reagieren können,
1.4.2 indem sie einen oder mehrere Komplexe bilden
1.4.3 mit folgender Struktur: [Antigen aus Q1]-[Antikörper]-[Antigen aus Q2].
1.5 Bereitstellung von Mitteln, um das in dem Komplex gemäß Merkmal 1.4.3 vorhandene antigene Molekül aus der ersten Quelle auf einem festen Träger zu immobilisieren, und zwar vor, gleichzeitig oder nach dem Kontakt mit der Probe.
1.6 Das in dem Komplex gemäß Merkmal 1.4.3 vorhandene antigene Molekül aus der zweiten Quelle wird vor, gleichzeitig oder nach dem Kontakt mit der Probe mit direkt oder indirekt nachweisbaren [X.] versehen.
1.7 Nachweisen von immobilisierten Komplexen gemäß Merkmal 1.4.3, um einen Hinweis auf in der Probe enthaltene [X.] zu geben.
b) Patentanspruch 6 schützt ein Kit mit den in Patentanspruch 1 vorgesehenen Mitteln, das die Anwendung des dort geschützten Verfahrens ermöglicht.
c) Patentanspruch 13 schützt ein Verfahren, bei dem nach einem Verfahren gemäß Patentanspruch 1 oder unter Einsatz eines Kits nach Patentanspruch 6 nachgewiesene Antikörper Hilfestellung geben können bei der Diagnose des wahrscheinlichen Beginns oder Vorhandenseins von einer oder mehrerer der folgenden, mit ihnen in Zusammenhang stehenden Krankheiten:
- Diabetes mellitus Typ 2,
- Autoimmun-Schilddrüsenerkrankungen,
- Zöliakie,
- Bindegewebserkrankungen,
- Nebennieren-Autoimmunität.
3. Zentrale Bedeutung kommt der Bildung von spezifischen Antikörper-Antigen-Komplexen zu, wie sie in Merkmal 1.4.3 definiert sind.
a) Die Beschreibung des Streitpatents nimmt Bezug auf eine Veröffentlichung von [X.] et al. (High Level of Concordance between [X.]s für [X.], [X.], 1005-1009, GKS12), die einen [X.] für [X.] offenbart, in dem Autoantikörper unter Verwendung einer mit dem [X.]-Antigen beschichteten festen Phase erfasst werden und die Detektion der Autoantikörper mit einem HRP-Antikörper ([X.], [X.]) durchgeführt wird (Abs. 8). Bei diesem Verfahren bildeten sich Komplexe mit folgender Struktur: [Antigen]-[Autoantikörper]-[gegen Autoantikörper gerichteter Antikörper].
Im Unterschied hierzu sollen nach der erfindungsgemäßen Lehre Komplexe gebildet werden, bei denen Antigene sowohl zur Immobilisierung als auch zur Detektion mittels einer Markierung eingesetzt werden. Diese Komplexe weisen folgende in Merkmal 1.4.3 definierte Struktur auf: [Antigen aus Quelle 1]-[Antikörper]-[Antigen aus Quelle 2].
Die antigenen Moleküle der ersten und der zweiten Quelle brauchen sich stofflich nicht voneinander zu unterscheiden. Die Moleküle der zweiten Quelle werden jedoch mit [X.] versehen, um die Detektion der Autoantikörper zu ermöglichen.
Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet:
Der Gegenstand der Patentansprüche 1, 6 und 12 sei in der US-Patentschrift 5 849 506 ([X.]) vollständig offenbart. Bei dem dort offenbarten Verfahren würden Fragmente von [X.]65, die mit einer bestimmten Gruppe von Autoantikörpern reagierten, zur Diagnose und Behandlung von Diabetes vom Typ 1 und des Stiff-Man-Syndroms ([X.]) eingesetzt. Als dafür geeignete Arbeitsweise werde unter anderem ein [X.] angegeben. Bei diesem Verfahren komme es zwangsläufig zur Ausbildung eines Komplexes im Sinne von Merkmal 1.4.3, da ein Ligand nach der Definition in [X.] beispielsweise ein Fragment von [X.]65 und damit auch ein Antigen sein könne. Dementsprechend verbinde der Fachmann, ein Team aus einem [X.] der Fachrichtung Biochemie oder einem Diplom-Biochemiker, einem Molekularbiologen sowie einem forschenden Mediziner, mit den in [X.] enthaltenen Ausführungen zu diagnostischen und prädiktiven [X.]s zwangsläufig auch einen "reverse sandwich assay" ([X.]) oder "double antigen sandwich assay" ([X.]) in Form eines [X.] mit der erfindungsgemäßen Struktur, auch wenn in [X.] weder die Bezeichnung [X.] verwendet werde noch eine Darstellung eines Komplexes gemäß Merkmal 1.4.3 enthalten sei.
Unabhängig hiervon sei der Gegenstand der Patentansprüche 1, 6 und 12 in der erteilten Fassung dem Fachmann durch [X.] jedenfalls nahegelegt gewesen. [X.] gebe dem Fachmann nicht nur Anlass zur Überlegung, welche immunologischen Methoden er einsetzen könne, sondern auch die Anregung zur Bildung eines [X.] bzw. [X.]. Die in [X.] enthaltenen Ausführungen zu der Möglichkeit, sehr niedrige Konzentrationen von Antikörpern zu detektieren, wiesen auf die Vorteile eines [X.] hin, insbesondere dessen hohe Empfindlichkeit. Im vorveröffentlichten Stand der Technik, etwa in der Veröffentlichung von [X.] et al. (A Reverse-Sandwich Enzyme-Linked Immunosorbent [X.] for Veracytotoxin 1 and 2 Antibodies in [X.], Clinical and Diagnostic [X.]ogy, 1999, S. 701-704, [X.]), fänden sich nicht nur allgemein bekannte Vorbilder für ein [X.] bzw. [X.], sondern auch Hinweise auf die damit verbundenen Vorteile, insbesondere eine höhere [X.]ezifität und Sensitivität. Vor diesem Hintergrund stellten die Verfahrensmerkmale des Streitpatents für den Fachmann geläufige, selbstverständliche Ausgestaltungen dar, für die es keines erfinderischen Zutuns bedurft habe. In Anbetracht der Veröffentlichungen von [X.] et al. (Biotin-Labeled Antigen Sandwich Enzyme-Linked Immunosorbent [X.] (BLA-S-[X.]) for the Detection of Japanese Encephalitis Antibody in [X.], [X.], 1984, S. 401-409, [X.]) und einer weiteren Veröffentlichung von [X.] et al. (A reverse-sandwich [X.] for IgG antibody to a pollen allergen, [X.]. [X.]. 1988, 407 ff., [X.]) sowie eines Eintrags in Römpp (Lexikon, Biotechnologie und Gentechnik, 2. Aufl. 1999, [X.], [X.]), habe ein [X.] bzw. [X.] zum Prioritätszeitpunkt zum Fachwissen des Fachmanns gehört. Entgegen der Auffassung der Beklagten könne es deshalb nicht als Anzeichen für eine erfinderische Tätigkeit angesehen werden, dass sechs Jahre nach Anmeldung des Streitpatents noch kein [X.] für [X.] und [X.] auf dem Markt verfügbar gewesen sei.
Der Gegenstand der Patentansprüche 1, 6 und 12 sei dem Fachmann auch ausgehend von der US-Patentschrift 5 200 318 ([X.]) nahegelegt gewesen. Diese Entgegenhaltung beschreibe antigene, für Autoantikörper in Blutproben von Patienten spezifische Immunreagenzien, die Epitope von [X.], [X.] oder [X.]12 aufwiesen und die in [X.] und markierter Form auch in einem [X.] eingesetzt werden könnten. Nach den Ausführungen in der [X.] könne jeder konventionelle [X.] eingesetzt werden, darunter auch eine Ausführungsform, bei der ein trägergebundenes Antigen zunächst mit einer die betreffenden Antikörper enthaltenden Probe und anschließend mit einem markierten Antigen als Detektionsreagenz inkubiert werde. Der Fachmann erhalte aus der [X.] die Anregung, diese Variante auch auszuprobieren.
Der Gegenstand von Patentanspruch 13 sei darüber hinaus nicht hinreichend offenbart. Das Streitpatent offenbare zwar ein sicheres Verfahren zur Diagnose des Diabetes vom Typ 1, nicht aber für die weiteren in Patentanspruch 13 genannten Krankheiten.
III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren nicht stand.
1. Entgegen der Auffassung des Patentgerichts ist der Gegenstand der erteilten Fassung von Patentanspruch 1 in [X.] nicht vollständig offenbart.
a) [X.] offenbart Reagenzien und Verfahren für die Diagnose und die Behandlung von Diabetes vom Typ 1 und des Stiff-Man-Syndroms ([X.]).
Hierzu wird ausgeführt, anstelle von intakter [X.]65 könnten auch Fragmente davon eingesetzt werden, sofern diese die für die jeweilige Untersuchung geeigneten antikörperbindenden Epitope aufwiesen ([X.] [X.]. 7 Z. 5 ff.). Je nachdem, welche Aminosäuren das Fragment umfasse, könnten unterschiedliche Klassen von Autoantikörpern detektiert werden. Dies ermögliche eine Differenzialdiagnose zwischen Typ-1-Diabetes und [X.]. Ebenso könne das Fortschreiten von Typ-1-Diabetes verfolgt werden. Schließlich seien [X.]65-Fragmente üblicherweise frei von N-terminalen Aminosäuren, die die Löslichkeit in wässrigen Lösungsmitteln einschränkten. Deshalb müssten keine Detergenzien eingesetzt werden, die zur Bildung von die Epitope überlagernden Aggregaten und damit zu Ungenauigkeiten des Detektionsverfahrens führen könnten ([X.] [X.]. 12 Z. 17-57).
Bei der Beschreibung möglicher Ausführungsformen wird in einem Kapitel zu "[X.]" ([X.] [X.]. 13 Z. 6 bis [X.]. 16 Z. 9) erläutert, die Diagnoseverfahren der Erfindung erforderten Techniken, mit denen die spezifische Interaktion zwischen Liganden, wie beispielsweise einem [X.]65-Fragment, und Antikörpern detektiert werden könne. Entscheidend sei dabei nicht so sehr, welches [X.]-Protokoll gewählt werde, als vielmehr, dass der [X.] hinreichend sensitiv sei, um einen Schwellenwert des Autoantigens, das als vorhanden vermutet werde, zu detektieren. Die [X.]s könnten in kompetitiven oder nicht-kompetitiven Formaten und unter Verwendung unterschiedlicher Marker, etwa Radionuklide, Enzyme, fluoreszierende Stoffe oder [X.]inmarker, durchgeführt werden ([X.] [X.]. 13 Z. 9-18). Dementsprechend kämen als Verfahren die im Stand der Technik bekannten Immunpräzipitationsassays ([X.] [X.]. 13 Z. 19-32) oder [X.] ([X.] [X.]. 13 Z. 64 bis [X.]. 14 Z. 8) sowie die auch in der wissenschaftlichen Literatur beschriebenen [X.]-Verfahren in Form eines kompetitiven [X.]s oder in Form der nicht-kompetitiven [X.] in Betracht ([X.] [X.]. 13 Z. 33-62). Da die Epitope der [X.]65, an die die Autoantikörper bänden, auf dem mittleren und dem C-Terminus der [X.]65 belegen seien, könne der N-Terminus für andere nützliche Modifikationen verwendet werden. Ihm könnten beispielsweise radioaktive oder immobilisierende Teile hinzugefügt werden, ohne die autoantikörperbindenden Epitope zu beeinträchtigen. Dementsprechend sei für einige der vorgeschlagenen Verfahren die Verwendung von [X.] als diagnostische Reagenzien vorgesehen, die aus zwei Komponenten bestünden, von denen eine ein [X.]65-Protein sei, während die andere üblicherweise ein Extensionspeptid sei, das insbesondere für die Aufreinigung und Immobilisierung des Proteins geeignet sei ([X.] [X.]. 14 Z. 28-44; Patentansprüche 17 und 18).
b) Damit sind die Merkmale 1.1 bis 1.2.4 sowie das Merkmal 1.5 offenbart.
c) Nicht offenbart sind hingegen Merkmal 1.4.3 und die damit korrespondierenden Merkmale 1.6 und 1.7.
In [X.] wird als mögliche Ausführungsform eines [X.] ein als non-competitive sandwich technique bezeichnetes Verfahren offenbart, bei dem ein Ligand an eine feste Phase gebunden werde und nach Zugabe der [X.] einen in der Probe vorhandenen Autoantikörper binde. Der so erfasste Antikörper könne erkannt werden, indem ein markierter Ligand zugegeben werde ([X.] [X.]. 13 Z. 33-48). Nähere Ausführungen zu Beschaffenheit der beiden Liganden finden sich in diesem Zusammenhang nicht.
Damit ist nicht eindeutig und unmittelbar eine Struktur offenbart, wie sie in Merkmal 1.4.3 definiert ist.
Nach den allgemeinen Ausführungen an anderer Stelle in [X.] kann ein Ligand zwar auch ein [X.]65-Fragment und damit ein antigenes Molekül im Sinne des Streitpatents sein ([X.] [X.]. 13 Z. 9 und [X.]. 14 Z. 9-10). Wie die Beklagte zu Recht geltend macht und im Ansatz auch die Klägerin nicht verkennt, wird der Begriff "Ligand" in [X.] aber in einem weiteren Sinne verwendet, nämlich zur Bezeichnung eines Stoffs, der spezifisch an ein Protein binden kann. So wird der Begriff auch im Zusammenhang mit Immunpräzipitationsassays benutzt ([X.] [X.]. 13 Z. 19-21).
Vor diesem Hintergrund lässt sich unter die abstrakten Vorgaben aus [X.] zwar auch eine Struktur subsumieren, wie sie in Merkmal 1.4.3 definiert ist. Den allgemein gehaltenen Ausführungen, dass auch der Einsatz von Sandwich-Strukturen in Betracht kommt und dass als Liganden auch [X.]65-Fragmente eingesetzt werden können, lässt sich angesichts der Vielzahl der in Betracht kommenden Ausführungsformen aber nicht unmittelbar und eindeutig entnehmen, dass auch eine Kombination in Betracht kommt, bei der [X.]65-Fragmente in einer Sandwich-Struktur sowohl zum Immobilisieren als auch zum Markieren eingesetzt werden.
2. Entgegen der Auffassung der Klägerin ist der Gegenstand von Patentanspruch 1 auch in [X.] nicht vollständig offenbart.
a) In [X.] werden Verfahren zur Diagnose von Diabetes Typ 1 durch Detektion von Inselzellenantikörpern in Blutproben offenbart.
In [X.] wird ausgeführt, ein Panel mit [X.]-Epitopen von zwei oder mehr Formen von [X.], etwa [X.]65 und [X.]67 ([X.] [X.]. 5 Z. 29-30), sowie [X.]12 und [X.]512 biete eine höhere Sensitivität ([X.] [X.]. 3 Z. 43-47). Ein solches Immunreagenz könne in einer Vielzahl von Formen vorliegen. Das Verfahren zur Bestimmung der Immunreaktivität könne mit jeder herkömmlichen Technik durchgeführt werden. Im Stand der Technik existiere eine Vielzahl von [X.]-Formaten, aus denen der Fachmann auswählen könne ([X.] [X.]. 7 Z. 13 ff.).
Als besonders geeignet hervorgehoben wird eine Kombination aus einer festen Phase oder immobilisierten Reagenzien und markierten Reagenzien, bei der die Verbindung der Markierung mit der festen Phase von der Reaktivität mit den Antigenen auf dem Panel abhänge ([X.] [X.]. 7 Z. 24-28). Geeignete Reagenzien zur Markierung umfassten eine Bindesubstanz wie zum Beispiel eines der Antigene auf dem Panel, einen [X.] wie zum Beispiel [X.], andere Immunobinder oder andere [X.] entsprechend dem jeweils angewendeten Protokoll ([X.] [X.]. 7 Z. 51-54).
b) Damit ist Merkmal 1.4.3 ebenfalls nicht unmittelbar und eindeutig offenbart.
Aus den zuletzt zitierten Ausführungen geht zwar hervor, dass Antigene im Sinne der [X.] 1.2 sowohl zum Immobilisieren als auch zum Markieren eingesetzt werden können. Hieraus ergibt sich jedoch nicht unmittelbar und eindeutig, dass dies auch durch Bildung eines Komplexes mit der in Merkmal 1.4.3 definierten Struktur erfolgen kann.
In [X.] ist nicht einmal die Ausbildung einer Sandwich-Struktur ausdrücklich offenbart. Dass der Fachmann aufgrund seines Fachwissens in der Lage war, bestimmte Sandwich-Strukturen als aus dem Stand der Technik bekannte Formen eines [X.]s aufzufinden, reicht für eine unmittelbare [X.] nicht aus. Konkrete Anhaltspunkte dafür, dass der Fachmann diese Möglichkeit aufgrund des Verweises auf alle im Stand der Technik bekannten Verfahren gleichsam mitliest, sind weder geltend gemacht noch sonst ersichtlich.
Selbst wenn [X.] ein allgemeiner Hinweis auf Sandwich-Strukturen zu entnehmen wäre, ergäbe sich daraus angesichts der Vielzahl der in Frage kommenden Möglichkeiten nicht unmittelbar und eindeutig, dass eine solche Struktur in der in Merkmal 1.4.3 definierten Weise aufgebaut werden kann. Zu einer solchen Struktur konnte der Fachmann nur gelangen, wenn er ausgehend von [X.] zusätzliche Überlegungen anstellte. Dies reicht für eine die Neuheit ausschließende [X.] nicht aus.
3. Dem Fachmann war die Ausbildung eines Komplexes mit der in Merkmal 1.4.3 definierten Struktur ausgehend von [X.] oder [X.] auch nicht nahegelegt.
a) Zwar waren [X.]s auf der Grundlage der Reverse-[X.] im Stand der Technik als geeignete Mittel zum Nachweis von Antikörpern bekannt.
In [X.], [X.] und [X.] wird aufgezeigt, dass die Ausbildung einer Struktur mit einem Antigen zur Immobilisierung, einem markierten Antigen zur Detektion und einem dazwischen angeordneten Antikörper zum Nachweis von Antikörpern geeignet ist und zahlreiche Vorteile bietet. In Einklang damit wurde die Ausbildung einer solchen Struktur am [X.] bereits in dem Lexikon von [X.] ([X.]) als eines von insgesamt neun geläufigen Prinzipien für [X.]s zum Nachweis von Antikörpern oder Antigenen aufgeführt.
aa) [X.] offenbart ein Verfahren zum Nachweis von Antikörpern gegen [X.] der [X.] (JE).
Zum Nachweis der Antikörper wird bei dem in [X.] offenbarten Verfahren [X.] auf einer Mikroplatte fixiert. In der [X.] vorhandene JE-Antikörper binden an das fixierte Antigen und werden dadurch immobilisiert. Zusätzlich bindet ein mit Biotin markiertes Antigen an den Antikörper, so dass sich [X.] bilden ([X.] S. 402, letzter Absatz der Einleitung). Nach den Erläuterungen in [X.] ermöglicht es dieses Format, die bisher bestehenden Hindernisse beim Vergleich von Messungen von Antikörpern von unterschiedlichen [X.]ezies zu überwinden ([X.] S. 408 "Discussion").
bb) [X.] berichtet über die Entwicklung eines Reverse-Sandwich-[X.] für die Messung von [X.] gegen ein [X.].
In [X.] wird ausgeführt, für den Nachweis solcher Antikörper sei bislang ein Immunpräzipitationsassay mit radiomarkiertem Allergen das zuverlässigste Verfahren gewesen. Wegen der wachsenden Zahl an Patienten bestehe jedoch ein zunehmender Bedarf an einem einfacheren Testverfahren ([X.] S. 407). Nachdem der Reverse-Sandwich-[X.] bereits auf dem Gebiet der Virologie getestet worden - insoweit wird auf [X.] Bezug genommen - und ein Kit für den Nachweis des Hepatitis B-Antikörpers auf dem Markt erhältlich sei, habe man das Prinzip des Reverse-Sandwich-[X.] auch für den Nachweis von Antikörpern gegen ein [X.] angewendet. Als einer der größten Vorteile des Reverse-Sandwich-[X.] wird eine hohe [X.]ezifität hervorgehoben, so dass auch eine sehr geringe Menge an Antikörpern in einer großen Molekülmenge nachgewiesen werden könne ([X.] S. 408 Discussion).
cc) [X.] beschreibt ein Reverse-Sandwich-[X.] für die Titration von Antikörpern gegen Verotoxine in humanen und tierischen Seren.
Als Vorteile dieses Verfahrens werden eine höhere [X.]ezifität und Sensitivität angeführt, ferner die Möglichkeit, Antikörper von verschiedenen [X.]ezies vergleichbar zu titrieren ([X.] S. 701, Zusammenfassung; S. 703 f. Discussion).
b) Im Zusammenhang mit dem Nachweis von Antikörpern, die auf Diabetes hindeuten, findet sich ein Hinweis auf ein Reverse-Sandwich-Verfahren in der US-Patentschrift 5 908 627 ([X.]).
[X.] offenbart Verfahren und Kits zum Nachweis von Antikörpern gegen PM-1-Protein, die einen Indikator für das Risiko einer Erkrankung an Diabetes darstellten ([X.] [X.]. 2 Z. 10-14).
Als bevorzugter [X.]-Typ wird ein Festphasen-[X.] vorgeschlagen, bei dem gereinigtes PM-1-Protein auf einer festen Phase immobilisiert ist. Nach Aufbringen der Probe wird die Platte so inkubiert, dass sich Komplexe aus dem immobilisierten Protein und den in der Probe vorhandenen Antikörpern bilden. Nach Entfernen der Festphase wird ein markierter Anti-IgG-Antikörper eingesetzt, um den Antikörper nachzuweisen ([X.] [X.]. 6 Z. 34-46). Als geeignete Markierungsmittel werden radioaktive Materialien wie
Ergänzend wird ausgeführt, es könnten auch andere [X.]-Formate eingesetzt werden. Insbesondere komme ein Antigen-Sandwich-[X.] in Betracht, bei dem anstelle eines [X.]s ein markiertes PM-1-Protein verwendet werde. Ein solcher [X.] beruhe auf dem Prinzip der Bivalenz von [X.], also dem Umstand, dass eine Bindungsstelle des Antikörpers das an dem [X.] fixierte Antigen binden könne und eine zweite Bindungsstelle zur Bindung des markierten Antigens verfügbar sei. Als geeignete Markierungsmittel werden auch in diesem Zusammenhang Radioisotope und Enzyme angeführt ([X.] [X.]. 8 Z. 7-20).
c) Hieraus ergibt sich entgegen der Auffassung des Patentgerichts keine hinreichende Anregung, die in Merkmal 1.4.3 definierte Struktur als besonders geeignet zum Nachweis von Antikörpern gegen [X.]65, [X.]67 oder [X.] in Betracht zu ziehen.
Wie auch in der Beschreibung des Streitpatents ausgeführt wird, wiesen die am [X.] für diesen Zweck gebräuchlichen [X.] allerdings erhebliche Nachteile auf, die es erstrebenswert erscheinen ließen, nach besser handhabbaren Alternativen zu suchen. Hierfür kamen [X.]-Techniken als geeignete Ausgangspunkte in Betracht.
Angesichts der Vielzahl von in Frage kommenden Alternativen ergaben sich daraus jedoch noch keine konkreten Hinweise auf einen in besonderem Maße Erfolg versprechenden Ansatz. Zwar boten die Entgegenhaltungen [X.], [X.] und [X.] Anhaltspunkte für die Annahme, dass die dort als in vielen Beziehungen vorteilhaft geschilderte Reverse-[X.] vergleichbare Vorteile auch beim Nachweis anderer Antikörper bietet. Hinweise darauf, dass dies auch bei Antikörpern zur Diagnose von Diabetes der Fall sein könnte, ergaben sich aus [X.], wo die Reverse-[X.] als denkbare Alternative für den Nachweis eines Antikörpers aus diesem Umfeld bezeichnet wird.
Hieraus ergab sich jedoch noch keine hinreichende Erfolgsaussicht, die dem Fachmann Anlass gab, gerade diesen Lösungsweg einer näheren Betrachtung zu unterziehen (vgl. [X.], Urteil vom 15. Mai 2012 - [X.], [X.], 803 Rn. 46 - [X.]; Urteil vom 10. September 2009 - [X.], [X.], 123 Rn. 38 ff. - Escitalopram).
Nach dem insoweit unwidersprochen gebliebenen Vorbringen der Beklagten stellen sich die angestrebten und mit dem Streitpatent realisierten Vorteile auch bei Einsatz der Reverse-[X.] nicht ohne weiteres ein. Dies deckt sich mit dem [X.]sgehalt von [X.], [X.] und [X.], wo für drei unterschiedliche Antikörper jeweils individuelle Versuche mit im Detail unterschiedlichen Lösungen geschildert werden. In [X.] wird die Reverse-[X.] nur als grundsätzlich ebenfalls geeignete Alternative zu dem dort als bevorzugt geschilderten Einsatz von markierten [X.]n erwähnt. Angesichts des Umstands, dass als geeignete Markierungsmittel für solche [X.]s in [X.] ohne nähere Unterscheidung sowohl Radioisotope als auch Enzyme benannt werden, war zudem unklar, ob sich auf diesem Weg der beim Stand der Technik als nachteilig angesehene Einsatz von radioaktiven Substanzen überhaupt vermeiden lässt, wenn ein vergleichbares Maß an Sensitivität und [X.]ezifität erreicht werden soll.
Vor diesem Hintergrund mag die Reverse-[X.] am [X.] bereits ein allgemein verfügbares Werkzeug gebildet haben. Für den Fachmann ergaben sich aber keine hinreichenden Anhaltspunkte dafür, dass dieses Werkzeug auch für einen hohen Anforderungen genügenden Nachweis von Autoantikörpern gegen [X.]65, [X.]67 und [X.] geeignet ist und für diesen Zweck ohne Schwierigkeiten einsetzbar ist.
4. Für den Gegenstand der Patentansprüche 6 und 13 gilt Entsprechendes.
Beide Ansprüche setzen ebenfalls den Einsatz einer Struktur mit den in Merkmal 1.4.3 definierten Eigenschaften bzw. die Eignung des Testkits zur Ausbildung einer solchen Struktur voraus.
5. Entgegen der Auffassung des Patentgerichts ist der Gegenstand von Patentanspruch 13 so offenbart, dass ein Fachmann ihn ausführen kann.
a) Nach Patentanspruch 13 dient der Einsatz des in Patentanspruch 1 geschützten Verfahrens oder des in Patentanspruch 6 geschützten Kits nicht der unmittelbaren und sicheren Diagnose einer der in [X.] 13.1 aufgeführten Erkrankungen, sondern lediglich der Unterstützung bei der Diagnose, und zwar dergestalt, dass der Nachweis eines der auf Diabetes Typ 1 hindeutenden Antikörper zugleich eine Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer oder mehrerer der anderen Erkrankungen begründet.
Der Gegenstand von Patentanspruch 13 erschöpft sich also darin, das Verfahren nach Patentanspruch 1 und das Kit nach Patentanspruch 6 als [X.] auch dann heranzuziehen, wenn ein Verdacht auf die in [X.] 13.1 aufgeführten Erkrankungen besteht.
b) Um ein solches Verfahren auszuführen, bedarf es entgegen der Auffassung des Patentgerichts nicht der Angabe von Testreagenzien, die spezifisch für die in [X.] 13.1 aufgeführten Erkrankungen ausgelegt sind. Das Mittel, das zur Unterstützung bei der Diagnose eingesetzt wird, besteht vielmehr in den Reagenzien, die das Streitpatent in den Patentansprüchen 1 und 6 zur Diagnose von Diabetes Typ 1 vorsieht.
Dass der Nachweis von Antikörpern gegen [X.]65, [X.]67 oder [X.] allenfalls einen vagen Hinweis auf das Vorhandensein einer anderen Erkrankung als Diabetes Typ 1 gibt, steht der Ausführbarkeit nicht entgegen. Dieser Umstand mag Zweifel am praktischen Wert des in Patentanspruch 13 geschützten Verfahrens begründen. Er hindert den Fachmann aber nicht, das Verfahren auszuführen und bei positivem Ergebnis spezifische Diagnosen in Bezug auf die in [X.] 13.1 aufgeführten Erkrankungen zu stellen.
IV. [X.] beruht auf § 121 Abs. 2 [X.] und § 91 Abs. 1 ZPO.
[X.] |
|
Kober-Dehm |
|
Marx |
|
Rombach |
|
Rensen |
|
Meta
17.12.2019
Bundesgerichtshof 10. Zivilsenat
Urteil
Sachgebiet: ZR
vorgehend BPatG München, 3. Mai 2017, Az: 3 Ni 30/15 (EP), Urteil
Art 56 EuPatÜbk, § 4 PatG
Zitiervorschlag: Bundesgerichtshof, Urteil vom 17.12.2019, Az. X ZR 115/17 (REWIS RS 2019, 290)
Papierfundstellen: REWIS RS 2019, 290
Auf Mobilgerät öffnen.
Die hier dargestellten Entscheidungen sind möglicherweise nicht rechtskräftig oder wurden bereits in höheren Instanzen abgeändert.
X ZR 11/15 (Bundesgerichtshof)
Patentnichtigkeitsverfahren: Ausführbare Offenbarung eines In-vitro-Verfahrens zur Diagnose der Lyme-Borreliose - Borrelioseassay
3 Ni 14/21 (EP) (Bundespatentgericht)
Patentnichtigkeitssache - "Verfahren zum Nachweis von proBNP mit einem monoklonalen Antikörper" – erfinderische Tätigkeit - …
3 Ni 5/10 (EU) (Bundespatentgericht)
Patentnichtigkeitsklageverfahren – mangelnde erfinderische Tätigkeit – Ausführbarkeit – Fachmann - Inanspruchnahme einer Priorität - Sachverständigengutachten
3 Ni 10/10 (EU) (Bundespatentgericht)
Patentnichtigkeitsklageverfahren – zur Ausschließung von der Ausübung des bei Mitwirkung im Verfahren vor dem Patentamt …
X ZR 148/11 (Bundesgerichtshof)
Patentnichtigkeitssache: Neuheitsschädliche Vorveröffentlichung bei einem Verfahren zum Nachweis einer bestimmten Antigen-Antikörper-Reaktion; Zwischenbericht über noch nicht …