Bundesgerichtshof, Urteil vom 07.07.2020, Az. X ZR 150/18

Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die [X.] erteilten [X.] Patents 1 313 508 (Streitpatent), das am 15. Juni 2001 unter Inanspruchnahme von [X.] Prioritäten vom 30. Juni 2000, 27. September 2000 und 18. April 2001 angemeldet wurde und die Verwendung von Pemetrexeddinatrium in Kombination mit Vitamin B12 zur Hemmung des Wachstums von Tumoren betrifft. Patentanspruch 1, auf den zehn weitere Patentansprüche, und Patentanspruch 12, auf den zwei weitere Patentansprüche zurückbezogen sind, lauten in der Verfahrenssprache:

Die [X.] haben geltend gemacht, der Gegenstand des Streitpatents sei nicht patentfähig. Die Beklagte hat das Streitpatent in der erteilten Fassung und hilfsweise in neun geänderten Fassungen verteidigt.

Das Patentgericht hat das Streitpatent für nichtig erklärt. Hiergegen richtet sich die Berufung der Beklagten, die das Streitpatent weiterhin mit ihren erstinstanzlichen Anträgen verteidigt. Die [X.] und die Streithelferin, die im Laufe des Berufungsverfahrens ihren Beitritt erklärt hat, treten dem Rechtsmittel entgegen.

[X.]ie zulässige Berufung hat Erfolg.

A. [X.]er Beitritt der Nebenintervenientin, über die der Senat auch im Endurteil entscheiden kann (vgl. [X.], Urteil vom 21. Juni 2005 - [X.]/01 unter [X.].; Urteil vom 11. Februar 1982 - [X.], NJW 1982, 2070), ist noch in der Berufungsinstanz statthaft (vgl. [X.], Urteil vom 17. Januar 2006 - [X.], [X.]Z 166, 18 Rn. 5 - [X.]) und auch im Übrigen zulässig.

1. Nach § 66 ZPO kann in jeder Lage des Rechtsstreits ein Nebenintervenient einer [X.] zum Zwecke ihrer Unterstützung beitreten, wenn er ein rechtliches Interesse daran hat, dass diese [X.] in einem zwischen anderen Personen anhängigen Rechtsstreit obsiegt. Für die Begründung eines rechtlichen Interesses in diesem Sinne ist es ausreichend, wenn der Nebenintervenient von der Gestaltungswirkung eines Urteils betroffen wird.

Einer rechtskräftigen Entscheidung im Patentnichtigkeitsverfahren kommt eine solche Gestaltungswirkung zu, soweit darin das Patent für nichtig erklärt oder die Berufung gegen ein diese Rechtsfolge aussprechendes Urteil des Patentgerichts zurückgewiesen wird. Von der Gestaltungswirkung eines solchen Nichtigkeitsurteils sind jedenfalls alle Unternehmen betroffen, die durch das Streitpatent in ihren geschäftlichen Tätigkeiten als Wettbewerber beeinträchtigt werden können. [X.]as genügt für die Zulässigkeit der Nebenintervention ([X.]Z 166, 18 Rn. 7 - [X.]).

2. [X.]anach hat die Nebenintervenientin im Streitfall ein rechtliches Interesse am Obsiegen der [X.].

Gegen die Nebenintervenientin wurde beim [X.] ein Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung wegen Verletzung des Streitpatents gestellt. [X.]araus ergibt sich, dass die Nebenintervenientin durch das Streitpatent grundsätzlich in ihrer geschäftlichen Tätigkeit beeinträchtigt werden kann. [X.]ass der Antrag erfolglos geblieben ist, führt insoweit nicht zu einer abweichenden Beurteilung.

3. Entgegen der Auffassung der Beklagten, die teilweise auch in der Literatur vertreten wird (Hall/[X.] in [X.], [X.], 11. Aufl., § 81 Rn. 15 a.E.), ist ein rechtliches Interesse nicht deshalb zu verneinen, weil der Nebenintervenient - wie hier - eine eigene Nichtigkeitsklage gegen das Streitpatent erhoben hat. [X.]ies gilt jedenfalls dann, wenn - wie hier - das Patentgericht über die Klage des [X.] noch nicht entschieden hat und das Verfahren, zu dem der Nebenintervenient den Beitritt erklärt, bereits in der Berufungsinstanz anhängig ist.

a) In der genannten Konstellation stellt die eigene Nichtigkeitsklage für den [X.] im Vergleich zu einem Beitritt im Berufungsverfahren keine effizientere Rechtsschutzmöglichkeit dar (vgl. [X.]Z 166, 18 Rn. 10 - [X.]). Bei üblichem Verlauf ist im Berufungsverfahren mit einer früheren Entscheidung über die Wirksamkeit des Patents zu rechnen.

b) Gesichtspunkte der Prozessökonomie stehen einem Beitritt ebenfalls nicht entgegen. [X.] können zu einer schnelleren Entscheidung auf der Basis einer umfassenden Sachverhaltsermittlung führen ([X.]Z 166, 18 Rn. 10 - [X.]). [X.]as Urteil entfaltet gegenüber einem Streithelfer des [X.] auch im Falle einer Klageabweisung [X.] ([X.], Urteil vom 16. Oktober 2007 - [X.], [X.], 60 Rn. 44 - Sammelhefter).

c) Entgegen der Auffassung der Beklagten kann der Beitritt nicht mit Blick auf mögliche Kostenfolgen als missbräuchlich angesehen werden.

[X.]ie zusätzliche Nebenintervention der schon eine eigene Nichtigkeitsklage führenden [X.] kann für den Patentinhaber im Falle des Unterliegens zwar zu erheblichen Mehrkosten führen. Ein entsprechendes Risiko besteht jedoch auch für den Streithelfer. [X.]enn er hat im Falle des Unterliegens nicht nur die Kosten seiner Klage, sondern gemäß § 101 Abs. 2 ZPO in Verbindung mit § 100 Abs. 1 ZPO einen Teil der Kosten des anderen Rechtsstreits zu tragen ([X.], Urteil vom 10. September 2009 - [X.], [X.], 123 Rn. 85 - Escitalopram). [X.]iesem höheren Kostenrisiko für beide Seiten steht die Aussicht einer schnelleren Klärung der Rechtslage gegenüber, die sich ebenfalls für beide Seiten als vorteilhaft erweisen kann. Angesichts dessen ist es im Regelfall nicht als Rechtsmissbrauch anzusehen, wenn ein Beteiligter in der in Rede stehenden Ausgangslage von der im Gesetz vorgesehenen Möglichkeit der Nebenintervention Gebrauch macht.

B. [X.]as Patentgericht hat das Streitpatent zu Unrecht für nichtig erklärt.

I. [X.]as Streitpatent betrifft die Verwendung von [X.] in Kombination mit Vitamin B12 zur Hemmung des Wachstums von Tumoren bei Säugern.

1. In der [X.] wird ausgeführt, Antifolate gehörten zu den am besten untersuchten Klassen von antineoplastischen Mitteln.

Antifolate führten zu einer Hemmung eines oder mehrerer [X.] für die Biosynthese von Thymidin und [X.], insbesondere Thymidylatsynthase ([X.]), [X.] ([X.]) und Glycinamidribonukleotidformyltransferase ([X.]), indem sie mit reduziertem Folat um die Bindung dieser Enzyme konkurrierten. Als Beispiele für solche Antifolate werden 5-Fluoruracil, Tomudex®, [X.]®, [X.] und [X.] (Alimta®) genannt. [X.] (in anderen [X.]en auch bezeichnet als [X.] [Multitarget-Antifolat] [X.]) habe eine Hemmung aller drei genannten Enzyme gezeigt (Abs. 2).

Als begrenzender Faktor für die Entwicklung solcher Arzneimittel wird die erhebliche Toxizität für einige Patienten genannt (Abs. 3). Als Mittel zur Verringerung von [X.] im Zusammenhang mit der Hemmung von [X.] seien Folsäure und Retinoidverbindungen wie Vitamin A verwendet worden. [X.]ie Rolle von Folsäure bei der Modulierung der Toxizität und der Wirksamkeit von [X.] werde in einer [X.] von [X.] et al. ([X.] in Modulating the Toxicity and Efficacy of the [X.], [X.], [X.] 1998, 3235, [X.]) diskutiert. Effekte der Nahrungsergänzung durch Vitamin B12, Folat und Vitamin [X.] bei älteren Personen mit normalen Serumvitaminkonzentrationen und [X.]spiegeln seien als Anzeichen für zu erwartende zytotoxische Ereignisse aufgezeigt worden. [X.]ennoch begründe die zytotoxische Aktivität weiterhin eine ernstzunehmende Besorgnis bei der Arzneimittelentwicklung der Antifolate.

2. Vor dem beschriebenen Hintergrund betrifft die Erfindung das technische Problem, die nachteiligen toxischen Effekte, die durch die Verabreichung von [X.] verursacht werden, ohne Beeinträchtigung der therapeutischen Wirksamkeit zu reduzieren (vgl. [X.], Urteil vom 14. Juni 2016 - [X.], [X.]Z 211, 1 Rn. 10 ff. - [X.]).

3. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Klagepatent in Anspruch 1 eine Verwendung und in Anspruch 12 ein Produkt vor, deren Merkmale sich wie folgt gliedern lassen:

a) Patentanspruch 1:

b) Patentanspruch 12:

4. Nach der Beschreibung in der [X.] liegt der Verwendung von Vitamin B12 die überraschende Erkenntnis zugrunde, dass bestimmte toxische Wirkungen der Antifolate, wie Mortalität und nicht-hämatologische Ereignisse, Hautausschläge und Müdigkeit, durch ein [X.] verringerndes Mittel wie Vitamin B12 signifikant verringert werden können.

[X.]. [X.]as Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet:

[X.]er Gegenstand des Streitpatents sei nicht patentfähig, weil die Verwendung gemäß Patentanspruch 1 jedenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruhe. [X.]ie Bereitstellung der beanspruchten Verwendung erweise sich im Hinblick auf die [X.] von [X.] und [X.] ([X.] [X.], [X.] [[X.]], in [X.], [X.] in [X.]ancer Therapy, 1999, [X.] ff.) in Verbindung mit zwei [X.]en von Niyikiza et al. ([X.] [[X.]]: [X.] metabolite profile, drug exposure, and other patient characteristics to toxicity, in [X.], [X.], 1998, Supplement 4, [X.] f., [X.]; [X.] ([X.]): [X.] metabolite profile to toxicity, in [X.] 1998, Vol. 17, [X.].*2139, [X.]) und dem beispielsweise durch den Beitrag von [X.] (Folate and vitamin B12, in [X.], 1999, [X.], [X.] ff., [X.]) repräsentierten Fachwissen als naheliegend.

[X.]er Fachmann entnehme [X.] den positiven Einfluss einer Folsäuresupplementierung bei einer Antitumorbehandlung mit [X.]. [X.]ies gebe dem Pharmakologen im fachmännischen Team Anlass, die biochemischen Reaktionen, an denen Folsäure beteiligt sei, einer näheren Betrachtung zu unterziehen. [X.]em in Figur 1 der [X.] gezeigten Folathaushalt entnehme der Fachmann, dass über das [X.] und dessen Vorstufe 5-Methyltetrahydrofolat der [X.]NA-Zyklus mit dem Methylierungszyklus verbunden sei. [X.]abei werde die Überführung von 5-Methyltetrahydrofolat in [X.] durch das von Vitamin B12 abhängige Enzym [X.] reguliert. [X.]em Fachmann sei damit bekannt, dass bei einer [X.]gabe durch die Blockierung der drei [X.] [X.], [X.] und [X.] nicht nur der [X.]NA-Zyklus, sondern auch der Methylierungszyklus blockiert werde.

[X.]iesen biochemischen Zusammenhang finde der Fachmann durch die in [X.] und [X.] beschriebene Korrelation zwischen dem [X.]spiegel vor Behandlungsbeginn und den beobachteten [X.] bei der [X.] bestätigt. [X.] sei ein Substrat im Methylierungszyklus. [X.]em Fachmann sei weiter bekannt, dass das Enzym [X.] und damit auch der [X.]spiegel sowohl durch Folsäure als auch durch Vitamin B12 reguliert werde. [X.]urch die Gabe eines oder beider dieser Vitamine werde die Aktivität von [X.] erhöht, was zur Senkung des [X.] führe. Wegen der bekannten Korrelation zwischen dem [X.]spiegel und den Nebenwirkungen von [X.] werde der Fachmann im Bewusstsein der physiologischen Zusammenhänge des [X.] motiviert, sich neben der schon positiv getesteten Folsäure auch dem Vitamin B12 zuzuwenden.

[X.]er Stand der Technik zeige die Tendenz, dass eine kombinierte Gabe von [X.] und Folsäure aussichtsreich für die Wirksamkeit am Menschen sei. [X.]ie [X.] ([X.] [[X.]] [X.] with folic acid, [X.] 1998, [X.]. 866, [X.]; [X.] 1998, [X.], Suppl. 4, [X.]. 620P, [X.], [X.]) zeigten auf, dass die Folsäuregabe eine Steigerung der [X.]osis von [X.] ermögliche. [X.]ass zum Prioritätszeitpunkt noch keine Studien der [X.] veröffentlicht worden seien, hindere den Fachmann nicht daran, sich weiter mit der Folsäure zu beschäftigen. [X.]afür sprächen die [X.] gemäß [X.] und [X.].

Für diese Beurteilung sprächen auch die Erfahrungen mit anderen [X.]. So sei für [X.] bereits im Jahr 1990 die Gabe von Folsäure zur Abschwächung der Nebenwirkungen beschrieben worden ([X.] et al., The Effect of Folic Acid Supplementation on the Toxicity of low-dose [X.]e in Patients with Rheumatoid Arthritis, in Arthritis and Rheumatism, Vol. 33, 1990, [X.], Abstract Satz 2, [X.]). [X.]abei spiele es keine Rolle, dass der therapeutische Einsatzzweck von [X.] die rheumatoide Arthritis gewesen sei. Weiterhin werde für das Antifolat [X.] eine tägliche Gabe von Folsäure bei einer wöchentlichen Behandlung mit dem Wirkstoff als geeignet beschrieben ([X.] et al., Weekly [X.] with daily oral folic acid is appropriate for phase [X.] evaluation, in [X.] 2000, 103, [X.]). Ebenso werde in dem [X.] betreffenden [X.]itel in dem von [X.] herausgegebenen Werk ([X.] et al., [X.] Formyltransferase Inhibitors [X.] and [X.], [X.], [X.] ff.) explizit die Folsäuresupplementierung zu dem genannten Zweck aufgezeigt.

Eine vermeintlich tumorfördernde Wirkung von Vitamin B12 habe den Fachmann nicht davon abgehalten, dieses zur Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe heranzuziehen. [X.]iesbezügliche [X.]en ([X.]®, [X.], 1999, [X.]) offenbarten eine Kontraindikation des Vitamins, die nicht im Zusammenhang mit einer Tumorbehandlung von [X.] stehe. [X.]ie internationale Patentanmeldung [X.] ([X.]) und die [X.] von [X.] ([X.] In Vitro Proliferation of Leukemic [X.]ells, in [X.], [X.], [X.]. 1, 1997, [X.] ff., [X.]) beschäftigten sich mit der Blockade der [X.] durch [X.] und damit mit einer anderen Aufgabenstellung.

[X.]ie von der Beklagten hilfsweise verteidigte, in sich geschlossene Fassung gemäß den [X.] 1 bis 9 erweise sich aufgrund mangelnder erfinderischer Tätigkeit gleichfalls nicht als bestandsfähig.

[X.]I. [X.]iese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren nicht stand.

Entgegen der Auffassung des Patentgerichts sind der Gegenstand von Patentanspruch 1 und damit auch der Gegenstand von Patentanspruch 12 in der erteilten Fassung patentfähig.

1. Weder der Gegenstand von Patentanspruch 1 noch der Gegenstand des Patentanspruchs 12 sind in [X.] vollständig offenbart.

a) [X.] berichtet über eine Studie mit [X.] zur Rolle der Folsäure bei der Modulation der Toxizität und Wirksamkeit von [X.] (Multitarget-Antifolat [X.], [X.] [X.] 3235 Abstract).

Im Rahmen der Studie sei eine Gruppe von [X.] ([X.] #5001) und eine andere Gruppe mit [X.] ([X.] #5831[X.]-2) ernährt worden ([X.], [X.] 3236). Beiden Gruppen sei nach einer Tumortransplantation vom gleichen Tag an [X.] verabreicht worden ([X.] [X.]. [X.]., letzter Absatz).

b) [X.]amit fehlt es an einer [X.] der Merkmale [X.] und [X.] gemäß Patentanspruch 1.

[X.]abei kann zugunsten der [X.] unterstellt werden, dass das an die Mäuse verabreichte [X.] einen besonders hohen Anteil an Vitamin B12 enthielt. [X.]enn jedenfalls fehlt es an der [X.], dass dieser Stoff in Kombination mit [X.] zur Erzielung einer bestimmten therapeutischen Wirkung verabreicht worden ist.

Patentanspruch 1 ist auf zweckgebundenen Stoffschutz für die Kombination der beiden genannten Wirkstoffe gerichtet. Eine vollständige [X.] dieses Gegenstands setzt voraus, dass die geschützten Stoffe zielgerichtet mit der geschützten Zwecksetzung eingesetzt werden.

Ob diese Voraussetzung im Streitfall im Hinblick auf Folate erfüllt ist, weil [X.] deren Einfluss auf die Wirkung von [X.] zum Gegenstand hatte, kann dahingestellt bleiben. In Bezug auf Vitamin B12 ist in [X.] eine solche Zielsetzung nicht offenbart. Selbst wenn mit der Verabreichung von Vitamin B12 der vom Streitpatent geschützte Zweck erreicht worden wäre, fehlte es damit jedenfalls an einem [X.] Einsatz dieses Stoffs.

c) Nichts anderes gilt für den Gegenstand des Patentanspruchs 12. [X.]essen Merkmal [X.] verlangt eine zweckgerichtete Verwendung des Kombinationspräparats zur Hemmung eines Tumorwachstums.

2. Mit Erfolg wendet sich die Berufung gegen die Annahme des Patentgerichts, die Bereitstellung der mit Patentanspruch 1 beanspruchten Verwendung erweise sich für den Fachmann durch die [X.] [X.] und [X.] in Verbindung mit dem beispielsweise in [X.] repräsentierten Fachwissen als naheliegend.

a) Zutreffend und von den [X.]en nicht beanstandet hat das Patentgericht als zuständigen Fachmann ein Team aus einem Pharmakologen mit [X.]ezialisierung auf dem Gebiet der Wirkmechanismen von [X.] bei der Behandlung von [X.] und einem Mediziner mit [X.]ezialisierung auf dem Gebiet der Onkologie und langjähriger Erfahrung in der chemotherapeutischen Behandlung von [X.]patienten mit Antikrebswirkstoffen wie [X.] angesehen (vgl. [X.]Z 211, 1 Rn. 22 - [X.]).

Ob dem Team, wie die Streithelferin geltend macht, auch ein Biochemiker und ein [X.]hemiker angehören, ist für die Entscheidung des Streitfalls unerheblich. Selbst wenn dies zu bejahen wäre, ergäbe sich daraus jedenfalls nicht, dass ein Pharmakologe nicht zu dem Team gehört.

Für die Lösung des dem Streitpatent zugrundeliegenden technischen Problems bedarf es einer Betrachtung der Wechselwirkung zwischen Stoffen und Lebewesen. [X.]ies ist Gegenstand der Pharmakologie.

b) Ausgehend von der dem Streitpatent zugrundeliegenden Problemstellung hatte der Fachmann Anlass, sich mit den [X.]en [X.] und [X.] zu befassen.

[X.]iese [X.]en berichten über die statistische Auswertung von [X.]aten aus verschiedenen Studien zum Einsatz von [X.] ([X.] [[X.]]) in der klinischen [X.], und zwar hinsichtlich des Verhältnisses zwischen [X.] und Toxizität. [X.]amit befassen sich die [X.]en mit einem vergleichbaren Problem wie das Streitpatent.

c) Als Anlass für die Untersuchungen werden in [X.] und [X.] frühere Studien angeführt, die darauf hindeuteten, dass der Ernährungsstatus des Patienten von Bedeutung sein könnte für die Wahrscheinlichkeit, schwere [X.] zu erleiden.

[X.]eshalb sei der [X.]iegel der [X.] [X.], [X.]ystathionin und [X.] vor Behandlungsbeginn und danach einmal nach jedem Behandlungszyklus bestimmt worden. [X.]abei sei eine starke Korrelation zwischen dem anfänglichen [X.]spiegel und der Entwicklung von [X.] festgestellt worden.

Als Schlussfolgerung hält [X.] fest, dass [X.], die sich aus der Behandlung mit [X.] ergäben, anhand der [X.] vor der Behandlung prognostizierbar zu sein scheinen. Ein erhöhter [X.]spiegel der [X.] (≥ 10 µm) korreliere stark mit schweren hämatologischen und nicht hämatologischen [X.] nach einer Behandlung mit [X.] ([X.] [X.] 127).

Zu einem entsprechenden Ergebnis kommt die früher veröffentlichte [X.]. [X.]ort findet sich darüber hinaus der Hinweis, dass sich der maximale [X.]spiegel während der Behandlung mit [X.] im Vergleich zum Ausgangswert nicht geändert zu haben scheine ([X.] [X.] 558a [X.]. *2139).

[X.]er ebenfalls untersuchte Vitamin-Metabolit [X.] ([X.]) wird in [X.] und [X.] bei der [X.]arstellung der Untersuchungsergebnisse nicht ausdrücklich erwähnt. [X.] enthält allerdings den allgemeinen Hinweis, dass keine Korrelation zwischen Toxizität und den anderen vordefinierten Prädikatoren zu sehen gewesen sei.

d) [X.]ie festgestellte starke Korrelation zwischen dem [X.]spiegel zu Beginn der Behandlung und der Entwicklung von [X.] gab dem Fachmann Anlass, die am [X.]spiegel beteiligten Prozesse und Stoffe in den Blick zu nehmen.

Angesichts der starken Korrelation zwischen diesen beiden Parametern sprach viel dafür, dass der erhöhte [X.]spiegel oder jedenfalls eine dafür maßgebliche Ursache auch für das Auftreten der Nebenwirkungen verantwortlich war.

e) Ausgehend davon hatte der Fachmann Anlass, auf allgemeines Fachwissen über für den [X.]spiegel maßgebliche Faktoren zurückzugreifen, wie es in [X.] repräsentiert ist.

Gegen die Berücksichtigung dieses Fachwissens spricht nicht, dass sich [X.] allgemein mit Folsäure und Vitamin B12 befasst. Ausschlaggebend ist vielmehr, dass in [X.] mit dem Folathaushalt ein köpereigener Mechanismus aufgezeigt wird, der Einfluss auf den [X.]spiegel hat und bei dem Folate eine maßgebliche Rolle spielen.

f) Aus dem in [X.] dokumentierten Fachwissen ergab sich für den Fachmann jedoch keine Anregung, [X.] mit Vitamin B12 zu kombinieren.

aa) [X.]ie körpereigenen Stoffwechselwege für Folate werden in [X.] als vereinfachtes Schema in der nachfolgend wiedergegebenen Figur 1 dargestellt.

(1) [X.]as Schema unterscheidet einen [X.]NA-Zyklus ([X.]NA cycle, [X.]) und einen Methylierungszyklus (the methylation cycle), die an einer zentralen Stelle miteinander in Verbindung stehen.

(2) Nach den Ausführungen in [X.] kommt Folat in der reduzierten Form [X.] essentielle Bedeutung für die Zellreplikation zu.

[X.]anach erhalten Folate ihre [X.]₁-Gruppen im [X.]NA-Zyklus entweder aus Serin (Serine) oder aus [X.] (Formate). [X.]iese [X.]₁-substituierten Formen seien ganz offensichtlich wichtig, da sie als 10-Formyltetrahydrofolat zweimal während der de-novo-Biosynthese des [X.]rings gebraucht würden.

In vergleichbarer Weise werde die Umwandlung der uracilartigen Basis, die in [X.] vorkomme, durch das Enzym [X.] ([X.]) hervorgerufen, das den Folat-[X.]ofaktor 5,10-Methylentetrahydrofolat als einen [X.]₁-[X.]onator verwende.

Alternativ könne die Form 5,10-Methylentetrahydrofolat, die für die [X.] verwendet werde, bis zum Methylierungszyklus kanalisiert werden. [X.]ieser Zyklus führe zwei Funktionen aus. Er sorge dafür, dass die Zelle immer ausreichend mit S-Adenosylmethionin versorgt werde. [X.]abei handele es sich um eine aktivierte Form von Methionin, die als Methyl-[X.]onator für ein ganzes [X.]ektrum von [X.] fungiere. [X.]iese Enzyme methylierten eine Vielzahl an Substraten, darunter Lipide, Hormone, [X.]NA und Proteine. Wenn der Methylierungszyklus unterbrochen sei, wie dies bei Vitamin-B12-Mangel der Fall sei, sei eine der klinischen Folgen die [X.]emyelinisierung der Nerven ([X.] [X.] 442 [X.]. 2 - [X.] 443).

(3) [X.]er [X.]NA- und der Methylierungszyklus regenerierten beide [X.], so dass das Vitamin nicht aufgebraucht werde. Allerdings gebe es ein beträchtliches Maß an Katabolismus (Abbau) von Folat, ebenso wie einen Verlust von Folat durch eine geringe Harnausscheidungsmenge.

[X.]aher bestehe die [X.]twendigkeit, den Folatspiegel des Körpers durch die Aufnahme über die Ernährung wieder aufzufüllen. Wenn zu wenig Nahrungsfolat zugeführt werde, um den Bedarf zu decken, führe dies zu einer Reduktion sowohl des [X.]NA-Zyklus als auch des Methylierungszyklus. Ein Rückgang von Ersterem reduziere seinerseits die [X.]NA-Biosynthese und damit auch die Zellteilung. Es gebe auch eine Reduktion im Methylierungszyklus. [X.]ie offensichtlichste Expression dieser Reduktion sei eine Erhöhung des [X.]s im Plasma, die sich vermutlich aus einer Reduktion der Aktivität des Methylierungszyklus aufgrund einer unzureichenden Versorgung mit für die Remethylierung des [X.] erforderlichen neuen Methylgruppen ergebe. Zuvor habe die Meinung vorgeherrscht, dass ein Anstieg des [X.]s im Plasma lediglich ein guter biochemischer Ersatzmarker für einen möglichen [X.] sei ([X.] [X.] 443 re. [X.]. Abs. 3 f.).

(4) [X.]ie beiden Kreisläufe werden nach den Ausführungen in [X.] zum einen gespeist durch Aufnahme von 5-Methyltetrahydrofolat aus dem Plasma (untere linke [X.]), zum anderen - in geringem Umfang - durch Aufnahme von Folsäure, die in der Zelle in [X.]ihydrofolat überführt wird (gestrichelte Pfeile am unteren Bildrand und in der unteren rechten [X.]).

Im Methylierungszyklus wird [X.] durch Reaktion mit 5-Methyltetrahydrofolat zu Methionin umgesetzt. [X.]iese Umsetzung wird durch das Enzym [X.] katalysiert, für die Vitamin B12 einen [X.]o-Faktor darstellt, der das Enzym aktiviert. Bei dieser Umsetzung entsteht auch [X.]. [X.]ieses reagiert zu 5,10-Methylentetrahydrofolat. [X.]ieses wiederum wird auf einem von der Beklagten als [X.] bezeichneten Pfad mittels des Enzyms [X.] zu [X.]ihydrofolat und über das Enzym [X.] erneut zu [X.] umgesetzt. Auf einem anderen, von der Beklagten als zweiten alternativen Weg bezeichneten Pfad wird 5,10-Methylentetrahydrofolat mittels des Enzyms 5,10-Methylentetrahydrofolatreduktase wieder zu 5-Methyltetrahyrofolat umgesetzt.

bb) Entgegen der Auffassung des Patentgerichts ergaben sich für den Fachmann daraus keine hinreichenden Anhaltspunkte für die Annahme, dass bei einer [X.]gabe durch die Blockierung der [X.] [X.], [X.] und [X.] im [X.]NA-Zyklus nicht nur dieser Zyklus, sondern auch der Methylierungszyklus blockiert werde.

(1) [X.]er Umstand, dass das bei der [X.] mit entstehende [X.] sowohl auf dem für das Tumorwachstum in erster Linie relevanten [X.] als auch auf dem auch für den Methylierungszyklus relevanten alternativen Weg umgesetzt wird, lässt es allerdings als möglich erscheinen, dass Beeinträchtigungen auf dem einen Pfad zugleich zu Beeinträchtigungen auf dem anderen Pfad führen, weil nicht mehr ausreichend [X.] zur Verfügung steht. [X.]er Umstand, dass das aus [X.] entstehende 5,10Methylentetrahydrofolat auch unabhängig vom [X.] zu dem für den Methylierungszyklus benötigten 5-Methyltetrahydrofolat umgewandelt werden kann, lässt aber auch die Möglichkeit offen, dass ein für den Methylierungszyklus ausreichendes Maß an [X.] auch auf diesem Weg zur Verfügung steht.

Vor diesem Hintergrund hätte der Fachmann allenfalls dann Anlass gehabt, nach Maßnahmen zur Unterstützung der [X.] zu suchen, wenn die Annahme einer Beeinflussung des Methylierungszyklus durch zusätzliche Anhaltspunkte bestätigt worden wäre.

(2) Solche Anhaltspunkte ergaben sich entgegen der Auffassung des Patentgerichts nicht aus der in [X.] und [X.] beschriebenen Korrelation.

Eine Blockierung des Methylierungszyklus durch [X.] ließe erwarten, dass der [X.]spiegel durch die Behandlung mit diesem Wirkstoff steigt. Ein solcher Effekt ließ sich nach den Ausführungen in [X.] und [X.] aber gerade nicht feststellen. Wie bereits dargelegt wurde, wird dort vielmehr mitgeteilt, der maximale [X.]spiegel scheine sich während der Behandlung mit [X.] im Vergleich zum Ausgangswert nicht geändert zu haben ([X.] [X.] 558a, [X.] [X.] 127).

[X.]urch diese Beobachtung ist die Hypothese einer Beeinflussung des Methylierungszyklus zwar nicht widerlegt. So könnte die in [X.] berichtete Verdoppelung des maximalen [X.]ystathioninspiegels gegenüber der [X.] in Folge der Gabe von [X.] dafür sprechen, dass überschüssiges [X.] zu [X.]ystathionin umgesetzt wurde. Auch dafür gaben die in [X.] mitgeteilten [X.]aten jedoch keine hinreichenden Anhaltspunkte. [X.]er Umstand, dass die [X.]ystathioninspiegel nach [X.] nicht mit hämatologischer Toxizität oder Mukositis korreliert, sondern lediglich eine moderate Korrelation mit Erschöpfung aufgewiesen haben, könnte zwar in diese Richtung deuten. Er bildet aber allenfalls ein schwaches Indiz und gab dem Fachmann deshalb keinen hinreichenden Anlass, die Hypothese einer Beeinflussung des Methylierungszyklus weiterzuverfolgen.

Unabhängig davon gab ein erhöhter [X.]iegel an [X.]ystathionin nicht ohne weiteres einen Hinweis auf einen Mangel an Vitamin B12. [X.]ystathionin ist, wie die Klägerin zu 2 im Zusammenhang mit [X.] ausgeführt hat, als spezifischer Marker für Vitamin [X.] bekannt, während [X.] der einzige spezifische Marker für Vitamin B12 ist (vgl. [X.] [X.] 445 li. [X.]. Abs. 2). Eine erhebliche Erhöhung von [X.], nicht aber von [X.]ystein, ist ein typischer Befund bei Folat- und Vitamin B12-Mangel ([X.] et al., [X.]e and cysteine: [X.] in [X.], [X.] 1994, [X.], 634, li. [X.]. letzter Satz, NIK11).

(3) Konkrete Hinweise auf eine Korrelation zwischen der Verabreichung von [X.] und dem [X.]-[X.]iegel lassen sich [X.] und [X.] nicht entnehmen.

[X.]er Vitamin-Metabolit [X.] ([X.]), dessen Zunahme nach den Ausführungen in [X.] auf einen Mangel an Vitamin B12 hindeutet ([X.] [X.] 445 li. [X.]. unten), gehört zwar zu den drei Stoffen, deren [X.]iegel nach den Ausführungen in [X.] und [X.] gemessen wurde. Bei der [X.]arstellung des Untersuchungsergebnisses werden jedoch nur [X.] und [X.]ystathionin erwähnt. In [X.] wird darüber hinaus ausgeführt, eine Korrelation zwischen der Toxizität und den anderen vordefinierten Prädikatoren sei nicht zu sehen gewesen.

Angesichts dessen hatte der Fachmann keinen Grund zu der Annahme, dass es einen Zusammenhang zwischen der Gabe von [X.] und dem [X.]-[X.]iegel geben könnte.

[X.]abei kann dahingestellt bleiben, ob sich die Ausführungen zur Korrelation anderer vordefinierter Prädikatoren in [X.] nur auf diejenigen Prädikatoren beziehen, die in die in [X.] geschilderte statistische Analyse einbezogen wurden (Kreatinin-[X.]learance, Albumin-[X.]iegel, Leberenzym-[X.]iegel und [X.]) und ob - wofür vieles spricht - [X.] zu den in diesem Zusammenhang erwähnten [X.] gehört. Selbst wenn letzteres zu verneinen wäre, hätte dies allenfalls zur Folge, dass sich [X.] weder eine positive noch eine negative Aussage zu einer Korrelation zwischen Toxizität und [X.] entnehmen lässt. Auch bei dieser Ausgangslage hätte der Fachmann keinen Anlass gehabt, die Kombination aus [X.] und Vitamin B12 in Betracht zu ziehen.

(4) Entgegen der Auffassung des Patentgerichts ergaben sich aus Überlegungen zur sogenannten Methylfalle keine weitergehenden Anregungen.

(a) Im Zusammenhang mit Vitamin B12 wird in [X.] ausgeführt, perniziöse Anämie ([X.]) verursache nicht nur eine Malabsorbation von Vitamin B12 aus der Nahrung, sondern führe auch zur Unfähigkeit, diejenigen Mengen an Vitamin B12 zu reabsorbieren, die täglich in der [X.] abgesondert würden ([X.] [X.] 444 re. [X.]. Abs. 3).

Auf den ersten Blick sei überraschend, dass eine Beeinträchtigung des Methylierungszyklus einen Mangel an [X.]NA-Biosynthese und Anämie verursachen solle. Es werde vermutet, dass diese Beeinträchtigung durch die Methylfallen-Hypothese erklärt werden könne. [X.]iese besage, dass nach der Bildung des Folat-[X.]ofaktors 5-Methyltetrahydrofolat das Enzym 5,10-Methylentetrahydrofolatreduktase, das den [X.]ofaktor bilde, diesen nicht in der [X.] in vivo verwenden könne. [X.]aher sei die einzige Möglichkeit, wie dieser Folat-[X.]ofaktor wieder zu [X.] werden und sich somit an der [X.]NA-Biosynthese beteiligen und die Zellteilung ermöglichen könne, der Weg über das Vitamin [X.] Enzym [X.]. Wenn die Aktivität dieses Enzyms beeinträchtigt werde, wie dies bei [X.] der Fall sei, seien die zellulären Folate progressiv als 5-Methyltetrahydrofolat eingeschlossen. Als Ergebnis erleide die Zelle eine Art Pseudo-[X.]. Sie habe zwar ausreichend Folat; dieses sei aber in einer Form eingeschlossen, die für die [X.]NA-Biosynthese nicht verwendet werden könne. [X.]ie Folge sei eine Anämie, die mit der bei echtem [X.] beobachteten identisch sei ([X.] [X.] 445 re. [X.]. Abs. 2).

[X.]ie Behandlung mit Vitamin B12 reaktiviere bei intramuskulärer Verabreichung die [X.] und ermögliche dadurch die Wiederaufnahme der Myelinisierung. [X.]as eingeschlossene Folat werde außerdem freigesetzt, was die [X.] und die Erzeugung von Erytrozyten ermögliche und gegen die Anämie wirke ([X.] [X.] 445 re. [X.]. Abs. 2).

(b) [X.]ie in [X.] aufgestellte Hypothese einer Methylfalle mag zwar Anhaltspunkte dafür geboten haben, dass sowohl der [X.]NA- als auch der Methylierungszyklus nicht nur auf eine ausreichende Versorgung mit Folat, sondern auch auf eine ausreichende Versorgung mit Vitamin B12 angewiesen sind. [X.]ies gab dem Fachmann, der mit dem technischen Problem des Streitpatents befasst war, aber keine hinreichende Veranlassung, weitere Schritte in diese Richtung zu unternehmen.

[X.]ass es zu dem als Methylfalle bezeichneten Effekt kommen könnte, war ausgehend von [X.] nicht sicher. [X.]ie Entgegenhaltung spricht insoweit von einer Hypothese. [X.]iese wird in [X.] zwar als plausibel und vielversprechend dargestellt. [X.]araus konnte der Fachmann aber nicht die konkrete Erwartung ableiten, dass sie sich als zutreffend erweisen würde.

[X.]ie in [X.] aufgezeigte Hypothese mag darauf hingedeutet haben, dass eine ausreichende Versorgung mit Vitamin B12 erforderlich ist, damit im Körper vorhandene oder zusätzlich verabreichte Folate die ihnen zugedachte Wirkung entfalten können. Sie konnte möglicherweise zugleich eine Erklärung für die in [X.] und [X.] offenbarten Beobachtungen liefern, weil ein hoher [X.]-[X.]iegel darauf hindeuten könnte, dass die betroffenen Patienten schon vor der Verabreichung von [X.] an Vitamin-B12-Mangel gelitten haben, und dass der ohnehin hohe [X.]spiegel aus diesem Grund im Laufe der Behandlung nicht mehr signifikant ansteigen konnte.

Angesichts der komplexen Zusammenhänge, die sich schon aus der vereinfachten [X.]arstellung des [X.] in [X.] ergeben, waren die Aussichten dafür, dass gerade dieser Wirkungszusammenhang sich als ausschlaggebend erweisen könnte, jedoch eher vage. Bei dieser Ausgangslage ergab sich für den Fachmann keine hinreichende Veranlassung, die Kombination von [X.] und Vitamin B12 in Betracht zu ziehen.

(c) Weitergehende Anhaltspunkte ergaben sich nicht aus dem Lehrbuch von [X.] et al. ([X.], 1999, NIK48).

[X.]ie darin enthaltene Angabe, es sei unmöglich, die Funktion von Vitamin B12 isoliert von Folsäure zu betrachten (NIK48 [X.] 118), schildert lediglich allgemeine Zusammenhänge, die sich zwar ebenfalls mit der Lehre des Streitpatents in Einklang bringen lassen, ohne Kenntnis dieser Lehre aber keinen hinreichenden Anlass gaben, diesen Zusammenhängen vertieft nachzugehen.

3. Ausgehend von der [X.] von [X.] und [X.] ([X.] [X.] 8) ergab sich keine angemessene Erfolgserwartung in Bezug auf Vitamin B12.

a) Ausgehend von [X.] und [X.] hatte der Fachmann allerdings Anlass, diese [X.] in Betracht zu ziehen.

Erklärtes Ziel des Artikels ist es, einen umfassenden Überblick über die einzigartigen biochemischen und pharmakologischen Wirkungsweisen sowie die jüngsten klinischen Ergebnisse der Studien der Phasen I und [X.] des Multitarget-Antifolats [X.] ([X.]) - also von [X.] - darzulegen. Abschnitt 2.6 der [X.] befasst sich speziell mit dem Einfluss von Folsäure auf die Toxizität. [X.]er in [X.] und [X.] als möglicherweise relevant hervorgehobene [X.]spiegel war am [X.] bereits als spezifischer Marker für [X.] bekannt ([X.]ripps et al., [X.] study of first-line [X.] […] in patients with locally advanced or metastatic colorectal cancer: An N[X.]I[X.] [X.]linical Trials Group study, in [X.] 1999, [X.] [X.] 1175, 1179 li. [X.]. Abs. 2). [X.]iese Zusammenhänge gaben genügend Veranlassung, in der [X.] nach möglichen Ursachen für einen hohen [X.]spiegel zu suchen.

b) Aus der [X.] ergab sich für den Fachmann die Anregung, Folsäure zur Verminderung der Toxizität von [X.] zu verwenden.

[X.] wird in der [X.] als strukturell neuartiges Antifolat vorgestellt, das in Studien zur Struktur-Wirkungs-Beziehung der neuartigen Antipurin-Folsäure-Antagonist-[X.]-Serie nach Eliminierung des [X.]5-Methylen von [X.] und Umwandlung des sp3-Zentrums bei [X.]6 in die [X.] entdeckt worden sei. [X.]urch diese Modifizierung ergebe sich ein sehr potenter zytotoxischer Wirkstoff gegen humane [X.][X.]RF-[X.]EM-Leukämiezellen in Kultur. [X.]ieses [X.] des neuen Antifolats unterscheide sich völlig vom [X.]-Inhibitor [X.]. [X.]er Ersatz des Tetrahydropyridrings von [X.] durch einen Pyrrolanteil verursache einen größeren Verlust der Wirkung bei der Inhibition der [X.]-Biosynthese und verlagere den Wirkort auf die Inhibition der Pyrimidin-Biosynthese ([X.], [X.] [X.] 184).

In Abschnitt 2.6 der [X.] wird die Studie gemäß [X.] beschrieben. [X.]anach seien, um die Bedeutung von Nahrungsfolat bei der Modulation der Toxizität von [X.] zu bewerten, die L[X.]50-Werte bei [X.] ermittelt worden, die entweder mit einer Standardnahrung (standard diet, S[X.]) oder mit einer besonderen folatarmen Nahrung (low-folate diet, LF[X.]) versorgt worden seien. [X.] sei [X.] täglich über 10 Tage verabreicht worden. Man schätze, dass Mäuse mit folatarmer Ernährung durchschnittlich rund 0,003 mg/kg/Tag Folsäure zu sich genommen hätten, gegenüber 0,75-1,5 mg/kg/Tag bei [X.] mit Standardernährung. [X.] sei für mehrere verschiedene [X.], die mit folatarmer Nahrung gehalten worden seien, toxischer gewesen, wobei die L[X.]50-Werte 30- bis 250-mal niedriger gewesen seien als bei mit Standardnahrung gehaltenen [X.]. Ein ähnlicher Effekt sei auch für [X.] wie [X.] beobachtet worden. [X.]ie maximal verträgliche [X.]osis (MT[X.]) von [X.] bei folatarmer Ernährung sei 1000- bis 5000-mal niedriger gewesen als bei [X.], die mit Standardnahrung gehalten worden seien. [X.]-Inhibitoren wie [X.] hätten eine ähnliche Wirkung, jedoch in geringerem Ausmaß (50- bis 100-fach).

[X.]er therapeutische Index von [X.] gegen den [X.]/[X.] sei stark reduziert gewesen, wenn die Mäuse auf eine folatarme Ernährung ohne Folsäurezusatz umgestellt worden seien. Eine gute Antitumoraktivität sei bei [X.]osen von 0,3 mg/kg und 1,0 mg/kg ([X.] täglich x 10), eine signifikante Toxizität bei höheren [X.]osen beobachtet worden. Wenn die tägliche Folsäureergänzung (15 mg/Tag/[X.], p.o.) zusammen mit [X.] verabreicht worden sei, sei ein ausgezeichneter [X.] (10 mg/kg bis 1000 mg/kg, bei einer Antitumoraktivität im Bereich von 80 % bis 100 %) ohne Letalität beobachtet worden. [X.]ieser [X.] (mit Folsäurezusatz) sei identisch mit dem Wirkungsbereich, der für [X.] bei mit Standardnahrung gefütterten [X.] beobachtet worden sei. [X.]iese [X.]aten wiesen darauf hin, dass der Folsäurezusatz nicht nur die Toxizität moduliere, sondern auch die Antitumorantwort von [X.] leicht verstärke ([X.] [X.]-191).

c) Gegen die Berücksichtigung dieser Ausführungen spricht entgegen der Auffassung der Beklagten nicht, dass sich die Studie nur auf präklinische Versuche an [X.] bezieht.

Auch wenn die Studien zu [X.] bereits die klinischen Phasen erreicht hatten, bestand jedenfalls dann Veranlassung, auf Erkenntnisse aus früheren Phasen zurückzugreifen, wenn sich unerwartete Probleme oder neue Erkenntnisse ergaben. Solche Erkenntnisse ergaben sich im vorliegenden Zusammenhang aus [X.] und [X.], die auf die mögliche Relevanz hoher Werte des [X.] hinwiesen.

d) Gegen eine detaillierte Betrachtung des Einflusses von Folsäure spricht auch nicht ohne weiteres der Umstand, dass sowohl nach [X.] ([X.]) als auch nach [X.] [X.] 8 (Figur 4) die [X.]-[X.]osis bei ergänzender Verabreichung von Folsäure stark erhöht werden muss.

Ausweislich der nachfolgend wiedergegebenen Figur 4 aus [X.] [X.] 8 konnte mit [X.] bereits bei einer [X.]osis von 0,3 mg/kg eine 100 %ige Enzymhemmung erzielt werden. In Kombination mit Folsäure musste die [X.]osis auf 30 mg/kg, also auf das Hundertfache erhöht werden.

[X.]ieser Umstand sprach aber nicht zwingend gegen eine Kombination von [X.] und Folsäure, weil letztere zugleich zu einer starken Verringerung der Toxizität führt. Sowohl in [X.] [X.] 8 als auch in [X.] wird hierzu ausgeführt, dass trotz der höheren [X.]osen im Ergebnis die Toxizität reduziert und die Antitumorwirkung auf gleichem Niveau gehalten ([X.] [X.] re. [X.]. Abs. 2) oder sogar leicht erhöht werden kann ([X.] [X.] 191).

Eine entsprechende Vermutung findet sich in [X.]. [X.]ort wird mitgeteilt, es gebe Vorarbeiten, die darauf hindeuteten, dass die Toxizität bei Patienten mit hohen [X.]-Werten erhöht sei, und es sei möglich, dass die kombinierte Gabe von [X.] mit Folsäure die Toxizität ohne Einschränkung der Wirksamkeit beseitige ([X.] [X.] 1175, 1179 li. [X.]. Abs. 2).

e) [X.]araus ergab sich für den Fachmann zwar eine Anregung für klinische Studien zur Wirkung der Verabreichung von Folsäure auf Toxizität und Wirkung von [X.], nicht jedoch für die ergänzende Verabreichung von Vitamin B12.

aa) Allerdings war dem Fachmann bekannt, dass bei manchen Patienten erst die Kombination von Folsäure und Vitamin B12 die volle homocysteinsenkende Wirkung sicherstellt.

So findet sich im Abstract von NIK9 ([X.], [X.]olloquium: [X.][e]ine, Vitamins and Arterial Occlusive [X.]iseases, Vitamins as [X.]e-Lowering Agents, in [X.] 1996, [X.], 1278S), der Hinweis, dass eine Kombination aus Folsäure und [X.]yanocobalamin (Vitamin B12) die bestmögliche ("full") homocysteinsenkende Wirkung sicherstelle. Ferner werde auf diese Weise das Auftreten eines Vitamin B12-Mangels verhindert. Vorsichtiger wird dies in dem Abschnitt "[X.]iscussion and recommendations" zum Ausdruck gebracht, wonach Vitamin B12 wahrscheinlich die genannte Wirkung sicherstelle.

[X.]ass Gegenstand des Artikels die Senkung des [X.] zum Zweck der Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen ist, hindert die Heranziehung des Artikels nicht. [X.]ie aus [X.], [X.] und [X.] folgende Anregung, Folsäure zur Verminderung des [X.] zu verwenden und dadurch die Toxizität von [X.] ohne Nachteile für die therapeutische Wirksamkeit zu vermindern, gab dem Fachmann Anlass, sich vertieft mit der homocysteinvermindernden Wirkung von Folsäure zu befassen. Er hatte deshalb Anlass, sich auch mit dieser Entgegenhaltung näher zu befassen.

bb) [X.]as Beschreiten dieses Lösungsweges war für den Fachmann jedoch im Hinblick auf die Größe des Anreizes, den erforderlichen Aufwand, die zu erwartenden Resultate und die in Betracht kommenden Alternativen nicht naheliegend.

(1) Nach der Rechtsprechung des Senats lassen sich die Anforderungen an eine angemessene Erfolgserwartung, die dem Fachmann Veranlassung gibt, einen in Betracht kommenden Lösungsweg trotz nicht sicherer Vorhersehbarkeit der Resultate zu beschreiten, nicht allgemeingültig formulieren. Sie sind vielmehr jeweils im Einzelfall unter Berücksichtigung des in Rede stehenden Fachgebiets, der Größe des Anreizes für den Fachmann, des erforderlichen Aufwands für das Beschreiten und Verfolgen eines bestimmten Ansatzes und der gegebenenfalls in Betracht kommenden Alternativen sowie ihrer jeweiligen Vor- und Nachteile zu bestimmen ([X.], Urteil vom 16. April 2019 - [X.], [X.], 1032 Rn. 31 - Fulvestrant).

(2) Im Streitfall konnte der Fachmann die Vitamin-B12-Supplementation nicht sogleich in einer klinischen Studie testen, da sie - im Gegensatz zur [X.] - nicht schon in einer solchen Studie verwendet worden war. Vielmehr war er gehalten, im Tierversuch mit einem [X.] entsprechenden Versuchsaufbau zu testen, ob die Gabe von Vitamin B12 in Kombination mit Folsäure die Toxizität von [X.] ohne Nachteile hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit zu verringern geeignet ist.

[X.]er Aufwand hierfür war zwar nicht übermäßig groß und angesichts der in [X.] mit zwei Wochen angegebenen [X.] waren auch relativ zeitnah erste Erkenntnisse zu erwarten. Es war aber unwahrscheinlich, dass diese Erkenntnisse ohne weiteres für die bereits laufenden klinischen Untersuchungen verwertet werden können.

Um zuverlässige Erkenntnisse zu gewinnen, hätte es nachfolgender Pilotstudien am Menschen bedurft, die mit einer zeitaufwendigen Analyse der [X.] vor und während der Gabe des [X.] verbunden waren. Wie sich aus der von den [X.] vorgelegten gutachterlichen Stellungnahme von [X.]r. H.    ([X.]9 [X.] 7) ergibt, war die [X.] zur Analyse der [X.] im Plasma/Urin am [X.] im Vergleich zu der des [X.] komplizierter und eine signifikante Aussage schwieriger zu treffen; erst im [X.] ist danach eine Methode beschrieben worden, die eine schnelle, zuverlässige und vor allem reproduzierbare Bestimmung dieses Biomarkers ermöglicht.

(3) Vor diesem Hintergrund war der Anreiz, diesen Weg zu beschreiten, nicht ausreichend hoch.

Nach der Rechtsprechung des Senats steht ein hoher Aufwand für nachfolgende Untersuchungsphasen der Annahme einer hinreichenden Erfolgserwartung in Bezug auf einen Lösungsweg, der zunächst die [X.]urchführung von Tierversuchen erfordert, allerdings nicht zwingend entgegen. Insbesondere wenn der Fachmann davon ausgehen muss, dass er um Tierversuche ohnehin nicht herumkommen wird, haben sich die Anforderungen an die angemessene Erfolgserwartung grundsätzlich an dem hierfür erforderlichen Aufwand auszurichten ([X.], [X.], 1032 Rn. 32 - Fulvestrant).

Im Streitfall war der Ansatz, die Toxizität von [X.] durch Verabreichung von Folsäure zu verringern, indessen bereits in einer klinischen Studie weiterverfolgt worden, über die in [X.] und [X.] berichtet wird. [X.]amit war der Anreiz, zu Tierversuchen zurückzukehren, deutlich verringert.

(a) [X.] und [X.] berichten über eine Studie, in welcher den Patienten in einem Zeitraum von fünf Tagen - beginnend zwei Tage vor der Behandlung mit [X.] - 5 mg Folsäure ([X.]) verabreicht wurden, um festzustellen, ob dies eine signifikante [X.]osissteigerung ermöglicht. Hierbei seien [X.] gemessen worden, um ihren Nutzen als potentielle prognostische Marker bei dieser Kombination zu ermitteln.

Als Ergebnis wird in [X.] berichtet, bei Patienten mit schweren [X.] sei der [X.]spiegel signifikant erhöht. In [X.] wird ausgeführt, der Zusatz von Folsäure könne den Nutzen von Vitaminmetaboliten als Indikator für Toxizität allerdings verringern. Beide [X.]en enden mit der Schlussfolgerung, der Zusatz von Folsäure scheine eine Steigerung der [X.]-[X.]osis durch Verringerung der Toxizität zuzulassen.

(b) Bei dieser Ausgangslage bestand für den Fachmann nur ein geringer Anreiz, hinter das in [X.] und [X.] bereits erreichte Stadium der klinischen Versuche zurückzugehen und den Einsatz von Folsäure zusammen mit Vitamin B12 noch einmal im Tierversuch zu erforschen.

In diesem Zusammenhang kann dahingestellt bleiben, ob die in [X.] und [X.] geäußerte positive Einschätzung aus Sicht des Fachmanns gerechtfertigt war oder ob die darin offenbarten Ergebnisse, wie die Beklagte meint, eher ernüchternd waren. Wenn sich der zum Ausdruck gebrachte Optimismus als berechtigt erwies, bestand kein Anlass, den eingeschlagenen Weg zu verlassen und nochmals in das Stadium von Tierversuchen zurückzukehren. Wenn sich der mit dem Einsatz von Folsäure zu erwartende Erfolg als eher bescheiden darstellte, lag es nahe, diesen Ansatz vollständig aufzugeben. Zwar ließen die in [X.] und [X.] mitgeteilten Ergebnisse die Möglichkeit offen, dass eine zusätzliche Gabe von Vitamin B12 zum entscheidenden [X.]urchbruch verhilft. Angesichts des erreichten [X.] gab es aber keine hinreichenden Anhaltspunkte für die Annahme, dass sich diese Hoffnung als berechtigt erweisen könnte.

f) Aus sonstigen [X.] ergeben sich keine weitergehenden Anregungen.

aa) [X.]ie [X.] von [X.] ([X.], in [X.]lin Pharmacol 1999, 265-277, [X.]) berichtet, die [X.]osis von [X.] sei mit Folsäuresupplementierung erfolgreich auf bis zu 1000 mg/m2 alle drei Wochen erhöht worden, was die tumorhemmende Wirkung von [X.] möglicherweise nicht nachteilig beeinträchtige ([X.] [X.] 270 li [X.]., vorletzter Satz).

[X.]araus ergeben sich keine weitergehenden Anregungen in Bezug auf Vitamin B12.

bb) In der [X.] von [X.]alvert (An [X.]: Features Relevant to the Action and Toxicities of Antifolate Anticancer Agents in Seminars in [X.], 1999, 3-10, NIK2) wird ausgeführt, die klinische Toxizität vieler Antifolate werde durch den [X.] des Patienten vor der Behandlung beeinflusst, was nicht überraschend sei.

Bei [X.]-Inhibitoren sei die Wirkung des [X.] besonders ausgeprägt, wobei die maximal tolerierte [X.]osis bei Patienten, die eine Folat-Supplementierung erhalten hätten, mindestens 10-fach höher sei als bei Patienten, die keine erhalten hätten (NIK2 [X.] 7 re. [X.]. Abs. 2). Folsäure sei darüber hinaus auch an [X.] innerhalb der Zellen beteiligt, und zwar aufgrund ihrer Bedeutung für die [X.]. [X.]ie daran beteiligte [X.] sei abhängig von Vitamin B12, nutze aber auch 5-Methyltetrahydrofolat als [X.]osubstrat. [X.]eshalb führe jeder Mangel an Vitamin B12 oder Folat zu einer Reduzierung des [X.]urchflusses durch [X.] und damit zu einem Ansteigen des Plasmaspiegels von [X.] (NIK2 [X.] 8 re. [X.]. oben). [X.]ie Messung des [X.] vor der Behandlung habe sich als geeigneter Weg erwiesen, um die Toxizität von [X.] vorherzusagen (NIK2 [X.] li. [X.]. oben).

Hieraus ergeben sich zwar ebenso wie aus [X.], [X.] und [X.] in Verbindung mit NIK9 Hinweise darauf, dass Vitamin B12 den [X.]spiegel beeinflusst. Eine angemessene Erfolgserwartung für notwendige Tierversuche lässt sich damit aber ebenfalls nicht begründen.

4. Mit Erfolg wendet sich die Berufung ferner gegen die Annahme des Patentgerichts, die [X.] von [X.] et al. ([X.] [X.] 12) habe den Fachmann motiviert, ausgehend von der kombinierten Verwendung von [X.] mit Folsäure Vitamin B12 zu berücksichtigen.

a) [X.]ie [X.] befasst sich mit der präklinischen und klinischen Bewertung der [X.]-Inhibitoren [X.] und [X.].

In Abschnitt 8 wird der Einfluss von [X.] Ernährung auf die Wirksamkeit und Toxizität dieser Antifolate beschrieben. Bei [X.], die über zwei Wochen hinweg eine folsäurearme Ernährung erhalten hätten, habe sich die Toxizität der beiden Antifolate um das [X.] bis 1000-fache erhöht. [X.]ie Antitumoraktivität könne wegen der Letalität der Wirkstoffe nicht bewertet werden. [X.]er orale Zusatz von Folsäure (0,6-600 mg/kg) stelle die Empfindlichkeit für die Antitumoraktivität beider [X.]-Inhibitoren wieder her. Hohe [X.] ([X.] 600 mg/kg) beseitigten sowohl die Toxizität als auch die Antitumoraktivität. [X.]ie therapeutischen Indizes (L[X.]10A[X.]90) von [X.] und [X.] seien über einen Bereich zugesetzter [X.] in zwei Antitumormodellen bestimmt worden, dem menschlichen G[X.]3 [X.]ickdarm Xenograft und dem Mammatumor von [X.]3H-[X.] (Tabelle 6). [X.]ie [X.]aten zeigten, dass die Erhöhung der [X.] von 0,0 auf 6-15 mg/kg pro Tag zu einem verbesserten therapeutischen Index geführt habe. [X.]es Weiteren sei die Fähigkeit zur Verzögerung des erneuten Wachstums der G[X.]3-Tumore über einen breiten [X.]osisbereich nur bei den höheren [X.]osen des Folatzusatzes beobachtet worden. Ein geringer, aber moderater Anstieg des therapeutischen Indexes von [X.] auf 2-5 sei ebenfalls beobachtet worden. Höhere [X.]osen von Folsäurezusätzen hätten zu einem weniger robusten Anstieg des therapeutischen Indexes geführt.

Abschnitt 9 geht auf den humanen [X.] ein. [X.]er [X.] von [X.]patienten sei bisher nicht systematisch bewertet worden. Frühe Studien berichteten jedoch eine verminderte Folsäureaktivität im Serum bei Patienten mit metastasiertem [X.]. Andere Forscher hätten eine verminderte Harnclearance einer Folsäurelast nachgewiesen. [X.] et al. hätten gezeigt, dass Patienten mit metastasierter Erkrankung mehr Folsäure in ihre reduzierten [X.] aufnähmen und einen verminderten Folatabbau sowie eine schnellere [X.]learance von Folat im Serum aufwiesen als die Kontrollgruppen, sogar dann, wenn die 5-[X.]H3-THF-Konzentrationen im Serum aufrechterhalten worden seien. [X.]ie Autoren hätten daraus geschlossen, dass die Patienten [X.] gehabt hätten und dass es bei Patienten mit maligner Erkrankung einen erhöhten Folatbedarf gebe. Bei diesen Patienten seien die Variabilität im Stoffwechsel, der Pharmakokinetik und die Toxizität klassischer Antifolate im Vergleich zu Menschen mit normalem [X.] nicht überraschend. [X.]es Weiteren könne eine Nahrungsergänzung mit Folsäure die [X.]osisantwort ʺnormalisierenʺ, um die Antitumoraktivität zu erreichen und die Toxizität auf normale Gewebe zu reduzieren, indem die [X.] in Geweben mit niedrigem Folatbedarf wiederhergestellt würden, ohne den hohen Folatbedarf sich schnell teilender Tumorzellen zu erfüllen. [X.]ie biochemischen Stoffwechselwege, die Folat-[X.]ofaktoren nutzten, erforderten außerdem angemessene Mengen Vitamin B12 und [X.]. [X.]aher könne der Status aller drei Vitamine bei Patienten den während der [X.]hemotherapie beobachteten Schweregrad der Toxizität signifikant beeinflussen. [X.] und seine Kollegen hätten herausgefunden, dass die Messung spezifischer Aminosäure-Metaboliten, insbesondere von [X.], [X.] und anderen, aus diesen metabolischen Wegen eine sensitivere und verlässlichere Bewertung des [X.] erlaube. [X.]iese Ersatzindikatoren des funktionalen [X.] lieferten einen besseren Hinweis auf Mängel und reagierten empfindlicher auf Nahrungsergänzung ([X.] [X.] 270).

b) Aus diesen Ausführungen ergibt sich zwar, dass der Status von Vitamin B12 den Schweregrad der Toxizität von [X.] und [X.] signifikant beeinflussen kann. [X.]araus war aber nicht zu entnehmen, dass die Gabe von Vitamin B12 ohne wesentliche Auswirkungen auf die therapeutische Wirksamkeit dieser Antifolate bleiben würde.

In [X.] wird hinsichtlich Folsäure ausgeführt, es sei akzeptiert worden, dass Auswirkungen auf die Wirksamkeit nur in einem Phase-[X.]-Setting bewertet werden könnten ([X.] [X.] 274 Abs. 2). [X.]amit war erst recht offen, welche Folgen die Gabe von Vitamin B12 auf die therapeutische Wirksamkeit zeitigt.

Selbst wenn [X.] diesbezüglich zumindest die Hoffnung auf ein positives Ergebnis zu entnehmen wäre, war unsicher, ob sich die gewonnenen Erkenntnisse und die darauf gestützte Hoffnung auf [X.] übertragen lassen. [X.]agegen sprachen insbesondere die Ausführungen in [X.] [X.] 8, wonach [X.] trotz ähnlicher Struktur eine in wesentlichen Aspekten andere Wirkungsweise hat als [X.]. Angesichts all dieser Unsicherheiten bestand auch von diesem Ausgangspunkt aus keine hinreichende Erfolgserwartung für weitere Versuche mit Folsäure und Vitamin B12.

5. Eine hinreichende Aussicht darauf, dass die Gabe von Folsäure und Vitamin B12 die Wirksamkeit von [X.] nicht in nennenswertem Umfang beeinträchtigt, ergab sich für den Fachmann auch nicht aus der Überlegung, dass Tumorzellen eine höhere Wachstumsrate als gesunde Zellen und dementsprechend einen höheren Folatbedarf haben.

a) [X.]abei kann zugunsten der [X.] unterstellt werden, dass dies - wie Abschnitt 9 der [X.] nahelegt - der wissenschaftlichen Erkenntnis am [X.] entsprach. Auch diese Erkenntnis begründete jedenfalls nicht die Aussicht, dass die Gabe von wachstumsfördernden Mitteln unabhängig vom eingesetzten Wirkstoff und unabhängig vom jeweiligen Mittel den erhofften Effekt haben würde. Angesichts der Komplexität der Vorgänge, von denen das Ergebnis abhängt, begründete diese eher abstrakte Überlegung aus Sicht des Fachmanns keine angemessene Erfolgserwartung.

b) Ohne Erfolg machen die [X.] geltend, entsprechende Überlegungen lägen der zum [X.] bekannten Hochdosistherapie von [X.] und Leucovorin zugrunde, bei der es sich um eine reine, biologisch aktive Form der Folsäure handele (vgl. Physicians´ [X.]esk Reference 2000, [X.], [X.] 1426 re. [X.].).

Ebenso wie Untersuchungen zu [X.] lassen sich auch Erkenntnisse in Bezug auf [X.] nicht ohne weiteres auf [X.] übertragen. Unabhängig davon fehlt es auch insoweit wiederum an einer Anregung, Vitamin B12 zur Verminderung der Nebenwirkungen einzusetzen.

c) Nichts Anderes gilt für die [X.] [X.].

In [X.] wird die Gabe von Folsäure beschrieben, um die Nebenwirkungen einer Verwendung von [X.] zur Behandlung einer rheumatoiden Arthritis zu verringern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen ([X.], Abstract Satz 2). Auch daraus lassen sich keine sicheren Erkenntnisse über eine Kombination von [X.] und Vitamin B12 gewinnen.

IV. [X.]ie Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 [X.] in Verbindung mit § 91 Abs. 1, § 101 Abs. 1 und Abs. 2 sowie § 96 ZPO. [X.]ie Streithelferin ist gemäß § 101 Abs. 2 ZPO wie eine [X.] zu behandeln ([X.], Urteil vom 10. September 2009 - [X.], [X.], 123 Rn. 85 - Escitalopram).