Bundesgerichtshof, Urteil vom 16.04.2019, Az. X ZR 59/17

Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die [X.] erteilten [X.] Patents 1 250 138 (Streitpatents), das am 8. Januar 2001 unter Inanspruchnahme der Priorität von zwei [X.] Anmeldungen vom 10. Januar 2000 und vom 12. April 2000 angemeldet worden ist und eine [X.]-Formulierung betrifft. Das Streitpatent ist im Einspruchsverfahren vor dem [X.] in geänderter Fassung mit 31 Patentansprüchen aufrechterhalten worden. In dieser Fassung lautet Patentanspruch 1 wie folgt:

Die Klägerinnen haben geltend gemacht, der Gegenstand des Streitpatents sei nicht patentfähig. Zudem offenbare das Streitpatent die Erfindung nicht so deutlich und vollständig, dass ein Fachmann sie ausführen könne. Die Beklagte hat das Streitpatent in der geltenden Fassung und hilfsweise in sechs geänderten Fassungen verteidigt.

Das Patentgericht hat das Streitpatent für nichtig erklärt. Hiergegen richtet sich die Berufung der Beklagten, die das Streitpatent weiterhin mit ihren erstinstanzlichen Anträgen verteidigt. Nach [X.] sollen die Patentansprüche 1 und 2 folgende Fassung erhalten:

Die Klägerinnen treten dem Rechtsmittel entgegen.

Die zulässige Berufung ist unbegründet; das Patentgericht hat den Gegenstand des Streitpatents zutreffend für nicht patentfähig erachtet.

I. Das Streitpatent betrifft die Verwendung von 7α-[9-(4,4,5,5,5-Penta-fluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol oder [X.] 182 780 (internationaler Freiname: [X.]) bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von gut- und bösartigen Erkrankungen der Brust oder des Reproduktionstrakts.

1. Nach den Ausführungen in der Streitpatentschrift basiert die Behandlung vieler gut- oder bösartiger Tumore in der Brust oder im Reproduktionstrakt wesentlich auf dem Entzug von Östrogen. Hierfür werde bei Frauen vor der Menopause die Ovarfunktion durch operative oder strahlentherapeutische Maßnahmen oder durch eine medikamentöse Behandlung unterbunden, während bei Frauen nach der Menopause Aromataseinhibitoren eingesetzt würden ([X.]. Abs. 2). Ein alternativer Ansatz, Östrogen zu entziehen, bestehe darin, Östrogene mit Antiöstrogenen zu antagonisieren, die kompetitiv an Östrogenrezeptoren ([X.]) anbinden. Herkömmliche nicht-steroidale Antiöstrogene wie [X.] seien indessen aufgrund ihres partiellen Agonismus in ihrer Wirkung eingeschränkt und blockierten die durch Östrogen vermittelte Aktivität der Zellen nicht vollständig (Abs. 3). Dies habe Anlass gegeben, nach neuen Verbindungen zu suchen, die mit hoher Affinität an Östrogenrezeptoren bänden, ohne die reguläre Hormonantwort von Östrogen auszulösen, also "reine" Antiöstrogene mit der Fähigkeit wären, die trophische Wirkung von Östrogen vollständig zu unterbinden. Die ersten Beispiele für solche Verbindungen seien steroidale Analoga von Östradiol mit einer Alkylsulfinylseitenkette in Position 7α gewesen. Unter diesen sei [X.] aufgrund seiner rein antagonistischen Aktivität gegenüber Östrogen und seiner im Vergleich zu anderen verfügbaren Antiöstrogenen signifikant höheren antiöstrogenen Potenz von besonderem Interesse.

[X.] binde mit einer ähnlichen Affinität an Östrogenrezeptoren wie Östradiol und blockiere die wachstumsstimulierende Wirkung von Östradiol auf humane Brustkrebszellen in vitro vollständig. Es könne deshalb gegenüber [X.] möglicherweise eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit bieten. Bei gesunden ausgewachsenen Ratten könne eine maximale Rückbildung des Uterus mit einer Dosis [X.] erreicht werden, die sich weder nachteilig auf die Knochendichte auswirke, noch zu einer erhöhten Gonadotrophinausschüttung führe. Falls dies auch beim Menschen zuträfe, könnten diese Erkenntnisse klinisch außerordentlich bedeutsam sein ([X.]. Abs. 4-9).

Nachteilig an [X.] sei indessen, dass es wie andere steroidale Verbindungen bestimmte physikalische Eigenschaften aufweise, die Formulierungen mit diesen Verbindungen erschwerten. Im Vergleich zu anderen steroidalen Verbindungen sei [X.] ein besonders lipophiles Molekül, und seine Löslichkeit in Wasser sei extrem niedrig ([X.]. Abs. 11). Auf dem Markt seien injizierbare steroidale Retard-Formulierungen erhältlich, die unterschiedliche Öle als Lösungsmittel sowie zusätzliche Hilfsstoffe wie [X.], [X.] und Ethanol verwendeten und eine anhaltende Freisetzung über Zeiträume von ein bis acht Wochen erzielten. In der [X.] Patentschrift 5 183 814 ([X.]) werde eine [X.]formulierung auf Ölbasis beschrieben, die 50 mg [X.], 400 mg [X.] und eine ausreichende Menge an Rizinusöl enthalte, um die Lösung auf ein Volumen von 1 ml zu bringen. Diese Formulierung sei jedoch wegen der hohen Alkoholkonzentration für eine Herstellung im kommerziellen Maßstab zu kompliziert. Wie aus Tabelle 2 der Streitpatentschrift ersichtlich und für steroidale Verbindungen bekannt, sei [X.] in Rizinusöl signifikant besser löslich als in anderen Ölen (Abs. 14-16). [X.] sei es selbst bei Verwendung von Rizinusöl nicht möglich, [X.] in einem Träger auf Ölbasis allein so zu lösen, dass bei dem für eine intramuskuläre Injektion empfohlenen Volumen von höchstens 5 ml eine ausreichend hohe Konzentration des Wirkstoffs erhalten und eine therapeutisch signifikante Freisetzungsrate erreicht werde ([X.]. Abs. 17-18).

2. In der [X.]eibung des Streitpatents wird nicht ausdrücklich dargelegt, welches technische Problem das Streitpatent betrifft. Vor dem Hintergrund der Erläuterungen in der Streitpatentschrift zu den physikalischen Eigenschaften von [X.], der zur Erzielung einer signifikanten therapeutischen Wirkung erforderlichen Konzentration des Wirkstoffs und der Größe eines intramuskulär verabreichbaren Injektionsvolumens kann die Aufgabe des Streitpatents mit dem Patentgericht darin gesehen werden, eine für die Formulierung eines Arzneimittels zur Behandlung von gut- oder bösartigen Tumoren in der Brust oder im Reproduktionstrakt geeignete Verwendung von [X.] zu beschreiben, mit der die Verträglichkeit und die Wirksamkeit der Formulierung verbessert wird. Entgegen der Auffassung der [X.] lässt diese Definition nicht außer [X.], dass auch eine [X.] der beanspruchten [X.]formulierung angestrebt wird. Die [X.] ist ein Aspekt der Wirksamkeit der Formulierung und damit in der vom Patentgericht aus den Erläuterungen in der Streitpatentschrift abgeleiteten Definition der Aufgabe enthalten.

3. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent in der geltenden und von der [X.] mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung der Patentansprüche eine Verwendung von [X.] bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts vor, deren weitere Bestandteile in Patentanspruch 1 allgemein und ohne Angabe der Mengenverhältnisse genannt werden, während in den Patentanspruch 1 nebengeordneten Ansprüchen 2, 4, 18, 19, 23 und 24 und in den hilfsweise zur Entscheidung gestellten Anspruchssätzen die angestrebte [X.]-Konzentration sowie die weiteren Bestandteile der Formulierung hinsichtlich Art und Menge näher spezifiziert werden.

Aus den Patentansprüchen 1 und 2 des [X.] ergeben sich sämtliche Merkmale der erfindungsgemäßen Verwendung, die im Berufungsverfahren im Mittelpunkt der Diskussion der Parteien stehen. Diese lassen sich danach wie folgt gliedern:

4. Die [X.]eibung erläutert, dass die Einführung eines nichtwässrigen, in Rizinusöl löslichen Esterlösungsmittels (bevorzugt [X.]) und eines Alkohols (bevorzugt einer Kombination von Ethanol und [auch als Phenylmethanol bezeichnetem] [X.]) die Solubilisierung von [X.] erleichtere. Dies sei überraschend, da die Löslichkeit von [X.] in nichtwässrigen Esterlösungsmitteln signifikant niedriger sei als die Löslichkeit in einem Alkohol und in Rizinusöl (Abs. 19).

II. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet:

Es könne dahingestellt bleiben, ob der Gegenstand der nebengeordneten Patentansprüche in der geltenden Fassung ausführbar offenbart und neu sei. Denn er beruhe jedenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit, da er dem Fachmann, einem pharmazeutischen Technologen (Galeniker) mit Hochschulausbildung und mehrjähriger praktischer Erfahrung auf dem Gebiet der Formulierung von [X.], der mit einem Mediziner der Fachrichtung Gynäkologie in einem Team zusammenarbeite, durch die Veröffentlichungen von [X.] ([X.], pharmacological and anti-tumour effects of the specific anti-oestrogen [X.] 182 780 in [X.], [X.] (1996) 74, 300-308, [X.]) und von [X.] et al. ([X.]-resistant fibrolast growth factor-transfected MCF-7 cells are cross-resistant in vivo to the antioestrogen [X.] 182 780 and two aromatase inhibitors, [X.]. [X.]. 1998, [X.], [X.]) nahegelegt sei.

[X.] berichte über eine erfolgreiche klinische Studie zur Langzeitwirkung und Toxizität von [X.] bei Patientinnen mit Brustkrebs in fortgeschrittenem Stadium und beschreibe hierbei eine Formulierung von [X.] auf der Basis von Rizinusöl, die den an der Studie teilnehmenden Patientinnen einmal im Monat intramuskulär verabreicht worden sei und somit eine [X.] aufweise. Da die Formulierung der verabreichten [X.]-Injektionslösung in der [X.] nicht im Detail angegeben sei, habe der Fachmann auf der Suche nach einer geeigneten Formulierung für den Wirkstoff [X.] Veranlassung gehabt, zu recherchieren, ob Formulierungen bekannt sind, die in ihrer Zusammensetzung derjenigen in [X.] entsprechen, mithin auf Rizinusöl basieren und 250 mg [X.] in 5 ml Lösung enthalten. Dabei sei er auf die [X.] gestoßen, die sich mit Untersuchungen zur Tamofixen-Resistenz bei der Behandlung von Brustkrebs beschäftige und eine [X.]-Formulierung angebe, die neben Rizinusöl Ethanol, [X.] und [X.] enthalte. Damit umfasse die [X.]-Formulierung der [X.] sämtliche vom Streitpatent als bevorzugt genannten Komponenten und lege somit in Kombination mit der [X.] den Gegenstand von Patentanspruch 1 nahe.

III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren stand.

1. Zu Recht hat das Patentgericht bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit die Entgegenhaltung [X.] als für den Fachmann plausiblen Ausgangspunkt angesehen.

a) Die [X.] berichtet über eine Studie zur Untersuchung der [X.] und zur Toxizität von [X.]. Für die Studie wurden 19 Patientinnen ausgewählt, die an Brustkrebs in fortgeschrittenem Stadium litten und eine Resistenz gegen [X.] entwickelt hatten. Den Patientinnen wurde [X.] in Form einer Formulierung auf der Basis von Rizinusöl einmal pro Monat in einer Depotinjektion mit einem Volumen von 5 ml intramuskulär injiziert. Die ersten vier Patientinnen erhielten im ersten Monat eine Dosis von 100 mg des Wirkstoffs und, nachdem eine lokale oder systemische Toxizität der verabreichten Dosis ausgeschlossen werden konnte, ab dem zweiten Monat eine Dosis von 250 mg. Den übrigen Patientinnen wurde von Anfang an eine Dosis von 250 mg [X.] pro Monat verabreicht. Zu den Ergebnissen der Studie ist in der [X.] ausgeführt, dass Messungen der Konzentration von [X.] ergeben hätten, dass sowohl bei der Dosis von 100 mg als auch bei der Dosis von 250 mg eine kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs aus der Depotformulierung über das [X.] von einem Monat erfolgt sei, wobei der [X.]itzenwert im Schnitt acht bis neun Tage nach der Verabreichung erreicht worden sei, dann wieder abgenommen habe, aber am 28. Tag immer noch über dem angestrebten therapeutischen Schwellenwert gelegen habe. Damit habe die angestrebte, auf der Grundlage von vorangegangenen Tierversuchen und aus einer Phase-I-Studie ermittelte therapeutische Konzentration von [X.] mittels einer einmaligen intramuskulären Injektion über einen Zeitraum von einem Monat aufrechterhalten werden können ([X.] S. 300 unter "Summary", S. 302 unter "Results - [X.]" und [X.] unter "Discussion"). Nebenwirkungen seien lediglich in nicht nennenswertem Umfang und nur vereinzelt aufgetreten. Bei keiner der Patientinnen sei es dagegen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen gekommen. Insbesondere habe die verabreichte Formulierung nicht zu nächtlichen Schweißausbrüchen und Hitzewallungen geführt. Trotz des relativ großen verabreichten Volumens von 5 ml sei die verwendete Formulierung von den meisten Patientinnen auch an der Injektionsstelle gut vertragen worden ([X.] S. 300 unter "Summary", S. 303 unter "[X.]" und [X.] unter "Discussion"). 13 der 19 Patientinnen (69 %) hätten für eine mittlere Dauer von 25 Monaten auf die Behandlung angesprochen ([X.] S. 300 unter "Summary", [X.] unter "Response" und [X.] unter "Discussion").

b) Vor diesem Hintergrund hält die Annahme des Patentgerichts, bei der Suche nach einer geeigneten Formulierung für den Wirkstoff [X.] sei der Fachmann zur Prüfung veranlasst gewesen, ob eine der in [X.] erwähnten entsprechende Formulierung auf Rizinusölbasis bekannt sei, den Angriffen der Berufung stand.

aa) Die Berufung macht geltend, die in der [X.] offenbarten wenigen Eigenschaften der in der klinischen Studie untersuchten Formulierung von [X.] hätten dem Fachmann keine Grundlage geboten, auf der er zur Lösung der gestellten Aufgabe hätte aufbauen können. Hätte der Fachmann versucht, selbst eine Formulierung auf Rizinusölbasis mit 250 mg [X.] in einem Injektionsvolumen von 5 ml zu entwickeln, hätte er wiederum nicht annehmen können, dass diese die Eigenschaften der in der [X.] beschriebenen Formulierung aufweise. Das Streitpatent und die Veröffentlichung von [X.] et al. ([X.] für Parenteral Administration of Steroid Hormones, [X.] 1964, S. 891, [X.]) zeigten, dass die Verträglichkeit der Formulierung stark von der genauen Zusammensetzung abhänge. Die [X.] der Formulierung offenbare die [X.] indessen nicht. Außerdem würden in der [X.] nicht unerhebliche Nebenwirkungen geschildert, und die Autoren der Schrift gingen selbst davon aus, dass die berichteten Ergebnisse lediglich als vorläufig zu bewerten und noch weitere Studien erforderlich seien.

In teilweiser Übereinstimmung hiermit hat die [X.] 3.3.01 des [X.] in ihrer Entscheidung vom 24. Januar 2019 ([X.], [X.]) angenommen, dem Fachmann wäre bewusst gewesen, dass die in der - dort als [X.] bezeichneten - [X.] berichtete gute lokale Verträglichkeit an der Injektionsstelle nicht für jede beliebige [X.]formulierung auf Rizinusölbasis zu erwarten sei. Er entnehme der Literatur ([X.]) deutliche Hinweise auf mit spezifischen Formulierungen verbundene Nebenwirkungen, und es gebe keinen Grund zu der Annahme, dass die Wirksamkeit der Behandlung nicht in ähnlicher Weise mit der Formulierung verbunden sei (S. 27 zu 5.2.3). Dies habe direkte Auswirkungen auf die korrekte Formulierung der Aufgabe ([X.] zu 5.2.4), die in der Bereitstellung eines Vehikels auf Rizinusölbasis für eine [X.]zusammensetzung bestehe, die die Brustkrebsbehandlung durch intramuskuläre Injektion ermögliche (S. 30 zu 5.3.3). Es sei daher u.a. zu prüfen, ob der Fachmann in Erwartung einer Lösung des technischen Problems zu der erfindungsgemäßen Formulierung gelangt wäre (S. 31 zu 5.5). Hierzu betrachtet die [X.] zum einen das Fachwissen zu Steroidformulierungen auf Rizinusölbasis, zum anderen wegen der dort erwähnten konkreten [X.]formulierung die - als [X.] bezeichnete - Entgegenhaltung [X.]. Die nicht speziell mit einer [X.]formulierung auf Rizinusölbasis befassten Entgegenhaltungen enthielten, so führt die [X.] aus, keine Angaben, denen der Fachmann habe entnehmen können, wie das Problem der anerkannt schwierigen Formulierung von [X.] zu lösen sei. Die in der [X.] erwähnte - erfindungsgemäße - Formulierung hätte der Fachmann verwendet, wenn er damit eine vernünftige Erfolgserwartung verbunden hätte (S. 36 zu 5.5.4). Dies sei nicht der Fall, da der Gegenstand der Arbeit auf dem Gebiet der Grundlagenforschung liege und auf therapeutische Anwendungen - auch die [X.] - nur in diesem Kontext verwiesen werde. Eine Formulierung in der Grundlagenforschung sei auf eine hohe Konzentration an der gewünschten [X.] gerichtet und erfordere keine Überlegungen zur pharmakologisch geeigneten Konzentration, zur Sicherheit und zur Verträglichkeit. Anders als handelsübliche Steroidformulierungen zur parenteralen Verabreichung enthalte die Formulierung der [X.] zusätzlich zum Basisöl drei Cosolventien. Der Fachmann hätte daher Vorbehalte gegen die Verwendung der Formulierung in einem klinischen Kontext gehabt und Bedenken getragen, eine Formulierung mit einer Kombination aus einer ungewöhnlich hohen Anzahl von Hilfsstoffen in ungewöhnlichen Konzentrationen in einer klinischen Studie zu verwenden (S. 36-41 zu 5.5.5 und 5.5.6).

Ähnliche Erwägungen liegen schließlich der Entscheidung des [X.] vom 27. November 2018 (200.237.828/01, [X.]) und dem Fachrichtervotum des [X.] [X.]s vom 23. November 2018 ([X.], [X.]) zugrunde, die wie die [X.] zu dem Ergebnis gelangen, der Gegenstand des Streitpatents habe daher nicht nahegelegen, und ähnliche Erwägungen werden in der Erklärung von Dr. S. [X.] ([X.]) und von der Parteigutachterin der [X.] Dr. K. S.   ([X.], [X.] und [X.]) angestellt.

bb) Dem kann der [X.] nicht beitreten.

(1) Die von der Berufung angeführten Vorbehalte gegen den sich aus der [X.] ergebenden - starken - Anreiz zur Aufklärung der in der klinischen Studie verwendeten Formulierung greifen nicht durch und werden zu Recht auch von den genannten Entscheidungen, dem Fachrichtervotum des [X.] [X.]s und den gutachterlichen Stellungnahmen nicht geteilt.

Die Schrift offenbart eine Formulierung mit dem für die Behandlung von Brustkrebs bereits bekannten Wirkstoff [X.] und mit Rizinusöl als Trägersubstanz, das zum Prioritätszeitpunkt - wie auch die Streitpatentschrift erläutert - als das am besten geeignete Lösungsmittel auf Ölbasis für [X.] bekannt war. Ferner wurde in der Studie die Formulierung mit dem für eine intramuskuläre Verabreichung empfohlenen Injektionsvolumen von 5 ml verabreicht und eine [X.] über einen Monat erreicht. Dies deutet auf ein Potential der verwendeten Formulierung hin, das - wie das Patentgericht zu Recht angenommen hat - dem Fachmann Anlass gab, nach einer Formulierung für [X.] zu suchen, die die gleiche Konzentration aufweist wie die in der [X.] verwendete Formulierung.

Ohne Erfolg macht die Berufung geltend, der Fachmann hätte diesen Ansatz nicht weiterverfolgt, weil in der [X.] nicht unerhebliche Nebenwirkungen geschildert würden, die Studie angesichts der geringen Zahl der teilnehmenden Patientinnen nicht repräsentativ sei und auch die Autoren der [X.] selbst noch weitere Studien zur Bestätigung der Ansprechquote und der langfristigen Auswirkungen für erforderlich hielten. Es trifft bereits nicht zu, dass die Studie der [X.] erhebliche und unerwünschte Nebenwirkungen von [X.] offenbart. Wie die Klägerinnen zutreffend ausführen, sind die in der [X.] geschilderten Nebenwirkungen wie vorübergehender Scheidenausfluss oder zeitweise Veränderung des Körpergeruchs oder fettige Haare im Vergleich zu der Schwere der zu behandelnden Krankheit zu sehen und daher in der [X.] als nur gering eingestuft, so dass nicht angenommen werden kann, der Fachmann sei hierdurch abgehalten worden, die Entwicklung einer [X.]formulierung ausgehend von der [X.] weiterzuverfolgen. Es ist vielmehr umgekehrt davon auszugehen, dass die [X.] dem Fachmann vor allem deshalb als Ausgangspunkt interessant erschien, weil die geschilderte Studie ergeben hat, dass die mit einer Behandlung mit [X.] typischerweise einhergehenden starken Beeinträchtigungen wie Schweißausbrüche und Hitzewallungen bei der Anwendung von [X.] nicht auftreten. Ebenso wenig konnte die Zahl der für die Studie untersuchten Patientinnen und die Ansprechquote von 69 % den Fachmann davon abgehalten haben, die Anregungen aus der [X.] aufzugreifen. Der Fachmann hatte mithin keinen Anlass, in Zweifel zu ziehen, dass die Autoren der Studie, wie es in der Zusammenfassung heißt, mit [X.] bei Verabreichung in Form monatlicher Depotinjektionen mit der beschriebenen Konzentration ein aktives "[X.]" ohne erkennbare negative Auswirkungen auf Leber, Gehirn oder Geschlechtstrakt aufgezeigt haben, dessen weitere Untersuchung an Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verlohnte.

Unerheblich ist insbesondere auch, dass die Autoren der [X.] weitere Untersuchungen für erforderlich halten. Denn der Bericht über die klinische Studie geht insoweit über die [X.] deutlich hinaus. Die [X.]eibung beschränkt sich im experimentellen Teil auf Untersuchungen der Löslichkeit von [X.] in unterschiedlichen Lösungsmitteln sowie in Gemischen dieser Mittel und beschreibt die Wirksamkeit der beanspruchten Formulierung lediglich anhand von Ergebnissen aus Versuchen mit acht Kaninchen ([X.]. Abs. 47 f.). Dies entspricht dem in der allgemeinen [X.]eibung erläuterten Anliegen, eine geeignete Formulierung für das als potenter Wirkstoff bekannte, aber schwer zu formulierende [X.] zu finden, die, wie das Streitpatent erläutert ([X.]. Abs. 9), klinisch hochrelevant sei könnte, ließen sich denn die Ergebnisse aus dem Tierversuch auf den Menschen übertragen. Da das Streitpatent diese Frage offenlässt und nach seiner empirischen Basis offenlassen muss, können jedoch an den Stand der Technik insoweit keine anderen Anforderungen gestellt werden.

(2) Vor diesem Hintergrund teilt der [X.] nicht die Annahme der Technischen [X.], dass schon deshalb eine erfinderische Tätigkeit zu bejahen sei, weil der Fachmann nach dem Stand der Technik nicht die Erwartung haben konnte, eine [X.]formulierung aufzufinden, die für eine therapeutische Anwendung beim Menschen geeignet sein könnte.

(a) Die [X.] hat gemeint, der Fachmann habe Bedenken haben müssen, die ungewöhnliche Formulierung der [X.] in einer klinischen Studie zu verwenden. Auch wenn dies zutreffen mag, kommt es hierauf nicht an.

(b) Die Anforderungen an die Erfolgserwartung lassen sich nicht allgemeingültig formulieren, sondern sind jeweils im Einzelfall unter Berücksichtigung des in Rede stehenden Fachgebiets, der Größe des Anreizes für den Fachmann, des erforderlichen Aufwands für das [X.]eiten und Verfolgen eines bestimmten Ansatzes und der gegebenenfalls in Betracht kommenden Alternativen sowie ihrer jeweiligen Vor- und Nachteile zu bestimmen ([X.], Urteil vom 19. April 2016 - [X.], [X.], 1027 Rn. 22 - Zöliakiediagnoseverfahren; Urteil vom 15. Mai 2012 - [X.], [X.], 803 Rn. 46 - [X.]; Urteil vom 10. September 2009 - [X.], [X.], 123 Rn. 38 ff. - Escitalopram).

Dem Fachmann war bekannt, dass er eine auf welchem Wege auch immer aufgefundene [X.]formulierung in keinem Fall sogleich in einer klinischen Studie verwenden konnte, wenn sie nicht schon in einer solchen Studie verwendet worden war. Vielmehr war er gehalten, im Tierversuch zu testen, ob die Formulierung wirksam und verträglich war. An dem hierfür erforderlichen Aufwand haben sich die Anforderungen an die angemessene Erfolgserwartung auszurichten. Dass die therapeutische Verwendbarkeit beim Menschen und die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Verwendung dabei offenbleiben muss, liegt bei der Entwicklung einer Formulierung für einen Arzneimittelwirkstoff in der Natur der Sache.

(3) In Anbetracht dessen begründete der Umstand, dass eine - hinsichtlich der eingesetzten Lösungsmittel nicht näher beschriebene - [X.]formulierung auf Rizinusölbasis in der [X.] erfolgreich klinisch getestet worden war, einen starken Anreiz für den Fachmann, nach einer Lösungsmittelzusammensetzung zu suchen, bei der sich die in der [X.] berichtete Wirksamkeit und Verträglichkeit jedenfalls zunächst im Tierversuch verifizieren ließ.

2. Danach hat das Patentgericht auch zu Recht angenommen, dass der Fachmann Anlass hatte, die in [X.] offenbarte rizinusölbasierte [X.]formulierung für entsprechende Tests heranzuziehen.

a) [X.] beschreibt neben einer [X.]formulierung auf der Basis von Erdnussöl auch eine [X.]formulierung auf der Basis von Rizinusöl mit einer Wirkstoffkonzentration von 50 mg/ml, die 10 % Ethanol, 15 % [X.] sowie 10 % [X.] enthält ([X.] S. 698 re. [X.], vorletzter Absatz). Diese Formulierung wurde von den Autoren, wie sie berichten, von [X.]       für die in der [X.] geschilderten Tests zur Verfügung gestellt, mit denen untersucht werden sollte, ob die nach einer zunächst erfolgreichen Behandlung von Brustkrebs mit dem Standardmittel [X.] beobachtete Entwicklung einer Resistenz gegen diesen Wirkstoff darauf beruht, dass die durch den Fibroblastenwachstumsfaktor([X.] vermittelten zellulären Effekte unabhängig von der Aktivierung der Östrogenrezeptoren eintreten ([X.] S. 697 "Abstract"). Dazu war es erforderlich, jeglichen Einfluss von Östrogenen auf das Wachstum von Krebszellen auszuschließen. Zu diesem Zweck wurden [X.] gegen [X.] resistente, FGF exprimierende menschliche MCF-7-Brustkrebszellen implantiert, nachdem ihnen zuvor die Eierstöcke entfernt worden waren, um die Aktivierung von Östrogenrezeptoren durch körpereigenes Östrogen zu verhindern. Da auch ovarektomierte Mäuse noch geringe Mengen an Östrogen produzieren, sollte ferner eine mögliche Stimulierung des Tumorwachstums durch diese Östrogene unterbunden werden. Dazu wurde den Versuchstieren eine der beiden in der [X.] beschriebenen [X.]formulierungen mit einem Volumen von 1 ml einmal in der Woche subkutan injiziert ([X.] S. 698 "Materials and Methods"). Die Experimente ergaben, dass [X.] das östrogenunabhängige Tumorwachstum nicht hemmt und folglich über den Fibroblastenwachstumsfaktor([X.] ein alternatives, von der Aktivierung der Östrogenrezeptoren unabhängiges [X.] vermittelt wird, das auf die Behandlung mit Antiöstrogenen wie [X.] oder [X.] nicht anspricht (S. 700 "Results").

b) Entgegen der Auffassung der Berufung scheidet eine Berücksichtigung der [X.] nicht schon deshalb aus, weil der Fachmann die [X.] bei einer Recherche nicht aufgefunden hätte. Der [X.] ist im März 1998 und damit fast zwei Jahre vor dem Prioritätszeitpunkt in einer einschlägigen Fachzeitschrift ("[X.]ical [X.]earch") erschienen. Er gehört damit, wie auch die [X.], das [X.] Berufungsgericht und das Fachrichtervotum angenommen haben, ohne weiteres zum relevanten Stand der Technik. Dass die [X.] vor dem Prioritätszeitpunkt noch nicht in einer im Volltext elektronisch über das [X.] recherchierbaren Form vorgelegen haben mag, ist aus Rechtsgründen ohne Belang.

c) Der Fachmann hatte, anders als die Beklagte geltend macht, auch keinen Grund, die [X.] deshalb außer [X.] zu lassen, weil die berichteten Versuche nicht dazu dienten, die Wirksamkeit von [X.] bei der Behandlung eines an Brustkrebs erkrankten Menschen zu untersuchen, sondern die [X.]formulierung vielmehr lediglich als Instrument eingesetzt wurde, um eine mögliche Ursache für die Resistenz mancher Brustkrebspatientinnen gegen das Standardbehandlungsmittel [X.] zu ermitteln. Die [X.] zeigte dem Fachmann, wie sogleich noch näher zu erläutern, dass mit der dort beschriebenen [X.]formulierung auf Rizinusölbasis jedenfalls die Produktion von Östrogen unterbunden werden konnte, was, wie auch die Streitpatentschrift erläutert, schon im Prioritätszeitpunkt für die Behandlung von Krebserkrankungen der Brust und des Reproduktionstrakts als wesentlich angesehen wurde.

d) Entgegen der Auffassung der [X.] konnte der Fachmann mit der Heranziehung der beschriebenen [X.]formulierung auch eine angemessene Erfolgserwartung verbinden.

aa) Sie war, wie ausgeführt, nicht auf die Eignung für eine klinische Studie, sondern (zunächst) darauf gerichtet, wie bei dem im Streitpatent beschriebenen Kaninchentest im Tierversuch die angenommene Wirksamkeit und Verträglichkeit zu verifizieren.

bb) Zwar zeigt die Versuchsanordnung der [X.], dass [X.] ein [X.], d.h. nicht durch Östrogen stimuliertes Tumorwachstum nicht hemmt und insofern in der Tat für die Behandlung derartiger Tumore nicht geeignet ist. [X.] bestätigt die [X.] die Wirksamkeit von [X.] bei der Behandlung östrogenabhängiger Tumore unter Bezugnahme auf die Studie der [X.] ([X.] S. 698 li. [X.] Z. 5 und Fußnote 19). Außerdem belegen die Autoren der [X.] die antiöstrogene Wirkung von [X.] mit einem Kontrollexperiment, das sie durchgeführt haben, nachdem sich erwiesen hatte, dass [X.] gegenüber [X.] Tumoren keine Wirkung gezeigt hatte. Mit dem Experiment sollte überprüft werden, ob [X.] dennoch in Bezug auf endogene Östrogene aktiv war und deren Wirkung auf den Uterus verhinderte. Dabei wurde gesunden fortpflanzungsfähigen [X.] zwei Wochen lang die gleiche Dosis [X.] wie den mit Krebszellen infizierten [X.] injiziert. Da der Uterus dieser Mäuse zum Ende des Versuchs weniger wog als bei unbehandelten [X.] und keine endometriale Drüsenstruktur aufwies ([X.] S. 701/702), war belegt, dass [X.] als Antiöstrogen wirksam geblieben war. Die Gewichtsbestimmung des Uterus ist eine Standardmethode zur Bewertung der Wirkung von Östrogenen und Antiöstrogenen, auf die auch das Streitpatent in Absatz 9 der [X.]eibung Bezug nimmt (vgl. Gutachten Prof. Dr. A. B.    [[X.]], [X.] unten/5 oben). Der Fachmann konnte danach davon ausgehen, dass [X.] in der in den Versuchen der [X.] verabreichten Formulierung als Antiöstrogen wirkt und daher grundsätzlich - wie ihm bereits aus der [X.] bekannt war - zur Behandlung eines östrogenabhängigen Tumorwachstums geeignet war. Der Einwand der [X.], aus der [X.] gehe nicht hervor, ob der [X.] mit der erdnussölbasierten oder mit der rizinusölbasierten [X.]formulierung durchgeführt worden sei, so dass der Fachmann keine Schlüsse in Bezug auf die Wirkung einer rizinusölbasierten [X.]formulierung habe ziehen können, greift nicht durch. Nachdem es sich bei dem [X.] um ein Kontrollexperiment handelte, war mangels gegenteiliger Hinweise anzunehmen, dass hierbei dieselben Formulierungen wie in den Ausgangsexperimenten benutzt worden sind und insbesondere auch die rizinusölbasierte Formulierung auf ihre antiöstrogene Wirkung getestet worden ist.

cc) Entgegen der Auffassung der [X.] hätte der Fachmann die [X.] auch nicht deshalb außer [X.] gelassen, weil die dortigen Ergebnisse allein auf Versuchen an [X.] und der subkutanen Verabreichung basierten und er deshalb nicht erwartet hätte, dass sich die in [X.] beschriebene Formulierung auch für die Anwendung beim Menschen eignen und in der in den Tierversuchen verabreichten Dosierung bei einer Verabreichung in der in der [X.] beschriebenen Weise (intramuskulär statt subkutan) und den dort genannten Intervallen (einmal im Monat) beim Menschen eine antiöstrogene Wirkung entfalten und sich als verträglich erweisen werde.

(1) Die für eine Behandlung von Brustkrebs erforderliche Dosis und Wirkstoffkonzentration war dem Fachmann bereits aus der [X.] bekannt.

(2) Die in der [X.] offenbarte rizinusölbasierte [X.]formulierung enthält mit [X.], [X.] und Ethanol die Bestandteile, die dem Fachmann auch von intramuskulär verabreichbaren Steroidformulierungen bekannt sind (vgl. Gutachen I.  , [X.], [X.], [X.]). Vor diesem Hintergrund hatte der Fachmann keinen Anlass, die Formulierung aus der [X.] nicht in Betracht zu ziehen, weil diese subkutan verabreicht worden war. Außerdem gehörte es zum allgemeinen Fachwissen, dass für die intramuskuläre Injektion die gleichen Kautelen gelten wie für die subkutane Injektion und dass in Bezug auf die Resorptionsverhältnisse zwischen den beiden Verabreichungsarten keine prinzipiellen Unterschiede bestehen (Karzel/[X.], Allgemeine Pharmakologie, 1977, Kapitel 5.5., [X.]). Die Parteigutachterin der [X.] geht ebenfalls davon aus, dass bei der Entwicklung einer Formulierung der Untersuchung der Pharmakokinetik in einem geeigneten Tiermodell [X.] oder Ratte) die Überprüfung der ersten Tierexperimente "an einem 'menschen-näheren' Versuchstier (z.B. Kaninchen, wenn z.B. eine intramuskuläre Verabreichung beabsichtigt wird)" folgt (vgl. Parteigutachten Dr. K. S.   , [X.], [X.]). Dies setzt aber voraus, dass der Wirkung der subkutanen Verabreichung bei Mäusen oder Ratten ein Prädiktionswert für die Wirkung der - insbesondere bei lipophilen Depotpräparaten grundsätzlich bevorzugten (vgl. Parteigutachten Prof. Dr. [X.] , [X.], Rn. 21) - intramuskulären Verabreichung bei Kaninchen zugesprochen wird (ebenso wie dieser für die Wirkung der intramuskulären Verabreichung beim Menschen). Davon geht auch das Fachrichtervotum für das [X.] [X.] aus ([X.], [X.]2 f.). Bestätigt wird dies durch die [X.], wonach bei kleinen Labortieren die subkutane Verabreichung empfohlen wird und guter fachlicher Praxis entspricht, weil die intramuskuläre Injektion hier wegen des Fehlens großer Muskeln schwierig sein kann ([X.] unter C).

(3) Die unterschiedlichen [X.]e in der [X.] (einmal pro Monat) und in der [X.] (einmal in der Woche) konnten den Fachmann ebenfalls nicht zu der Annahme veranlassen, die [X.]formulierung der [X.] sei für die in [X.] beschriebene Anwendung ungeeignet. Aus der [X.] war ihm bekannt, dass eine Wirkstoffkonzentration von 50 mg/ml mit Rizinusöl als Trägersubstanz eine einen Monat anhaltende [X.] hat. Er konnte daher davon ausgehen, dass entscheidend für die Langzeitwirkung die Wirkstoffkonzentration und die Art der Trägersubstanz sind, zumal dem Fachmann auch aus anderen Veröffentlichungen bekannt war, dass Steroidhormone in Öl-Lösungen, insbesondere in Rizinusöl, über eine längere Wirkung verfügen (vgl. [X.] S. 891 re. [X.] übergreifender Absatz bis S. 892 li. [X.]). Da diese Faktoren in der [X.] und der [X.] identisch sind, bot das kürzere [X.] in der [X.] keinen Grund, die in [X.] offenbarte Formulierung für die Zwecke der [X.] nicht in Betracht zu ziehen.

(4) Auch soweit die Beklagte geltend macht, der Fachmann hätte die [X.]formulierung aus der [X.] schon wegen des Anteils von [X.] von 10 % nicht in seine Überlegungen einbezogen, weil beispielsweise aus der Veröffentlichung [X.] bekannt gewesen sei, dass eine Erhöhung der Konzentration von [X.] von 2 auf 5 % zu einer signifikanten Erhöhung von lokalen Reizungen führe, kann dem nicht beigetreten werden.

Der Fachmann konnte der [X.] entnehmen, dass auch bei einer Lösung von Steroiden in Rizinusöl weitere Hilfsmittel nötig sind, um die höheren Konzentrationen aufzulösen, die für therapeutische Behandlungen erforderlich sind. In diesem Zusammenhang nennt die [X.] [X.] und [X.], denen die Autoren der [X.] neben der Verbesserung der Löslichkeit den weiteren Vorteil zuschreiben, dass sie das Injizieren der Formulierung erleichtern ([X.] S. 893/894). Es bestand danach kein Anlass, die in [X.] offenbarte Formulierung von vorneherein als ungeeignet anzusehen, zumal angesichts der Schwere der zu behandelnden Erkrankung Irritationen an der Injektionsstelle von sekundärer Bedeutung sind. Auch dies sieht das Fachrichtervotum für das [X.] [X.] ebenso ([X.], [X.]3).

Entsprechendes gilt für die von der Technischen [X.] angeführte ungewöhnliche Kombination von drei Cosolventien. Vielmehr gab die auch im Streitpatent angeführte bekannte Schwierigkeit der Solubilisierung von [X.] dem Fachmann umgekehrt Anlass zur Prüfung, ob nicht gerade in dieser auf den ersten Blick ungewöhnlichen Kombination von Cosolventien der Schlüssel zur Formulierung einer wirksamen und verträglichen [X.]zusammensetzung auf Rizinusölbasis liegen könnte, wie sie in der [X.] erfolgreich in einer klinischen Studie verwendet worden war.

(5) Schließlich konnte auch der Umstand, dass in der [X.] nicht angegeben ist, ob es sich bei den Prozentangaben um [X.] oder [X.] handelt, den Fachmann davon abhalten, die offenbarte Formulierung in Betracht zu ziehen; insoweit kann auf die zutreffenden Ausführungen im angefochtenen Urteil sowie auf das Fachrichtervotum für das [X.] [X.] ([X.], [X.]4) Bezug genommen werden.

3. Vor diesem Hintergrund war dem Fachmann der Gegenstand des Streitpatents sowohl in der mit dem Hauptantrag verteidigten, geltenden Fassung als auch in den mit den [X.] und [X.] sowie II bis IV verteidigten Fassungen durch die Entgegenhaltungen [X.] und [X.] nahegelegt.

4. Für den Gegenstand von Patentanspruch 1 in der mit Hilfsantrag V verteidigten Fassung, in der die Merkmale der [X.] und I[X.] kombiniert sind und als weiteres Merkmal hinzugefügt ist, dass die Formulierung zur Erzielung einer mindestens zwei Wochen anhaltenden, therapeutisch signifikanten [X.]konzentration im Blutplasma von mindestens 8,5 ngml

IV. [X.] beruht auf § 121 Abs. 2 [X.] und § 97 Abs. 1 ZPO.