Bundespatentgericht, Urteil vom 19.02.2019, Az. 3 Ni 37/17 (EP), verb. m. 3 Ni 16/18 (EP)

Die auf die Ni[X.]htigkeitsgründe der mangelnden Patentfähigkeit (Art. [X.] § 6 Abs. 1 Nr. 1 [X.] [X.] Art. 138 1a) und Art. 54 und 56 EPÜ) sowie der unzulässigen Erweiterung (Art. [X.] § 6 Abs. 1 Nr. 3 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1[X.]) EPÜ) gestützten Klagen sind zulässig.

Sie erweisen si[X.]h au[X.]h als begründet, da die Gegenstände des Streitpatents in den verteidigten Fassungen weder neu sind no[X.]h auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit beruhen.

1. Das Streitpatent betrifft [X.] Antikörperzusammensetzungen.

Einleitend beri[X.]htet das Streitpatent davon, dass die großangelegte wirts[X.]haftli[X.]he Reinigung von Proteinen ein zunehmendes Problem für die [X.] darstellt. Dies erklärt si[X.]h den Angaben im Streitpatent zur Folge damit, dass Proteine übli[X.]her Weise dur[X.]h Zellkulturen produziert werden, die aus lebenden Organismen bestehen. Demzufolge muss dem Kulturmedium ein komplexes Wa[X.]hstumsmedium zur Ernährung der Zellen zugesetzt werden. Die Bestandteile des Mediums, wie Zu[X.]ker, Aminosäuren und Wa[X.]hstumsfaktoren, führen jedo[X.]h zu Verunreinigungen des gesu[X.]hten Proteins, die letztendli[X.]h wieder abgetrennt werden müssen. Der Aufwand für die Proteinreinigung wird außerdem dur[X.]h den Umstand erhöht, dass – unabhängig davon, ob das Protein intrazellulär gebildet wird oder aus der Wirtszelle in das umgebende Medium ausges[X.]hleust wird – das Protein in beiden Fällen mit intrazellulären Bestandteilen vermis[X.]ht ist. Die Aufreinigung des Proteins bis zu einem Reinheitsgrad, der dessen Verwendung als [X.] erlaubt, stellt daher eine enorme Herausforderung dar.

Zur Vorgehensweise bei den bekannten Proteinreinigungsverfahren gibt das Streitpatent an, dass hierfür regelmäßig eine Kombination unters[X.]hiedli[X.]her Chromatographiete[X.]hniken eingesetzt wird. Wie dem Streitpatent in seiner einleitenden Bes[X.]hreibung zu entnehmen ist, lassen si[X.]h mit diesen Te[X.]hniken Proteine auf der Basis ihrer Ladung, ihres Hydrophobiegrades oder ihrer Größe auftrennen. Die Ionenaustaus[X.]h[X.]hromatographie hebt das Streitpatent dabei als eine Chromatographiete[X.]hnik hervor, die besonders häufig zur Reinigung von Proteinen eingesetzt wird. Das Streitpatent erwähnt außerdem, dass für die vers[X.]hiedenen [X.] unters[X.]hiedli[X.]he Harze zur Verfügung stehen, die ein Maßs[X.]hneidern des [X.] für das jeweils betroffene Protein erlauben (vgl. [X.], Abs. [0002 bis 0005]).

2. Vor diesem Hintergrund ist die dem Streitpatent zugrunde liegende Aufgabenstellung darin zu sehen, den monoklonalen humanisierten [X.]-Antikörper mit der Bezei[X.]hnung [X.]-8 in einer no[X.]h höheren Reinheit zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabenstellung gibt das te[X.]hnis[X.]he Problem, das für den Fa[X.]hmann erkennbar mit der Zusammensetzung des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 gelöst wird, objektiv wieder.

Die Einbeziehung des spezifis[X.]hen Antikörpers [X.]-8 ist dabei ni[X.]ht zu beanstanden. Die Bes[X.]hreibung der Streitpatents[X.]hrift ma[X.]ht dur[X.]h die wiederholte Verknüpfung des Antikörpers mit unters[X.]hiedli[X.]hen Literaturstellen deutli[X.]h, dass sowohl die Identifizierung als au[X.]h die Charakterisierung des spezifis[X.]hen Antikörpers [X.]-8 als die wirksamste Form unter den [X.]-Antikörpern ein von der Lehre des Streitpatents unabhängiges Ergebnis wissens[X.]haftli[X.]her Arbeit darstellt. Infolgedessen handelt es si[X.]h bei der Bereitstellung des [X.]-Antikörpers [X.]-8 ni[X.]ht um einen Teil der patentgemäßen Lösung, so dass die oben genannte Aufgabenstellung frei von Lösungsansätzen und damit korrekt formuliert ist.

Eine davon abwei[X.]hende Formulierung der Aufgabenstellung, wie sie die [X.] vors[X.]hlägt, etwa als Bereitstellung einer Zusammensetzung enthaltend den Antikörper [X.]-8 mit einer verbesserten therapeutis[X.]hen Eigens[X.]haft, kommt dagegen ni[X.]ht in Betra[X.]ht. Hiergegen spri[X.]ht, dass das Streitpatent keinerlei Angaben zur therapeutis[X.]hen Wirkung der patentgemäß aufgereinigten Zusammensetzung enthält. Zudem enthält die Antikörper-Zusammensetzung des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 mit beispielsweise 76 % an nativem Antikörper und 24 % an sauren Varianten einen wesentli[X.]h geringeren Anteil an nativem [X.]-8-Antikörper als andere, im Stand der Te[X.]hnik bekannte Zusammensetzungen, auf die das Streitpatent selbst verweist (vgl. [X.], Abs. [0095], letzter Satz mit Hinweis auf [X.], die vorliegend als [X.] bezei[X.]hnet wird). Und s[X.]hließli[X.]h führt eine höhere Reinheit au[X.]h ni[X.]ht zwangsläufig zu einer verbesserten therapeutis[X.]hen Wirkung. Folgli[X.]h orientiert si[X.]h die vorges[X.]hlagene Aufgabenstellung in unzulässiger Weise an einem Problem, wel[X.]hes dur[X.]h die Erfindung ni[X.]ht gelöst wird (vgl. [X.], [X.], 10. Auflage, § 4 [X.]. 35, Lit.-Punkt e)).

3. Gelöst wird die patentgemäße Aufgabe dur[X.]h die Zusammensetzung des

erteilten Patentanspru[X.]hs 1, die in [X.] folgende Merkmale aufweist:

1. Eine Zusammensetzung, die eine Mis[X.]hung aus einem

1.1 [X.]-Antikörper und

1.2 einer oder mehreren sauren Varianten davon umfasst,

2. wobei der [X.]-Antikörper [X.]-8 ist und

3. die Menge der sauren Variante(n) weniger als etwa 25% beträgt, wobei

3.1 die saure(n) Variante(n) vorwiegend desamidierte Varianten sind, bei denen ein oder mehrere [X.]reste desamidiert wurden und

3.2 in den desamidierten Varianten das [X.] in der Position 30 (kurz [X.]_L-Berei[X.]hen des hum-MAb4D5-8 zu [X.] umgewandelt worden ist.

4. Bei dem vorliegend zuständigen Fa[X.]hmann handelt es si[X.]h um einen in der pharmazeutis[X.]hen Industrie tätigen Biologen oder Chemiker, jeweils mit Ausbildungss[X.]hwerpunkt Bio[X.]hemie, der über eine mehrjährige Berufserfahrung in der Bereitstellung monoklonaler Antikörper verfügt.

1. Da die Patentansprü[X.]he die maßgebli[X.]he Grundlage des Patents[X.]hutzes bilden, sind diese vor der Beurteilung der Patentfähigkeit auszulegen. Dabei ist zu bestimmen, wie weit die offenbarte Erfindung in den Patentansprü[X.]hen, vorliegend insbesondere im erteilten Patentanspru[X.]h 1, Ausdru[X.]k gefunden hat.

Der erteilte Patentanspru[X.]h 1 mit den patentgemäßen Merkmalen 1. bis 3.2 (siehe Punkt [X.]), die eine [X.]-8-Zusammensetzung mit einem Anteil von weniger als 25 % an sauren [X.] mit vorwiegend desamidiertem [X.]

1.1 Verfahrenste[X.]hnis[X.]he Maßnahmen haben in diesem Erzeugnisanspru[X.]h keinen Nieders[X.]hlag gefunden.

Der Grund hierfür ist, dass es für die patentgemäße Lehre ni[X.]ht darauf ankommt, wie [X.] der in der patentgemäßen Zusammensetzung enthaltene spezifis[X.]he Antikörper [X.]-8 hergestellt wird. Deshalb verweist die Streitpatents[X.]hrift für die [X.] betreffend die Herstellung sowie die Charakterisierung dieses Antikörpers in ihrer Bes[X.]hreibung entweder auf diverse Literaturstellen (vgl. [X.], Abs. [0063], [0095], letzter Satz, und Abs. [0102]), oder ma[X.]ht ledigli[X.]h allgemein gehaltene Angaben zur rekombinanten Herstellung des Antikörpers (vgl. [X.], Abs. [0072 bis 0080]). Der spezifis[X.]he Antikörper ist damit unabhängig von der Art seiner Herstellung in der patentgemäßen Zusammensetzung enthalten.

Völlig offen ist der erteilte Patentanspru[X.]h 1 au[X.]h in Bezug auf die Methode formuliert, na[X.]h der „die weniger als etwa 25 % an sauren Varianten“ bestimmt werden. Im einzigen Ausführungsbeispiel wird der Wert zwar als Flä[X.]he unter den integrierten [X.] des [X.] bere[X.]hnet (vgl. [X.], Abs. [0113]). An diese beispielhaft genannte Bere[X.]hnungsmethode ist der Fa[X.]hmann jedo[X.]h ni[X.]ht gebunden. Es steht vielmehr in dessen Belieben, mit wel[X.]her der im Stand der Te[X.]hnik etablierten Methoden er den Anteil an sauren Varianten ermittelt.

Aber au[X.]h dazu, wie die sauren Varianten in der patentgemäßen Zusammensetzung reduziert werden, finden si[X.]h im erteilten Patentanspru[X.]h 1 keine verfahrenste[X.]hnis[X.]hen Angaben.

Na[X.]h Ansi[X.]ht der [X.]n sei die in den patentgemäßen Merkmalen 3. bis 3.2 definierte Reduzierung der sauren Varianten auf weniger als 25 % nur mit Hilfe einer Ionenaustaus[X.]h[X.]hromatographie mögli[X.]h, die – wie im patentgemäßen Ausführungsbeispiel 1 bes[X.]hrieben – einen reversen Was[X.]hs[X.]hritt enthalte. Deshalb seien die im patentgemäßen Merkmal 3 genannten „weniger als etwa 25% an sauren Varianten“ aus ihrer Si[X.]ht unweigerli[X.]h mit einer Ionenaustaus[X.]h[X.]hromatographie entspre[X.]hend dem patentgemäßen Ausführungsbeispiel 1 verbunden.

Dieser Argumentation kann ni[X.]ht gefolgt werden. In der Bes[X.]hreibung der Streitpatents[X.]hrift wird die Ionenaustaus[X.]h[X.]hromatographie mit inversem Was[X.]hs[X.]hritt für den Erhalt der patentgemäßen Zusammensetzung ni[X.]ht als unverzi[X.]htbar, sondern ledigli[X.]h als „parti[X.]ularly useful“ und damit als besonders nützli[X.]h bes[X.]hrieben oder allenfalls als besonders vorteilhaft zur Trennung von [X.] era[X.]htet, die si[X.]h – wie im vorliegenden Fall – z. T. nur in einer einzigen Ladung unters[X.]heiden (vgl. [X.], Abs. [0012 und 0092]). Infolgedessen begrenzt weder der Patentanspru[X.]h 1 no[X.]h die Bes[X.]hreibung des Streitpatents das [X.] auf die im Ausführungsbeispiel 1 bes[X.]hriebene Zusammensetzung, die dur[X.]h Anwendung einer Ionenaustaus[X.]h[X.]hromatographie mit einem inversem Was[X.]hs[X.]hritt erhalten wird. Eine Bes[X.]hränkung des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 auf sol[X.]he Zusammensetzungen führt daher zu einer unzulässigen Auslegung des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 unterhalb dessen te[X.]hnis[X.]hen Wortsinns und ist demzufolge ni[X.]ht statthaft (vgl. [X.], 309, [X.]. [X.] [X.]. 17 – S[X.]hussfädentransport).

1.2 Einer Auslegung bedarf der erteilte Patentanspru[X.]h 1 au[X.]h in Bezug auf die Menge der in der patentgemäßen Zusammensetzung enthaltenen Mis[X.]hung sowie in Bezug auf die Menge der einzelnen in dieser Mis[X.]hung enthaltenen Bestandteile, da der erteilte Patentanspru[X.]h 1 hierzu entweder keine Angaben enthält oder ledigli[X.]h eine allgemeine Obergrenze nennt.

So wird die Menge an sauren Varianten darin mit weniger als etwa 25 % angegeben, worunter 24,99 % genauso zu subsumieren sind, wie 0,1, 10 oder 15 %. Eine sol[X.]he Interpretation der im Patentanspru[X.]h 1 genannten Obergrenze steht im Einklang mit den Angaben in der Bes[X.]hreibung der Streitpatents[X.]hrift. Darin wird die genannte Obergrenze mit vorzugsweise weniger als 20 % und in diesem Zusammenhang wiederum mit einem Berei[X.]h von etwa 1 % bis 18 % assoziiert (vgl. [X.], Abs. [0018]). In Übereinstimmung damit enthält die na[X.]h dem patentgemäßen Ausführungsbeispiel 1 hergestellte Mis[X.]hung etwa 13% oder weniger an sauren Varianten (vgl. [X.], Abs. [0113]). Infolgedessen interpretiert der Fa[X.]hmann die im Patentanspru[X.]h 1 genannte Obergrenze von „weniger als 25 %“ im rein mathematis[X.]hen Sinn als einen Wert der unter 25 % liegt, aber zuglei[X.]h größer als Null ist.

Für die in der patentgemäßen Mis[X.]hung enthaltene Menge an nativem Antikörper finden si[X.]h im erteilten Patentanspru[X.]h 1 dagegen keinerlei Angaben, genau wie zum Maßstab, in dem die patentgemäße Zusammensetzung bereitgestellt wird.

Hinsi[X.]htli[X.]h der Menge an nativem Antikörper, die in der patentgemäßen Mis[X.]hung enthalten ist, geht der zuvor unter Punkt [X.] definierte Fa[X.]hmann aufgrund fehlender anderweitiger Angaben bei einer funktionsorientierten Auslegung des Patentanspru[X.]hs 1 davon aus, dass der native Antikörper und dessen saure Varianten zusammen 100 % des Gemis[X.]hes der patentgemäßen Zusammensetzung ausma[X.]hen. Da der Anteil der sauren Varianten den vorangegangenen Ausführungen zur Folge bei maximal 24,99 % liegt, ergibt si[X.]h rein re[X.]hneris[X.]h somit ein Anteil von mindestens 75,01 % für den nativen Antikörper, dessen Anteil folgli[X.]h mit der Verringerung der Menge an sauren Varianten ansteigt.

Über den Herstellungsmaßstab der patentgemäßen Zusammensetzung erfährt der Fa[X.]hmann im Ausführungsbeispiel 1, dass für die Aufreinigung des Antikörpers eine Kationenaustaus[X.]hersäule mit einem Volumen von 27 ml verwendet wird (vgl. [X.], Abs. [0106]). Bei [X.] von 15 bis 35 mg an Antikörper pro ml wird für diese Säule eine Produktausbeute im [X.]spool von etwa 75 % erre[X.]hnet, während sie bei einer Ladedi[X.]hte von 40 mg/ml nur mehr bei 65 % liegt. Daraus ist für den Fa[X.]hmann ersi[X.]htli[X.]h, dass das streitpatentgemäße Ausführungsbeispiel ni[X.]ht im großte[X.]hnis[X.]hen Maßstab dur[X.]hgeführt wird (vgl. [X.], Abs. [0116]). Im Zusammenhang mit den in der [X.]ur 3 gezeigten Ergebnissen spri[X.]ht das Streitpatent in der Bes[X.]hreibung allerdings au[X.]h ein „full manufa[X.]turing s[X.]ale“ und damit eine großte[X.]hnis[X.]he Produktion an (vgl. [X.], [X.], [X.] 5/6). Im erteilten Patentanspru[X.]h 1 findet allerdings keiner der genannten [X.] einen Nieders[X.]hlag. Die im erteilten Patentanspru[X.]h 1 genannten Merkmale 1 bis 3.2 gelten daher sowohl für [X.]en, die im Labormaßstab generiert werden, als au[X.]h für großte[X.]hnis[X.]h hergestellte Zusammensetzungen.

Die [X.] wendet dagegen ein, dass die patentgemäße Zusammensetzung den bei der Behandlung bestimmter Formen von Brustkrebs wirksamen Antikörper [X.]-8 enthält, was die Bereitstellung der patentgemäßen Zusammensetzung in einer Menge erforderli[X.]h ma[X.]he, die eine therapeutis[X.]he Behandlung von Patienten über einen längeren Zeitraum ermögli[X.]he. Die Angaben zur patentgemäßen Zusammensetzung im erteilten Patentanspru[X.]h 1 müssten daher für großte[X.]hnis[X.]h hergestellte Zusammensetzungen gelten.

Diese Auffassung teilt der Senat ni[X.]ht. Hiergegen spri[X.]ht einerseits, dass die patentgemäße Zusammensetzung selbst mit der im Ausführungsbeispiel verwendeten 27 ml-Säule, [X.] in Abhängigkeit davon wie häufig die Säule mit ni[X.]ht aufgereinigtem Antikörper beladen wird, in einer therapeutis[X.]h notwendigen Menge erzeugt werden kann. Ein großte[X.]hnis[X.]her Produktionsmaßstab kann au[X.]h deshalb ni[X.]ht allein daraus abgeleitet werden, dass die Zusammensetzung den therapeutis[X.]h wirksamen Antikörper [X.]-8 enthält, da der Antikörper ni[X.]ht nur auf eine therapeutis[X.]he Verwendung der Zusammensetzung s[X.]hließen lässt, sondern no[X.]h weitere Einsatzmögli[X.]hkeiten eröffnet, wie [X.] diagnostis[X.]he Zwe[X.]ke, wofür jedo[X.]h wesentli[X.]h geringere Mengen benötigt werden. Daraus ergibt si[X.]h, dass die dem Antikörper [X.]-8 innewohnende therapeutis[X.]he Wirkung ni[X.]ht dazu führt, dass die im erteilten Patentanspru[X.]h 1 bes[X.]hriebene Zusammensetzung als großte[X.]hnis[X.]h produziertes Produkt zu interpretieren ist.

Und selbst wenn der erteilte Patentanspru[X.]h 1 eine therapeutis[X.]he Zwe[X.]kbindung enthalten würde - was ni[X.]ht der Fall ist -, wäre diese vorliegend ni[X.]ht in der Lage, den absoluten S[X.]hutzberei[X.]h dieses Erzeugnisanspru[X.]hs zu bes[X.]hränken, da der therapeutis[X.]he Einsatz der patentgemäßen [X.] eine dem Fa[X.]hmann bekannte und für diese Zusammensetzung nur beispielhaft genannte Verwendung darstellt, die keine bes[X.]hränkende Wirkung entfaltet (vgl. [X.], [X.], 10. Aufl. § 14 [X.]. 101 [X.]). Es gilt daher au[X.]h in Bezug auf den Produktionsmaßstab, dass die [X.] des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 diesbezügli[X.]h keine weitere Eins[X.]hränkung erfährt.

1.3 Wie bereits zuvor ausgeführt, ist dem eins[X.]hlägig tätigen Fa[X.]hmann aus der im Streitpatent zitierten Literaturstelle „[X.] et al.“ (vgl. [X.], Abs. [0102]), die vorliegend als NiB7 bezei[X.]hnet wird, bekannt, dass der Antikörper hum-MAb4D5-8 das mit Brustkrebs assoziierte Antigen p185„monoklonalen [X.]-Antikörper“ bezei[X.]hnet (vgl. [X.]1, [X.], erster Abs.). Eine sol[X.]he Vereinfa[X.]hung spri[X.]ht dafür, dass die [X.] keinerlei Verwe[X.]hslung mit anderen [X.]-Antikörpern befür[X.]htet. Dies kann nur damit erklärt werden, dass der auf dem Gebiet der Onkologie tätigen Fa[X.]hwelt zur Behandlung des metastasierenden Brustkrebses zu diesem Zeitpunkt kein anderer [X.]-Antikörper zur Verfügung stand, so dass es si[X.]h bei diesem Antikörper um den einzigen, klinis[X.]h relevanten Antikörper für die genannte Indikation handelt. Die synonyme Verwendung der Bezei[X.]hnungen „[X.]-Antikörper“ und „[X.]-8“ findet si[X.]h im Übrigen au[X.]h im erteilten Patentanspru[X.]h 1. Der im patentgemäßen Merkmal 2 genannte Antikörper kann daher ohne den Sinngehalt dieses Merkmals zu verändern als „[X.]-Antikörper“, „[X.]-8“ oder als „[X.]“ bezei[X.]hnet werden.

1.4 S[X.]hließli[X.]h ist no[X.]h anzumerken, dass si[X.]h weder in der Bes[X.]hreibung no[X.]h in den Zei[X.]hnungen der Streitpatents[X.]hrift Angaben dazu finden, dass die patentgemäße [X.]-Zusammensetzung einer Lagerung unterzogen wird. Eine sol[X.]he Angabe findet si[X.]h au[X.]h im Wortlaut des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 ni[X.]ht. Es ist demzufolge davon auszugehen, dass die Komponenten der patentgemäßen Zusammensetzung direkt aus der Zellkultur isoliert und im [X.] daran, ohne zwis[X.]henzeitli[X.]he Lagerung [X.]hromatographis[X.]h aufgetrennt werden. Unter der Prämisse, dass das einzige in der Streitpatents[X.]hrift enthaltene Ausführungsbeispiel den Wortlaut des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 ni[X.]ht bes[X.]hränkt, sei an dieser Stelle ledigli[X.]h am Rande erwähnt, dass selbst die in diesem Beispiel bes[X.]hriebene Herstellung der patentgemäßen Zusammensetzung ohne Lagerungss[X.]hritt erfolgt (vgl. [X.], Abs. [0102 bis 0104]).

2. Die Antikörper-Zusammensetzung des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 erweist si[X.]h gegenüber dem Inhalt der Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] als ni[X.]ht neu.

2.1 Ein kurzer Rü[X.]kbli[X.]k auf die unter Punkt [X.].1 dur[X.]hgeführte Auslegung des Wortlauts von Patentanspru[X.]h 1 lässt erkennen, dass die im Patentanspru[X.]h 1 bes[X.]hriebene Antikörper-Zusammensetzung allein dadur[X.]h [X.]harakterisiert wird, dass in ihr der Anteil an sauren Varianten, die überwiegend aus desamidierten [X.]

Die Reduzierung der sauren Varianten steht dabei synonym für die Reinheit der patentgemäßen Zusammensetzung. Daran besteht kein Zweifel, da si[X.]h die Streitpatents[X.]hrift ni[X.]ht nur einleitend in allgemeiner Form mit der Proteinreinigung befasst, sondern dieser zentrale Punkt der patentgemäßen Lehre au[X.]h in anderen Teilen der Bes[X.]hreibung wiederholt zur Spra[X.]he kommt, indem [X.] davon beri[X.]htet wird, dass die patentgemäße Zusammensetzung Verunreinigungen enthält, die bei der rekombinanten Herstellung des spezifis[X.]hen [X.]-Antikörpers [X.]-8 entstehen und mit Hilfe von Reinigungsverfahren letztendli[X.]h wieder entfernt werden müssen (vgl. [X.], Abs. [0002] bis [0005], Abs. [0013], erster und zweiter Satz, Abs. [0020 und 0022] sowie Abs. [0113]). Mithin bes[X.]hreiben die patentgemäßen Merkmale 3 bis 3.2 ni[X.]hts Anderes als den Grad der Reinheit der patentgemäßen Zusammensetzung des erteilten Patentanspru[X.]hs 1.

Es stellt si[X.]h somit die Frage, ob ein derartiges „[X.]“ überhaupt in der Lage ist, die Neuheit der patentgemäßen Zusammensetzung zu begründen. Einem etablierten Grundsatz folgend kann die Reinheit jedenfalls dann ni[X.]ht die Neuheit eines bereits bekannten Stoffes begründen, wenn konventionelle Reinigungsverfahren für den im Stand der Te[X.]hnik enthaltenen unreinen Stoff zur Verfügung stehen (vgl. Busse, [X.], 8. Auflage, § 3 [X.]. 108, vierter Satz [X.]). Wie s[X.]hon der Einleitung der Streitpatents[X.]hrift zu entnehmen ist, existieren für die Aufreinigung von Antikörpern jedo[X.]h zahlrei[X.]he konventionelle [X.], die aufgrund ihrer vers[X.]hiedenen Harze sogar ein Maßs[X.]hneidern des [X.] auf jedes einzelne Protein erlauben (vgl. [X.], Abs. [0004], erster bis dritter Satz). Hinzu kommt, dass das Streitpatent im Ausführungsbeispiel für die Reinigung der patentgemäßen Zusammensetzung zwar eine neue Form der Ionenaustaus[X.]h[X.]hromatographie verwendet, dieser dabei kein Alleinstellungsmerkmal einräumt. Der Inhalt der Streitpatents[X.]hrift signalisiert somit an keiner Stelle, dass der patentgemäße Reinheitsgrad nur mit dem im Ausführungsbeispiel bes[X.]hriebenen Verfahren errei[X.]hbar ist. Au[X.]h wenn die [X.] in ihrer Argumentation stets von dieser Annahme ausgeht, ändert dies ni[X.]hts an der Tatsa[X.]he, dass si[X.]h eine sol[X.]he Angabe in der Streitpatents[X.]hrift ni[X.]ht findet. Die [X.] lässt vielmehr eindeutig erkennen, dass der Erhalt der Reinheit, wie in den patentgemäßen Merkmalen 3 bis 3.2 angegeben, vorliegend mit konventionellen Te[X.]hniken errei[X.]hbar ist.

Die Frage der Neuheit muss im Zusammenhang mit der Reinheit der patentgemäßen Zusammensetzung jedo[X.]h ni[X.]ht abs[X.]hließend geklärt werden, da si[X.]h die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] – wie im Folgenden gezeigt wird – unabhängig davon als neuheitss[X.]hädli[X.]her Stand der Te[X.]hnik erweist.

2.2 Die [X.] bestreitet die Neuheitss[X.]hädli[X.]hkeit der [X.] s[X.]hon unter dem Gesi[X.]htspunkt, dass die in [X.] offenbarte Lehre aus ihrer Si[X.]ht ni[X.]ht ausführbar sei.

Die [X.] führt hierzu im Wesentli[X.]hen aus, dass in [X.] weder die Herstellung no[X.]h die Aufreinigung des im Beispiel 1 verwendeten Antikörpers [X.]-8 bes[X.]hrieben sei. Entspre[X.]hende Angaben fehlten in der [X.], da die Proben für das Beispiel 1 der [X.] von der [X.]n selbst stammten und na[X.]h dem patentgemäßen Verfahren hergestellt worden seien, was die von der [X.]n vorgelegten Dokumente [X.] bis NiB6 bestätigten.

Diese Argumentation vermag ni[X.]ht dur[X.]hzugreifen. Es ist zwar zutreffend, dass die [X.] selbst keine Arbeitsanweisung dafür enthält, wie der im Beispiel 1 der [X.] eingesetzte Antikörper [X.]-8 ([X.]) herzustellen und aufzureinigen ist (vgl. [X.], [X.]8/19, seitenübergreifender Abs.). Dafür enthält die [X.] jedo[X.]h den Hinweis auf die Literaturstelle [X.] 92/22653, die vorliegend als Dokument [X.]0 bezei[X.]hnet wird. Gegenstand dieses Dokuments ist ein Verfahren zur Herstellung humanisierter Antikörper. Einer der darin bes[X.]hriebenen Antikörper ist der Antikörper [X.]-8, so dass es si[X.]h bei [X.]0 gewissermaßen um das Basispatent für den Antikörper [X.] handelt. In diesem Patent finden si[X.]h Angaben dazu, wie aus dem murinen Antikörper MAb4D5 gente[X.]hnis[X.]h a[X.]ht humanisierte Varianten erzeugt, diese exprimiert und gereinigt wurden und anhand von [X.] ermittelt wurde, dass es si[X.]h bei der Variante [X.]-8 um die potenteste [X.] gegen das Protoonkogen p185

Au[X.]h wenn si[X.]h dana[X.]h die Lehre der [X.] ni[X.]ht direkt mit der Herstellung und Aufreinigung des Antikörpers [X.]-8 bes[X.]häftigt, kann denno[X.]h keine Rede davon sein, dass si[X.]h in der [X.] keine Angaben dazu finden, wie der Fa[X.]hmann den Antikörper [X.] in einer Reinheit und Menge in die Hände bekommt, die für die Dur[X.]hführung der Stabilitätstests der [X.] ausrei[X.]hen. Selbst wenn für die Tests im Beispiel 1 der [X.] mehr Antikörper-Material als die in [X.]0 genannten mehreren hundert Mikrogramm notwendig sein sollten (vgl. [X.]0, [X.], [X.] 20 bis 22), weisen die Angaben von [X.] und [X.]0 dem Fa[X.]hmann in jedem Fall die Ri[X.]htung, in der er unter Einsatz seines Fa[X.]hwissens weiterarbeiten kann, um [X.] in der entspre[X.]henden Menge und Reinheit zu erhalten (vgl. [X.], 758, [X.]. 2a. und 2b. [X.] [X.]. 39 und 40 - Proteintrennung). Dass trotz dieser Kenntnis Modifikationen am [X.], wie [X.] eine Optimierung der Salzkonzentration der verwendeten Puffer, des pH-Wertes oder der Säulentemperatur, vorgenommen werden oder geeignete Wirtszellen für die Expression des Antikörpers ermittelt werden müssen, geht dabei ni[X.]ht über das allgemeine Können und Wissen des Fa[X.]hmanns hinaus.

Dass der zuvor angelegte Maßstab bei der Bewertung der Ausführbarkeit der in [X.] offenbarten Lehre gere[X.]htfertigt ist, ma[X.]ht ein Verglei[X.]h mit der im Streitpatent offenbarten Lehre deutli[X.]h. Denn au[X.]h das Streitpatent verweist bei der Bereitstellung von [X.] auf Sekundärliteratur, wie die Dru[X.]ks[X.]hriften [X.] und NiB7, und s[X.]hreibt dem Fa[X.]hmann in Bezug auf die Aufreinigung von Antikörpern einen derart fundierten Kenntnisstand zu den gängigen [X.] zu, der ihm sogar die maßges[X.]hneiderte Aufreinigung eines jeden Proteins/Antikörpers ermögli[X.]ht (vgl. [X.], Abs. [0004], Sätze 1 bis 3 und Abs. [0095], letzter Satz sowie Abs. [0102]). Die Anerkennung der Ausführbarkeit der in [X.] offenbarten Lehre ist daher au[X.]h unter diesem Gesi[X.]htspunkt geboten.

Der hiergegen von der [X.]n unter Vorlage der Dokumente [X.] bis NiB6 erhobene Einwand, mit denen belegt werden soll, dass die in [X.]ur 5 der [X.] gezeigte [X.]-Zusammensetzung mit einer Reinheit von 82 % an nativem Antikörper und 18 % an [X.] allein dur[X.]h das patentgemäße Ionenaustaus[X.]hverfahren mit inversem Was[X.]hs[X.]hritt herstellbar ist, führt zu keiner anderen Beurteilung der Sa[X.]hlage. Denn wie bereits zuvor mehrfa[X.]h festgestellt, erhebt weder das Streitpatent einen Anspru[X.]h darauf, dass eine [X.]-Zusammensetzung mit dem patentgemäßen Reinheitsgrad nur na[X.]h einem speziellen Verfahren erhältli[X.]h ist, no[X.]h findet si[X.]h in der [X.] ein Hinweis dafür, dass der Erhalt der in [X.]ur 5 gezeigten [X.]-Zusammensetzung ein spezielles Verfahren erfordert. Für die Beurteilung der Ausführbarkeit der in [X.] offenbarten Lehre besteht daher keine Notwendigkeit dafür, festzustellen, mit wel[X.]hen Verfahren die Zusammensetzung der [X.] hergestellt werden kann und mit wel[X.]hen ni[X.]ht, sondern ledigli[X.]h dafür, dass die [X.]-Zusammensetzung mit den in [X.] offenbarten Merkmalen grundsätzli[X.]h erhältli[X.]h ist und der native Antikörper von seinen Varianten mittels Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie zumindest im analytis[X.]hen Maßstab abgetrennt werden kann. Daran besteht aus den zuvor genannten Gründen jedo[X.]h kein Zweifel.

Die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] stellt infolgedessen relevanten Stand der Te[X.]hnik für die Beurteilung der Neuheit dar.

2.3 Die in [X.] offenbarte Lehre ist mit der Herstellung rekonstituierbarer (=wieder in Lösung bringbarer), stabiler lyophilisierter (= gefriergetro[X.]kneter) [X.] für die subkutane Verabrei[X.]hung befasst (vgl. [X.], Titel [X.] Abstra[X.]t).

Die im Beispiel 1 der [X.] bes[X.]hriebene Proteinlösung beinhaltet den [X.]-Antikörper [X.]-8 ([X.]) und weist damit die patentgemäßen Merkmale 1.1 und 2 auf (vgl. [X.], [X.], [X.] 20 bis 24 [X.] [X.]9, [X.] 1/2). In Verbindung mit dem im flüssigen Zustand vorliegenden nativen Antikörper [X.] bes[X.]hreibt die [X.] ferner dessen Abbauwege als [X.] des [X.]rests in der Position 30 der lei[X.]hten Kette sowie als Isoaspartat- bzw. Su[X.][X.]inimidbildung am [X.]rest in der Position 102 der s[X.]hweren Kette, wobei die Su[X.][X.]inimidbildung bei pH 5,0 überwiegt (vgl. [X.], [X.]9, [X.] 11 bis 16 und [X.], [X.] 14 bis 16). Wie das na[X.]hfolgende Reaktionss[X.]hema belegt, entstehen nur bei der in [X.] angegebenen [X.] in der Position [X.]

Die Bildung des zyklis[X.]hen Su[X.][X.]inimids erfolgt dagegen ohne die Bildung neuer [X.] und au[X.]h bei der Umwandlung vom [X.]

Um die dur[X.]h die genannten Abbauwege bedingten Verluste an nativem Antikörper ermitteln zu können, werden vier rekonstituierte [X.]-Lösungen in der [X.] untersu[X.]ht. Ein Ergebnis dieser Analyse ist in der [X.]ur 5 der [X.] zusammengefasst, wobei die darin angegebenen prozentualen Mengen an nativem Antikörper über die [X.] des nativen Antikörpers relativ zur gesamten bei der Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie mit einer [X.] gemessenen [X.] ermittelt werden (vgl. [X.], [X.], [X.] 20 bis 24 [X.] [X.], [X.] 17 bis 20). Wie der [X.]ur 5 zu entnehmen ist, beinhalten alle vier Proben zum Zeitpunkt der Probenherstellung 82 % an nativem Antikörper und demzufolge nur maximal 18 % an Abbauprodukten, unter denen si[X.]h den vorangegangenen Ausführungen zur Folge saure [X.] befinden, die vorwiegend auf die [X.] von [X.]

Die [X.] wendet dagegen ein, dass in [X.] ledigli[X.]h die Menge des nativen Antikörpers konkret bestimmt werde, während die Zusammensetzung der Abbauprodukte unbestimmt bleibe. Zudem werde die [X.] darin in einem anderen Kontext als Hauptabbauweg genannt. Die [X.] enthalte daher keinerlei Angaben dazu, dass es si[X.]h bei der [X.] von [X.]

Dieser Si[X.]htweise kann si[X.]h der Senat aus folgenden Gründen ni[X.]ht ans[X.]hließen: [X.] et al. bes[X.]häftigen si[X.]h in [X.] mit stabilen [X.] für den therapeutis[X.]hen Einsatz, die zuerst lyophilisiert und ans[X.]hließend wieder in Lösung genommen werden (vgl. [X.], [X.], [X.] 4 bis 6). Die von ihnen im Beispiel 1 untersu[X.]hten Lösungen enthalten als wirksame Komponente den Antikörper [X.]-8 ([X.]). Um Aussagen über die Stabilität dieses Antikörpers ma[X.]hen zu können, müssen si[X.]h [X.] et al. unwillkürli[X.]h mit dessen natürli[X.]hen Abbauwegen auseinandersetzen. Sie unters[X.]heiden dabei ausdrü[X.]kli[X.]h zwis[X.]hen sol[X.]hen Abbauwegen, die im flüssigen Zustand beoba[X.]htet werden und denjenigen, die der Antikörper na[X.]h [X.], d. h im tro[X.]kenen Zustand, zeigt. Dies wird dadur[X.]h deutli[X.]h, dass die Autoren der [X.] den Abbau flüssiger Proben mit einer Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatograpie analysieren, während sie die im tro[X.]kenen Zustand als Abbauprodukte identifizierten Aggregate mittels Größenauss[X.]hluß[X.]hromatographie untersu[X.]hen (vgl. [X.], [X.]9, [X.] 25 bis 27 und [X.], [X.] 14 bis 20).

Über die Abbauwege des flüssigen Antikörpers [X.]-8 ist den Autoren der [X.] – wie bereits zuvor ausgeführt - bekannt, dass si[X.]h die [X.] am [X.]rest in der Position 30 der lei[X.]hten Kette als Hauptabbauweg erweist. Diese Beoba[X.]htungen aus früheren Studien stehen in keinerlei Widerspru[X.]h zu den in [X.] gegenständli[X.]hen Stabilitätsuntersu[X.]hungen. Sie bilden vielmehr die Grundlage für die Stabilitätsuntersu[X.]hungen der [X.]. Aufgrund dessen nehmen [X.] et al. bei ihren aktuellen Untersu[X.]hungen au[X.]h auf die früheren Studienergebnisse direkten Bezug, da die aktuellen Stabilitätsuntersu[X.]hungen der [X.] an flüssigen, d. h. rekonstituierten [X.]-8-Proben, die für eine subkutane Verabrei[X.]hung vorgesehen sind, dur[X.]hgeführt werden (vgl. [X.], [X.], [X.] 14/15). Anders als von der [X.]n angenommen, stehen die aus früheren Studien bekannten Abbauwege des in flüssiger Form vorliegenden nativen Antikörpers [X.] daher in keinem anderen Kontext als bei den Stabilitätsuntersu[X.]hungen der [X.]. Die Übereinstimmung der Abbauwege des nativen Antikörpers [X.] in früheren sowie aktuellen Untersu[X.]hungen ma[X.]ht vielmehr deutli[X.]h, dass es si[X.]h bei den bes[X.]hriebenen Abbauwegen um eine inhärente Eigens[X.]haft des nativen Antikörpers [X.] handelt, die immer dann zu beoba[X.]hten ist, wenn der Antikörper in flüssiger Form vorliegt und keinen for[X.]ierten Alterungsprozessen oder gezielt niedrigen pH-Werten ausgesetzt wird.

Es ist überdies keinesfalls zutreffend, dass die Autoren der [X.] den in flüssigen [X.]-Proben stattfindenden Abbaureaktionen keine Bea[X.]htung s[X.]henken und nur die Menge an nativem Antikörper bestimmen. Ri[X.]htig ist vielmehr, dass [X.] et al. mit Hilfe einer CSX-Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie die [X.] und Su[X.][X.]inimidbildung in flüssigen [X.]-Proben exakt analysieren (vgl. [X.], [X.], [X.] 17 bis 31). Na[X.]hdem es für die in [X.] offenbarte Lehre letztendli[X.]h jedo[X.]h nur darauf ankommt, wieviel nativer Antikörper unter gewissen Bedingungen na[X.]h einer bestimmten Lagerdauer in einer Probe vorhanden ist und den Autoren die Abbauwege und Abbauprodukte bestens bekannt sind, erübrigt es si[X.]h für [X.] et al. außer den in der [X.]ur 5 gezeigten 82 % an nativem Antikörper au[X.]h die bereits abgetrennten 18 % an [X.] anzugeben. Die fehlende graphis[X.]he Darstellung der 18 % an [X.] in [X.]ur 5 ändert jedo[X.]h ni[X.]hts daran, dass der Bes[X.]hreibung der [X.] die [X.] des [X.]restes an der Position 30 der lei[X.]hten Kette als dominanter Abbauweg in flüssigen Produktions[X.]hargen des Antikörpers [X.] zu entnehmen ist. In der [X.] findet si[X.]h daher eine unmittelbare und eindeutige Offenbarung für die patentgemäßen Merkmale 3.1 und 3.2 (vgl. [X.], 382, [X.] [X.] [X.]. 25 - Olanzapin).

Aus den von der [X.]n zitierten Darlegungen in Dru[X.]ks[X.]hriften, wie der Dru[X.]ks[X.]hrift [X.], wona[X.]h zahlrei[X.]he andere Untersu[X.]hungen an flüssigen [X.]-Proben gezeigt hätten, dass außer der [X.]

Die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] lehrt ni[X.]hts Anderes als die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.]. Der Autor der Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] ma[X.]ht ledigli[X.]h einmal mehr deutli[X.]h, dass der [X.]rest an der Position 102 in der s[X.]hweren Kette von [X.] ni[X.]ht bereits bei der Produktion sondern erst na[X.]h einer Lagerzeit von 1,5 Jahren in ein Su[X.][X.]inimid bzw. ein Isoaspartat umgewandelt wird. Er führt zudem aus, dass diese Art der Abbauprodukte eine untergeordnete Bedeutung hat, da die Abbauprodukte ihre volle biologis[X.]he Aktivität beibehalten (vgl. [X.], [X.], erster Abs.). Den [X.]rest in der Position 30 der [X.] identifiziert der Autor der [X.] dagegen ebenfalls als die prominenteste Stelle für eine [X.] in der lei[X.]hten Kette des Antikörpers [X.], die bereits während des [X.] seinen Untersu[X.]hungen zur Folge typis[X.]herweise 10 bis 12 % ausma[X.]ht (vgl. [X.], [X.], erster Abs.). In Übereinstimmung mit den Angaben in der [X.] bestätigt die [X.] somit, dass der Hauptabbauweg des nativen Antikörpers Trastzumab in herkömmli[X.]hen Produktions[X.]hargen, die keinen ungewöhnli[X.]hen Lagerbedingungen ausgesetzt sind, in der [X.] von [X.]

Dass die rekonstituierten [X.]-Proben der [X.] zusätzli[X.]h vers[X.]hiedene stabilisierende Substanzen enthalten, wie Su[X.][X.]inate (= Salze der Bernsteinsäure), Trehalose (= [X.]) und Tween (= grenzflä[X.]henaktive Substanz), stellt die Neuheitss[X.]hädli[X.]hkeit der [X.] ebenfalls ni[X.]ht in Frage, da der erteilte Patentanspru[X.]h 1 den Zusatz sol[X.]her Substanzen ni[X.]ht auss[X.]hließt (vgl. [X.], [X.], [X.] 20/21 [X.] Patentansprü[X.]hen 1 bis 5).

3. Dessen ungea[X.]htet beruht die [X.]-Zusammensetzung des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 ni[X.]ht auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit.

3.1 Vorliegend erweist si[X.]h die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] als ein geeigneter Ausgangspunkt für die Beurteilung der erfinderis[X.]hen Tätigkeit.

Die in Form einer Präsentation vom April 1996 vorliegende Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] befasst si[X.]h inhaltli[X.]h mit den Prozessen zur Entwi[X.]klung des humanisierten mono

klonalen Antikörpers [X.] sowie mit Aspekten betreffend dessen industrielle Herstellung (vgl. [X.], [X.] und [X.], jeweils obere Folie). Von einem sol[X.]hen Dokument erwartet der Fa[X.]hmann, dass er darin Angaben findet, die ihm bei der Lösung der patentgemäßen Aufgabe – wie zuvor unter Punkt I.2 definiert – helfen.

Gegen die Wahl der Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] als Ausgangspunkt spri[X.]ht dabei ni[X.]ht, dass in der [X.] von dem als „[X.]“ bezei[X.]hneten Antikörper (vgl. [X.], [X.], untere Folie) beri[X.]htet wird, da – wie bereits in den vorangegangenen Ausführungen festgestellt (siehe Punkt [X.]) - die Fa[X.]hwelt darin mit Gewissheit den Antikörper [X.]-8 erkennt, der den internationalen Freinamen [X.] trägt. Um diesbezügli[X.]h jegli[X.]hen Zweifel auszuräumen, sei an dieser Stelle ergänzend darauf hingewiesen, dass auf einer Konferenz im März 1996, die somit in unmittelbarer zeitli[X.]her Nähe zu der [X.] der [X.] stattgefunden hat, glei[X.]hfalls vom „[X.]“-Antikörper beri[X.]htet und dessen Herstellung darin mit der Bereitstellung des Antikörpers [X.]-8 glei[X.]hgesetzt wird (vgl. [X.], [X.], spaltenübergreifender Abs. [X.] S. 738, [X.]., zweiter Abs. mit Referenznummer 22, wel[X.]he NiB7 entspri[X.]ht; vgl. NiB7, [X.]285, Abstra[X.]t). Eine Assoziation von der au[X.]h die Streitpatents[X.]hrift ausgeht (vgl. [X.], Abs. [0102]). Die Identität des auf den beiden Konferenzen genannten Antikörpers „[X.]“ ergibt si[X.]h wiederum daraus, dass sowohl der Antikörper der März-Konferenz als au[X.]h der Antikörper der [X.] spezifis[X.]h gegen das Protoonkogen p185

Die [X.] bestreitet die Eignung der [X.] als Ausgangspunkt mit der Begründung, dass si[X.]h in der [X.] keine Angaben dazu fänden, wie si[X.]h die darin gezeigte [X.]hromatographis[X.]he Trennung von nativem Antikörper und sauren [X.] praktis[X.]h realisieren lasse, da die analytis[X.]he Trennung der [X.] mit der in [X.] allgemein genannten [X.]Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie den Angaben in [X.]3 zur Folge ni[X.]ht na[X.]harbeitbar sei und si[X.]h die Lehre der [X.] somit als ni[X.]ht ausführbar erweise. Daran ändere au[X.]h die Tatsa[X.]he ni[X.]hts, dass die in Rede stehende [X.]hromatographis[X.]he Trennung unter Einsatz einer [X.] mögli[X.]h sei, da hierfür erst vers[X.]hiedene Parameter anzupassen seien. Eine Anwendung der [X.] erfordere demzufolge Veränderungen, die über das allgemeine Können und Wissen des Fa[X.]hmanns hinausgingen.

Dem kann ni[X.]ht gefolgt werden. Es ist zwar zutreffend, dass [X.] in seiner Präsentation [X.] zu den exakten Versu[X.]hsbedingungen, die von ihm bei der Trennung des nativen Antikörpers [X.] von dessen sauren Varianten mittels Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie angewendet worden sind, keine näheren Angaben ma[X.]ht und es damit offen lässt, wie das [X.] auf Seite 3 der [X.] zustande gekommen ist. Na[X.]hdem dem Fa[X.]hmann jedo[X.]h bewusst ist, dass wissens[X.]haftli[X.]he Präsentationen, wie die [X.], derartige Details in aller Regel ni[X.]ht enthalten, su[X.]ht der Fa[X.]hmann in einem sol[X.]hen Fall gezielt na[X.]h weiteren Veröffentli[X.]hungen des Autors, in denen der Autor ebenfalls auf den Antikörper [X.] bzw. [X.] Bezug nimmt und stößt dabei auf die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] In ihr findet der Fa[X.]hmann nähere Angaben zu der Dur[X.]hführung einer Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie mittels einer [X.]Säule. Wie das in der [X.]ur 2 der [X.] gezeigte [X.] belegt (vgl. [X.], [X.]30, Abs[X.]hnitt 2.2 und 2.3 [X.] [X.]32, [X.]. 2), ermögli[X.]hen die in [X.] genannten Bedingungen eine Auftrennung von [X.] und dessen sauren Varianten in einer Art und Weise, wie sie au[X.]h das [X.] der [X.] wiederspiegelt (vgl. [X.], [X.]. 3, untere Folie). Allerdings geht der Fa[X.]hmann selbst bei den Angaben der [X.] ni[X.]ht davon aus, dass er diese bei einer Na[X.]harbeitung 1:1 übernehmen kann, da er sol[X.]he Daten ni[X.]ht als „Gold-Standard“ ansieht, sondern ledigli[X.]h als ri[X.]htungsweisende Angaben, in deren Sinn er weiterarbeiten kann, um das gewüns[X.]hte Ergebnis zu erzielen. Der Fa[X.]hmann muss daher kein Fors[X.]hungsprogramm initiieren, wenn ihm bei einem Verglei[X.]h der Angaben in der [X.] und der [X.] [X.] auffällt, dass in der [X.] eine Zunahme der [X.] von [X.] während einer Lagerung der Antikörper-Lösung bei 2 bis 8°C bes[X.]hrieben wird (vgl. [X.], [X.], obere Folie, letzter Aufzählungspunkt), die in [X.] verwendete [X.]Säule für die Auftrennung der [X.] im Gegensatz dazu aber eine Säulentemperatur von 40°C erfordert, was einen Anstieg der [X.] während der Auftrennung vermuten lässt. Das Auffinden einer Lösung für diese Diskrepanz gehört vielmehr zu den Routinetätigkeiten des Fa[X.]hmanns. Seinem allgemeinen Können und Wissen entspre[X.]hend unternimmt der Fa[X.]hmann in diesem Fall Versu[X.]he die [X.]Säule bei niedrigeren Temperaturen zu fahren, oder aber eine andere Kationenaustaus[X.]hersäule zu verwenden, die ein anderes Harz als die [X.]Säule aufweist. Den praktis[X.]hen Erfolg, der si[X.]h einstellt, wenn statt einer [X.]Säule eine [X.] verwendet wird, bestätigt vorliegend die Na[X.]harbeitung [X.]3 (vgl. [X.]3, [X.]. 7). Dass derartige Überlegungen dem allgemeinen Können und Wissen des Fa[X.]hmanns ohne Weiteres zuzure[X.]hnen sind, bestätigt die Einleitung der Streitpatents[X.]hrift, aus der hervorgeht, dass der Fa[X.]hmann ni[X.]ht nur diverse Chromatographiete[X.]hniken beherrs[X.]ht, sondern für die einzelnen Te[X.]hniken au[X.]h diverse Harze kennt, die ihm ein Maßs[X.]hneidern jedes einzelnen [X.] ermögli[X.]hen (vgl. [X.], Abs. [0004], dritter Satz).

Die [X.] trägt als weiteren Einwand gegen die Ausführbarkeit der in [X.] bes[X.]hriebenen Lehre vor, dass die in [X.] empfohlene [X.]Säule s[X.]hon wegen ihrer Abmessungen für die in [X.] angegebene Produktionsmenge von 12.000 L ni[X.]ht geeignet sei. Die [X.] enthalte daher keine Angaben dazu, auf wel[X.]he Weise si[X.]h die Trennung von nativem Antikörper und [X.] im präparativen Maßstab realisieren lasse.

Diesbezügli[X.]h ist Folgendes festzustellen: Der Fa[X.]hmann erkennt anhand der auf [X.] der Präsentation [X.] gezeigten Angaben mit der Übers[X.]hrift „[X.] Stru[X.]ture“, dass die [X.]Säule in diesem Fall für strukturelle analytis[X.]he Zwe[X.]ke verwendet wird, um die in einer Antikörper-Probe enthaltenen einzelnen [X.] zu bestimmen. Es versteht si[X.]h für den Fa[X.]hmann daher von selbst, dass für die Trennung der einzelnen Komponenten im großte[X.]hnis[X.]hen Maßstab ein sog. „S[X.]ale-up“ erfolgen muss, d. h., dass das Volumen der Kationenaustaus[X.]hersäule an den Produktionsmaßstab angepasst werden muss. Die si[X.]h bei einem sol[X.]hen „S[X.]ale-up“ ergebenden Probleme kennt der Fa[X.]hmann jedo[X.]h aus seinem berufli[X.]hen Alltag und kann daher auf vers[X.]hiedene Mögli[X.]hkeiten zur Lösung sol[X.]her Probleme zurü[X.]kgreifen. Ein „S[X.]ale-up“ verbindet der Fa[X.]hmann vorliegend sogar mit einer Erfolgserwartung, da ihm bekannt ist, dass mit der in der [X.] bes[X.]hriebenen analytis[X.]hen Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie die Fraktion des von [X.] befreiten nativen Antikörpers ni[X.]ht wie bei anderen analytis[X.]hen Verfahren - wie [X.] der Massenspektroskopie - zerstört wird, sondern ohne Probleme isoliert und damit weiteren Untersu[X.]hungen, wie einem tryptis[X.]hen [X.], (=[X.] des Proteins mit der Protease Trypsin), einer Sequenzanalyse und einem Bindungsassay zugängli[X.]h gema[X.]ht werden kann (vgl. [X.], [X.], untere Folie und [X.], obere Folie, erster Aufzählungspunkt). Einen Beweis dafür, dass [X.] oder [X.] für die Aufreinigung größerer Mengen an [X.] grundsätzli[X.]h ni[X.]ht geeignet sind, hat die [X.] ni[X.]ht vorgelegt. Allein der Verweis auf die diesbezügli[X.]hen Eins[X.]hätzungen der [X.] des [X.] (vgl. [X.]) im parallelen Bes[X.]hwerdeverfahren vermag den hierfür erforderli[X.]hen te[X.]hnis[X.]h fundierten Beweis ni[X.]ht zu ersetzen.

Der Senat sieht daher keine Veranlassung dafür, an der Ausführbarkeit der in [X.] genannten [X.]hromatographis[X.]hen Trennung des Antikörpers [X.] von dessen sauren Varianten zu zweifeln, selbst dann ni[X.]ht, wenn diese im präparativen Maßstab erfolgt, zumal es im Hinbli[X.]k auf den zuvor unter Punkt [X.] ermittelten Wortsinn des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 ausrei[X.]hend ist, wenn si[X.]h die Lehre der [X.] im analytis[X.]hen Maßstab realisieren lässt.

3.2 Die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] in Kombination mit der Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] sowie dem in [X.] offenbarten Fa[X.]hwissen liefert zudem eine Anregung dafür, eine [X.]-Zusammensetzung mit weniger als etwa 25 % an vorwiegend desamidierten [X.]

Für den mit der patentgemäßen Aufgabe (siehe Punkt I.2) betrauten Fa[X.]hmann (siehe Punkt [X.]) ist von den in der [X.] präsentierten Ergebnissen insbesondere von Interesse, dass eine [X.]-haltige Zusammensetzung ni[X.]ht nur den nativen Antikörper, sondern au[X.]h saure und basis[X.]he Varianten davon enthält. Dies geht aus dem [X.] hervor, wel[X.]hes der Autor der [X.] mittels einer [X.]Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie von einer [X.]-Zusammensetzung erstellt hat (vgl. [X.], [X.], untere Folie). Diesem [X.] entnimmt der Fa[X.]hmann, dass es si[X.]h bei den zuerst eluierten [X.] (1) und (2) ([X.] na[X.]h [X.]a. 15 bzw. [X.]a. 17,5 Minuten) aufgrund ihrer erhöhten Anzahl an negativen Ladungen um saure Varianten von [X.] handelt, wohingegen die zuletzt eluierten [X.] (4) und (5) ([X.] na[X.]h [X.]a. 25 bzw. [X.]a. 30 Minuten) basis[X.]he [X.]-Varianten repräsentieren. Den mittleren und zuglei[X.]h größten Peak (3) identifiziert der Fa[X.]hmann in logis[X.]her Konsequenz daraus als nativen Antikörper [X.]. Im Weiteren s[X.]henkt der Autor der Präsentation [X.] allerdings nur den [X.] (1) und (3) besondere Bea[X.]htung. Der Fa[X.]hmann erkennt dies daran, dass [X.] nur diese beiden [X.] - ni[X.]ht aber den sauren Peak (2) sowie die beiden basis[X.]hen [X.] (4) und (5) - einem tryptis[X.]hen [X.] mit ans[X.]hließender Sequenzanalyse sowie einem Bindungsassay unterzieht. Das Ergebnis des tryptis[X.]hen [X.]s sowie der Sequenzanalyse zeigt anhand der im [X.] na[X.]hgewiesenen und ans[X.]hließend sequenzierten [X.] ([X.]) und (d), dass der saure Charakter des [X.] (1) auf eine [X.] am [X.]rest in der Position 30 der lei[X.]hten Kette zurü[X.]kzuführen ist. Zuglei[X.]h liefert diese Analyse dur[X.]h das Fehlen der für die desamidierten [X.]

An den sauren desamidierten [X.]

Zum einen era[X.]htet er die Angaben in der [X.] als glaubhaft, da sie von einem leitenden Wissens[X.]haftler stammen, der bei der für die Entwi[X.]klung des klinis[X.]h relevanten Antikörpers [X.] verantwortli[X.]hen Firma tätig ist (vgl. [X.], [X.], letzter Abs.). Zum anderen ma[X.]ht bereits ein rein optis[X.]her Verglei[X.]h der Flä[X.]hen unter den [X.] (1) und (2) in allen drei [X.]en der Kationenaustaus[X.]h[X.]hromatographie deutli[X.]h, dass unter den sauren Varianten die desamidierten [X.]

Der Fa[X.]hmann gelangt somit, ohne erfinderis[X.]he Überlegungen anstellen zu müssen, zu der Erkenntnis, dass die sauren Varianten in einer [X.]-Zusammensetzung vorwiegend aus desamidierten [X.]_L-Regionen des Antikörpers liegen und die si[X.]h aufgrund ihrer verringerten biologis[X.]hen Aktivität als na[X.]hteilig erweisen. Diese Erkenntnis liefert dem Fa[X.]hmann eine Anregung dafür, den Anteil dieser Antikörper-Varianten in einer [X.]-Zusammensetzung zu reduzieren, da dies zu einer Erhöhung der spezifis[X.]hen Aktivität der Zusammensetzung führt, ein Effekt den jeder mit spezifis[X.]hen Antikörper-Formulierungen befasste Fa[X.]hmann anstrebt.

Davon lehrt die [X.] au[X.]h dur[X.]h die in ihr getroffene Äußerung „De[X.]ided not to remove the deamidated material“ ni[X.]ht weg. Es ist zwar zutreffend, dass [X.] in seiner Präsentation auf eine als „Pool“ bezei[X.]hnete [X.]-Zusammensetzung hinweist, die 25 % an sauren desamidierten [X.]

Für den Fa[X.]hmann, dessen Aufgabe es ist eine [X.]-Zusammensetzung mit einer no[X.]h größeren Reinheit bereitzustellen (siehe Punkt I.2), stellen die in [X.] angegebenen 25 % an desamidierten [X.]„weniger als etwa 25 %“, wie im patentgemäßen Merkmal 3 des erteilten Patentanspru[X.]hs 1 gefordert, kann bei dem zuvor aufgezeigten Kenntnisstand infolgedessen ni[X.]ht mit einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit in Verbindung gebra[X.]ht werden, zumal das patentgemäße Merkmal 3 keine drastis[X.]he Reduzierung des Anteils an sauren [X.]

Zu einer anderen Beurteilung der Sa[X.]hlage geben au[X.]h die weiteren Einwendungen der [X.]n keinen Anlass:

Die [X.] führt aus, dass si[X.]h in der [X.] kein Hinweis dafür finde, die Menge der desamidierten [X.]

Aus der Si[X.]ht des Senats ist in den von der [X.]n zitierten Angaben kein sog. „tea[X.]h-away“ von der patentgemäßen Lehre zu erkennen. Dies ist darauf zurü[X.]kzuführen, dass die patentgemäße Lehre darauf abstellt, bei einer aus einer Zellkultur erhaltenen [X.]-Zusammensetzung die Menge an desamidierten [X.]

Die [X.] geht ferner davon aus, dass es für den Fa[X.]hmann ausgehend von der Präsentation [X.] keine Veranlassung gebe, die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] zu Rate zu ziehen. Dieser Si[X.]htweise kann si[X.]h der Senat ebenfalls ni[X.]ht ans[X.]hließen. Die Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] stammt aus dem glei[X.]hen Jahr wie die Präsentation [X.]. Hinzu kommt, dass die Autoren der [X.] in demselben Unternehmen tätig sind wie der Autor der [X.] (vgl. [X.], Titelblatt im Verglei[X.]h zu [X.], [X.], obere Folie). Darüber hinaus bes[X.]häftigt si[X.]h au[X.]h die [X.] mit der Herstellung vers[X.]hiedener [X.] (vgl. [X.], [X.]8 ff, Beispiel 1). Aus den genannten Gründen ist daher entgegen der von der [X.]n vertretenen Auffassung vielmehr davon auszugehen, dass die [X.] eine der ersten Informationsquellen ist, die der Fa[X.]hmann ausgehend von [X.] bei seiner Su[X.]he na[X.]h einer Lösung für die patentgemäße Aufgabe in Betra[X.]ht zieht.

Au[X.]h die Tatsa[X.]he, dass in der [X.] für die [X.]hromatographis[X.]he Trennung von [X.] und dessen Varianten eine [X.] eingesetzt wird, während in der [X.] hierfür eine [X.]Säule verwendet wird, spri[X.]ht ni[X.]ht gegen eine kombinierte Betra[X.]htung der beiden Dru[X.]ks[X.]hriften. Es belegt in Übereinstimmung mit der Einleitung der Streitpatents[X.]hrift vielmehr (vgl. [X.], Abs. [0004], dritter Satz), dass dem Fa[X.]hmann vers[X.]hiedene [X.]hromatographis[X.]he Mögli[X.]hkeiten für eine sol[X.]he Trennung zur Verfügung stehen, die er aufgrund seiner allgemeinen Fa[X.]hkenntnis auf jeden Einzelfall abstimmen kann, so dass er in den vers[X.]hiedenen Te[X.]hniken, die in den Dru[X.]ks[X.]hriften [X.] und [X.] angewendet werden, keinen Grund sieht, der gegen eine Verbindung der beiden in diesen Dru[X.]ks[X.]hrift offenbarten Lehren spri[X.]ht.

Ausgehend von [X.] spri[X.]ht gegen eine glei[X.]hzeitige Berü[X.]ksi[X.]htigung der [X.] au[X.]h ni[X.]ht, dass in [X.] nur von einer analytis[X.]hen, ni[X.]ht aber von einer großte[X.]hnis[X.]hen Auftrennung der [X.]-Zusammensetzung, die Rede ist (vgl. [X.], [X.], [X.] 17 bis 20). Aus der Si[X.]ht des Fa[X.]hmanns steht dies mit der Lehre der [X.] im Einklang, da er das in der [X.] auf Seite 3 gezeigte [X.] – wie s[X.]hon zuvor erläutert – ebenfalls als Analyseergebnis erkennt. Andererseits geht der Fa[X.]hmann davon aus, dass eine funktionierende Analytik dur[X.]h ein routinemäßiges „S[X.]ale-up“ au[X.]h bei der industriellen Produktion eingesetzt werden kann. Im Übrigen spielt die Größenordnung, in der eine Trennung des nativen Antikörpers von dessen Varianten dur[X.]hgeführt werden kann, für die Überlegungen des Fa[X.]hmanns - wenn überhaupt - nur eine untergeordnete Rolle, da es ihm ni[X.]ht auf den Produktionsmaßstab ankommt, sondern auf die Reinheit der [X.]-Zusammensetzung (siehe Punkt I.2).

Die [X.] behauptet ferner, dass in der [X.] mit der [X.] no[X.]h andere Probleme angespro[X.]hen würden, die eine Fokussierung auf die [X.] von [X.]_L-Regionen von [X.] abs[X.]hwä[X.]hen und die Überlegungen des Fa[X.]hmanns zur Lösung der patentgemäßen Aufgabe damit in eine andere Ri[X.]htung lenken würden, als sie im erteilten Patentanspru[X.]h 1 bes[X.]hrieben sei. Dem kann ni[X.]ht gefolgt werden. Der Hinweis auf die [X.] erfolgt in der [X.] unabhängig von den zuvor genannten Abbaureaktionen und ohne Angaben dazu, wel[X.]he na[X.]hteiligen Effekte si[X.]h dur[X.]h die genannte [X.] in einer [X.]-Zusammensetzung ergeben (vgl. [X.], [X.]5, untere Folie, erster Aufzählungspunkt). S[X.]hon aus diesem Grund ist die in [X.] erwähnte [X.] ni[X.]ht in der Lage die Aufmerksamkeit des Fa[X.]hmanns zu we[X.]ken. Zudem ist dem Fa[X.]hmann aus der [X.] bekannt, dass die [X.] weder bei der während der Zellkultur in Form einer [X.] des [X.]rests 30 ablaufenden Abbaureaktion, no[X.]h bei denjenigen Abbaureaktionen, die si[X.]h erst na[X.]h einer längeren Lagerung einer [X.]-Zusammensetzung am [X.]rest 102 unter bestimmten Bedingungen einstellen, eine Rolle spielt (vgl. [X.], [X.] und 21, jeweils erster Abs.). Aufgrund dessen hat der Fa[X.]hmann keine Veranlassung, si[X.]h näher mit der in [X.] genannten [X.] zu befassen.

4. Die Anspru[X.]hsfassung des [X.] hat aus den zuvor genannten Gründen somit keinen Bestand, da die Zusammensetzung des erteilten Patent-anspru[X.]hs 1 ni[X.]ht neu ist und ni[X.]ht auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit beruht.

Aber au[X.]h die bes[X.]hränkte Verteidigung der Anspru[X.]hsfassung mit den [X.] und [X.] führt ni[X.]ht zum Erfolg.

1. Die Zusammensetzung des Patentanspru[X.]hs 1 gemäß Hilfsantrag I weist ergänzend zum erteilten Patentanspru[X.]h 1 folgende Merkmale auf:

Ia) Die Zusammensetzung ist steril,

Ib) für eine in-vivo Verabrei[X.]hung geeignet und

I[X.]) enthält einen pharmazeutis[X.]h annehmbaren Träger.

Allerdings sind au[X.]h diese Merkmale ni[X.]ht in der Lage die Neuheit gegenüber der Dru[X.]ks[X.]hrift [X.] herzustellen bzw. eine erfinderis[X.]he Tätigkeit zu begründen. Dies ist darauf zurü[X.]kzuführen, dass die in der [X.] bes[X.]hriebenen lyophilisierten und dana[X.]h rekonstituierten [X.]-Zusammensetzungen ni[X.]ht nur steril und für die [X.] vorgesehen sind, sondern zuglei[X.]h pharmazeutis[X.]h annehmbare Träger enthalten und die patentgemäßen Merkmale Ia) bis I[X.]) aus der [X.] somit bereits bekannt sind bzw. für den Fa[X.]hmann auf der Hand liegen (vgl. [X.], [X.]6, [X.] 1 bis 4 und [X.] 14).

2. Im Patentanspru[X.]h 1 des Hilfsantrags [X.] weist die patentgemäße Zusammensetzung im Verglei[X.]h zu der im erteilten Patentanspru[X.]h 1 bes[X.]hriebenen Zusammensetzung zusätzli[X.]h folgende Merkmale auf:

[X.]a) Die Zusammensetzung ist für eine Anwendung in der Therapie geeig- net und

[X.]b) enthält pharmazeutis[X.]h annehmbare Träger.

Wie bereits zuvor unter Punk [X.]I.1 ausgeführt ist der Einsatz pharmazeutis[X.]h annehmbarer Träger in [X.]-Zusammensetzungen aus der [X.] bekannt und zudem dem allgemeinen Können und Wissen des Fa[X.]hmanns zuzure[X.]hnen. Die [X.] offenbart darüber hinaus, dass [X.]-Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prävention von Krebserkrankungen eingesetzt werden und zählt dabei u. a. Krebserkrankungen der Brust, des Magens oder der Niere auf (vgl. [X.], [X.]8, [X.] 6 bis 11). Die Zusammensetzung des Patentanspru[X.]hs 1 gemäß Hilfsantrag [X.] erlangt dur[X.]h die Merkmale [X.]a) und [X.]b) demzufolge weder die erforderli[X.]he Neuheit gegenüber der Dru[X.]ks[X.]hrift [X.], no[X.]h lassen die Merkmale [X.]a) und [X.]b) erkennen, dass die Bereitstellung dieser Zusammensetzung auf eine erfinderis[X.]he Tätigkeit zurü[X.]kzuführen ist.

Ein bestandsfähiger Rest ist für den Senat au[X.]h in den Gegenständen der na[X.]hgeordneten Patentansprü[X.]he 2 bis 5 ni[X.]ht zu erkennen. Die [X.] hat au[X.]h ni[X.]ht vorgetragen, dass ihnen ein eigenständiger patentfähiger Gehalt zukäme. Die na[X.]hgeordneten Patentansprü[X.]he des Hilfsantrags [X.] fallen daher ebenfalls der Ni[X.]htigkeit anheim. Das Streitpatent ist somit vollumfängli[X.]h für ni[X.]htig zu erklären.

Die Kostenents[X.]heidung beruht auf § 84 Abs. 2 [X.] [X.] § 91 Abs. 1 ZPO.

Die Ents[X.]heidung über die vorläufige Vollstre[X.]kbarkeit folgt aus § 99 Abs. 1 [X.] [X.] § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.

Gegen dieses Urteil ist das Re[X.]htsmittel der Berufung gegeben.