Bundesgerichtshof, Entscheidung vom 10.09.2009, Az. Xa ZR 130/07

[X.]IM NAMEN DES VOLKES URTEIL [X.]/07 Verkündet am: 10. Septem[X.]er 2009 [X.] als Urkunds[X.]eamter der Geschäftsstelle in der [X.] Nachschlagewerk: ja [X.]: nein [X.]R: ja [X.] EPÜ Art. 54, Art. 56; [X.] § 3, § 4, § 16a, § 49a; [X.] 469/2009 Art. 1 Buchst. [X.], Art. 3 Buchst. d a) Steht der Fachmann vor dem Pro[X.]lem, einen Stoff [X.]ereitzustellen, der als Arzneimittel für [X.]estimmte Anwendungsge[X.]iete in Betracht kommt und im Vergleich zu auf diesem Ge[X.]iet [X.]ekannten Arzneimitteln eine Alternative darstellt, und kommen hierfür mehrere Stoffe oder Stoffgruppen in Betracht, ist die Entscheidung zugunsten eines [X.]estimmten Stoffs [X.]ereits ein Teil der Lösung. [X.]) Einer [X.], aus der sich ergi[X.]t, dass es von einer chemischen Ver[X.]indung Enantiomere ge[X.]en muss, sind in der Regel die Enantiomere sel[X.]st nicht unmittel[X.]ar und eindeutig zu entnehmen, sofern die Veröffentli-chung es dem Fachmann nicht ohne Weiteres ermöglicht, die Enantiomere in die Hand zu [X.]ekommen. - 2 - c) Die Bereitstellung eines einzelnen Enantiomers einer [X.]islang nur als [X.] von Enantiomeren ([X.]) vorliegenden Ver[X.]indung kann auch dann auf erfinderischer Tätigkeit [X.]eruhen, wenn sich das Vorhandensein der Enantiomere in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergi[X.]t. [X.] ist, o[X.] es am [X.] einen für den Fachmann naheliegenden Weg ga[X.], das Enantiomer in die Hand zu [X.]ekommen. d) Eine arzneimittelrechtliche Genehmigung für ein Arzneimittel, das als Wirk-stoff eine chemische Ver[X.]indung als [X.] enthält, steht der Erteilung ei-nes ergänzenden Schutzzertifikats für ein Arzneimittel, das als Wirkstoff ein Enantiomer der Ver[X.]indung enthält und Gegenstand einer späteren arznei-mittelrechtlichen Genehmigung sowie eines eigenen Stoffpatents ist, nicht entgegen. [X.], Urteil vom 10. Septem[X.]er 2009 - [X.]/07 - [X.] <[X.]r><[X.]r>- 3 - Der [X.] des [X.] hat auf die mündliche Verhand-lung vom 10. Septem[X.]er 2009 durch [X.], [X.], [X.], [X.] und [X.] für Recht erkannt: Auf die Berufung der [X.] wird das Urteil des 3. [X.]ats ([X.]) des [X.]s vom 27. August 2007 a[X.]geändert, soweit das Patentgericht das ergänzende Schutzzertifi-kat 103 99 030 für nichtig erklärt hat. Die Klagen werden insoweit a[X.]gewiesen. Im Ü[X.]rigen ist das angefochtene Urteil wirkungslos. Die Gerichtskosten tragen die [X.] und die Streithelferin zu je 1/5. Dassel[X.]e gilt für die außergerichtlichen Kosten der [X.], die [X.]is zur Rücknahme der Ne[X.]enintervention entstanden sind. Die weiteren außergerichtlichen Kosten der [X.] tragen die Kläge-rinnen zu je 1/4. Von Rechts wegen - 4 - Tat[X.]estand: Die Beklagte ist Inha[X.]erin des am 1. Juni 1989 unter Inanspruchnahme der Priorität einer [X.] Anmeldung vom 14. Juni 1988 angemeldeten und im Verlaufe des Berufungsverfahrens durch Zeita[X.]lauf erloschenen euro-päischen Patents 0 347 066 ([X.]), das mit Wirkung für das [X.] mit folgenden Patentansprüchen erteilt worden ist: 1 1. (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydroiso[X.]enzofuran-5-car[X.]onitrile having the general formula <[X.]r><[X.]r>and non-toxic acid addition salts thereof. 2. The pamoic acid addition salt of the compound of claim 1. 3. A pharmaceutical composition in unit dosage form comprising, as an active ingredient, the compound as defined in claim 1. 4. A pharmaceutical composition in unit dosage form comprising, as an active ingredient, the compound of claim 2. 5. A pharmaceutical composition in unit dosage form, according to claim 3 or 4, wherein the active ingredient is present in an [X.] per unit dose. - 5 - 6. A method for the preparation of a compound as defined in claim 1, [X.], converting (-)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-[X.]utyl]-3-(hydroxymethyl)[X.] a monoester thereof in a stereose-lective way to (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydroiso[X.]enzofuran-5-car[X.]onitrile which is isolated as such or as a non-toxic acid addition salt thereof. 7. (-)-Enantiomer of the compound 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-[X.]utyl]-3-(hydroxymethyl)[X.] an ester of said (-)-enantiomer, which ester has the general formula wherein R is a la[X.]ile ester group. Die Beklagte ist ferner Inha[X.]erin des aufgrund einer Anmeldung vom 1. August 2003 erteilten ergänzenden [X.] 030 für [X.] oder dessen [X.], einschließlich [X.]oxalat ([X.]). 2 Die [X.] und die Streithelferin ha[X.]en geltend gemacht, der [X.] sei nicht neu und [X.]eruhe nicht auf erfinderischer Tätigkeit. Die Klägerin zu 3 hat ferner geltend gemacht, das [X.] sei zu Unrecht erteilt worden, weil es sich [X.]ei der für das Erzeugnis erteilten arznei-mittelrechtlichen Genehmigung nicht um die erste Genehmigung im Sinne von Art. 3 Buchsta[X.]e d der Verordnung ([X.]) Nr. 1768/92 gehandelt ha[X.]e. 3 - 6 - Das Patentgericht hat die vier ursprünglichen Klageverfahren zur gemein-samen Verhandlung und Entscheidung ver[X.]unden. Mit dem angefochtenen Ur-teil hat es das Streitpatent und das [X.] für nichtig erklärt. Hiergegen wendet sich die Berufung der [X.], die das Streitpatent in zweiter Instanz in einer hinsichtlich des Patentanspruchs 6 eingeschränkten Fassung verteidigt. 4 Mit Rücksicht auf den A[X.]lauf seiner Schutzdauer ha[X.]en die Parteien den Rechtsstreit ü[X.]ereinstimmend für in der [X.]sache erledigt erklärt, soweit sich die Klagen gegen das Streitpatent richten. Hinsichtlich des [X.]s ver-folgt die Beklagte ihren Antrag auf Klagea[X.]weisung weiter. Die [X.] der Berufung insoweit entgegen. [X.] hat die Ne[X.]enintervention vor der Berufungsverhandlung zurückgenommen. 5 Als gerichtlicher Sachverständiger hat Professor Dr. <[X.]r><[X.]r>B. , In- ha[X.]er des Lehrstuhls für Organische [X.]ie I an der [X.], in der mündlichen Verhandlung ein Gutachten erstattet. 6 Entscheidungsgründe: Die zulässige Berufung hat Erfolg. Die von den [X.] hinsichtlich des [X.]s geltend gemachten Nichtigkeitsgründe liegen nicht vor. 7 I. Das Streitpatent, das die Grundlage für die Erteilung des Streitzertifi-kats [X.]ildet, [X.]etrifft ein Enantiomer und seine Herstellung. 8 1. Im Stand der Technik war die chemische Ver[X.]indung 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydroiso[X.]enzofuran-5-car[X.]onitril mit dem [X.] ([X.]) [X.] [X.]ekannt, die [X.]eispielsweise in der 9 - 7 - U[X.]Patentschrift 4 136 193 ([X.]) [X.]eschrie[X.]en ist und sich nach den Anga[X.]en der [X.] als wirksames Antidepressivum erwiesen hat. Die gesam-te Entwicklungsar[X.]eit erfolgte diesen Anga[X.]en zufolge mit dem [X.], also mit einem Gemisch mit zwei gleichen Anteilen von Enantiomeren. Es sei ge-zeigt worden, dass die Wirkung des [X.]s auf der sehr selektiven Inhi[X.]ie-rung der Wiederaufnahme von [X.] (Serotonin) [X.]eruhe. Versu-che zur Kristallisierung von diastereomeren Salzen der [X.]-Enantiomere seien fehlgeschlagen. Enantiomere und [X.] sind Moleküle mit dersel[X.]en Struktur, die sich lediglich in der räumlichen Anordnung (Konfiguration) der einzelnen Atome voneinander unterscheiden. Enantiomere unterscheiden sich voneinander wie Bild und [X.]iegel[X.]ild, [X.] können hingegen auch durch [X.]iegelung nicht miteinander in Deckung ge[X.]racht werden. Beide Erscheinungsformen werden unter dem Begriff "[X.]" zusammengefasst. Das Auftreten von Enantiomeren wird in [X.]ehnung an den Unterschied zwischen rechter und linker Hand auch als Händigkeit oder Chiralität [X.]ezeichnet. 10 2. In der [X.] wird nicht ausdrücklich dargelegt, welches technische Pro[X.]lem dem Streitpatent zugrunde liegt. Im [X.] an die [X.] wird ausgeführt, es sei ü[X.]erraschenderweise gezeigt worden, dass es möglich sei, das in Patentanspruch 7 [X.]eschrie[X.]ene Zwischenprodukt II ([X.]), das z.B. in der U[X.]Patentschrift 4 650 884 als raze-misches Gemisch [X.]eschrie[X.]en worden sei, in seine Enantiomere aufzutrennen und diese in [X.]r Art in die Enantiomere von [X.] umzuwan-deln. Auf ähnliche Weise könnten Monoester des [X.], die mit optisch aktiven Kar[X.]onsäuren ge[X.]ildet würden, in die [X.] und im [X.] daran in einer [X.]n Ringschlussreaktion in die Enantiomere von [X.] umgewandelt werden. Außerdem ha[X.]e sich 11 - 8 - ü[X.]erraschend erge[X.]en, dass fast die gesamte Hemmung der [X.] auf dem (+)-Enantiomer von [X.] [X.]eruhe. Vor diesem Hintergrund hat das Patentgericht die Aufga[X.]e des [X.]s darin gesehen, die [X.]eiden Enantiomere von [X.] in voneinander getrennter Form [X.]ereitzustellen, entweder durch [X.]spaltung oder durch [X.]spaltung der [X.]vorstufe und stereospezifische Umsetzung des [X.] zu den entsprechenden [X.]-Enantiomeren, um die pharmakologische Wirkung [X.]eider Enantiomere zu untersuchen. 12 Dies greift zu kurz. Im Fall des [X.] stand der Fachmann vor dem Pro[X.]lem, einen Stoff [X.]ereitzustellen, der als Antidepressivum in Betracht kommt und im Vergleich zu [X.] eine Alternative darstellt. Zwar gi[X.]t es [X.] dafür, dass der Fachmann es für sinnvoll gehalten hätte, sich zur Lösung des Pro[X.]lems an der Gewinnung der [X.]-Enantiomere zu versuchen. Diese Argumente waren a[X.]er nicht in dem Sinne zwingend, dass alle anderen Lösungswege von vornherein ausgeschlossen waren. Die Entscheidung zu-gunsten der [X.]-Enantiomere war damit [X.]ereits ein Teil der Lösung. 13 3. Zur Lösung des Pro[X.]lems werden in Patentanspruch 1 des [X.])-Enantiomer von [X.] und dessen [X.] vorgeschlagen. Das (+)-Enantiomer ist dasjenige Enantiomer, das die Schwingungse[X.]ene von linear polarisiertem Licht [X.]ei Durchtritt um 90° im Uhrzeigersinn dreht. Es wird deshal[X.] auch als d-Enantiomer [X.]ezeichnet. Das spiegel[X.]ildliche, von Patentanspruch 1 nicht erfasste Enantiomer wird als (-)- oder [X.] [X.]ezeichnet. Hiervon zu unterscheiden ist die - in der [X.] nicht angesprochene - Einteilung in R- und [X.], die nicht an die optischen Eigenschaften, sondern an die räumliche Anordnung der einzelnen Molekül[X.]estandteile auf der Grundlage einer nach [X.]estimmten Krite-14 - 9 - rien definierten Wertigkeit anknüpft. Zwischen den [X.]eiden Einteilungssystemen [X.]esteht kein allgemeiner Zusammenhang. Im Falle von [X.] ist das (+)-Enantiomer zugleich das [X.]. Es wird deshal[X.] auch als [X.][X.] oder [X.] [X.]ezeichnet. Patentanspruch 2 [X.]etrifft ein [X.]esonderes Säure-Additionssalz von Escita-lopram, die Patentansprüche 3 [X.]is 5 [X.]etreffen pharmazeutische Zusammenset-zungen mit einer Ver[X.]indung nach Anspruch 1 oder 2 als aktivem Bestandteil. 15 Patentanspruch 6 [X.]etrifft ein Verfahren zur Herstellung von [X.], das den Schritt umfasst, ein [X.]estimmtes Zwischenprodukt, das aus einer Citalo-pram ähnlichen [X.]-Ver[X.]indung oder einem Monoester davon [X.]esteht, [X.] in seine Enantiomere aufzutrennen und das (-)-Enantiomer - dessen asymmetrisches Kohlenstoffatom diesel[X.]e Konfiguration aufweist wie das (+)-Enantiomer von [X.] - durch eine Ringschlussreaktion zum gewünschten [X.] umzuwandeln. In der im Berufungsverfahren zuletzt verteidigten Fassung des [X.] werden hier[X.]ei alternativ zwei konkrete, durch [X.]e-sondere Zwischenschritte gekennzeichnete [X.]e [X.]eansprucht. [X.] [X.]etrifft das (-)-Enantiomer des in Anspruch 6 [X.]eschrie[X.]enen Zwischenprodukts. 16 4. Folgende Merkmale [X.]edürfen [X.]esonderer Betrachtung: 17 a) Patentanspruch 1 des [X.] erfasst das (+)-Enantiomer von [X.]. Hierzu gehört nicht das [X.] dieses Stoffs. 18 Zwar könnte dem Wortlaut des Anspruchs [X.]ei isolierter Betrachtung ent-nommen werden, dass auch Stoffgemische umfasst sind, die ne[X.]en dem (+)-Enantiomer auch andere Stoffe einschließlich des (-)-Enantiomers enthalten. Darunter ließe sich theoretisch auch das [X.] su[X.]sumieren. Aus der [X.] - 10 - schrei[X.]ung des [X.] ergi[X.]t sich jedoch, dass der Anspruch nicht in [X.] weiten Sinn zu verstehen ist. [X.]razemat wird [X.]ei der [X.] ausdrücklich als [X.]ekannt [X.]ezeichnet. Als [X.] werden im ersten Satz der Beschrei[X.]ung [X.] zwei neue Enantiomere von [X.] [X.]ezeichnet. An anderer Stelle wird hervorgeho[X.]en, dass fast die gesamte pharmakologische Wirkung auf dem (+)-Enantiomer [X.]eruhe. Nur dieses wird - insoweit a[X.]weichend vom einleitenden Satz der Beschrei[X.]ung - in Patentanspruch 1 geschützt. All dies lässt es als ausgeschlossen erscheinen, dass zum Gegenstand der Erfindung auch das [X.]ekannte [X.] gehören soll. Das Streitpatent [X.]etrifft vielmehr nur das (+)-Enantiomer in Reinform. O[X.] hierzu auch Stoffgemische gehören, in [X.] das (-)-Enantiomer als unwesentliche Verunreinigung enthalten ist, und [X.]ei welchem Grad der Verunreinigung gege[X.]enenfalls die Grenze zu ziehen wäre, [X.]edarf im vorliegenden Zusammenhang keiner Entscheidung. [X.]) Für die Patentansprüche 3 [X.]is 5 gilt entgegen der Auffassung des Pa-tentgerichts nichts anderes. Zwar ließe auch der Wortlaut dieser Ansprüche ("Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend als aktiven Bestandteil") [X.]ei isolierter Betrachtung die Auslegung zu, dass die Zusammensetzung ne[X.]en (+)-[X.] als aktivem Bestandteil auch eine gleiche Menge an (-)-Citalo-pram enthalten darf. Aus dem Zusammenhang mit der Beschrei[X.]ung und dem Rück[X.]ezug auf Anspruch 1 ergi[X.]t sich jedoch auch hier, dass das Streitpatent für eine solche - e[X.]enfalls vor[X.]ekannte - Zusammensetzung keinen Schutz [X.]e-ansprucht. 20 21 II. Das Patentgericht hat den Gegenstand des [X.] als nicht pa-tentfähig angesehen und zur Begründung ausgeführt: - 11 - Als Fachmann sei ein erfahrener organischer oder pharmazeutischer [X.]iker anzusehen, der mit der Struktur und Aktivität von noch in der Ent-wicklung sowie [X.]ereits im Ge[X.]rauch [X.]efindlichen pharmazeutischen Wirkstoffen vertraut und in ein Team von [X.]ezialisten einge[X.]unden sei, das sich mit dem Auffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Entwicklung [X.]efasse. 22 Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 sei gegenü[X.]er dem U[X.]Patent 4 136 193 ([X.]) nicht mehr neu. Eine chemische Ver[X.]indung mit einem asym-metrischen Kohlenstoffatom sei in Form eines ihrer Enantiomere nicht mehr neu, wenn dem Fachmann in einer Vorveröffentlichung ein konkreter Hinweis auf das Enantiomer gege[X.]en werde und er aufgrund dieses Hinweises und [X.] allgemeinen Fachwissens in der Lage sei, die Ver[X.]indung herzustellen. Im vorliegenden Zusammenhang ha[X.]e der Fachmann der Patentschrift [X.] ohne weiteres entnommen, dass das darin als [X.] [X.]eschrie[X.]ene [X.] wegen des offensichtlich erkenn[X.]ar vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoff-atoms als Enantiomere mit R- und [X.] vorkommen könne. Das (+)-Enantiomer ha[X.]e der Fachmann auf eine vor dem [X.] ü[X.]liche Weise und mit zu dieser Zeit [X.]ereits im Handel verfüg[X.]aren Hilfsmitteln aus dem in der Patentschrift [X.] offen[X.]arten [X.] ohne Weiteres a[X.]trennen können. Da[X.]ei könne dahinstehen, o[X.] dies durch Bildung diastereomerer Salze mit einer Chiralsäure möglich sei. Die Trennung sei jedenfalls mit Hilfe von vor dem [X.] kommerziell erhältlichen chiralen [X.] für die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromato-graphy, HPLC) möglich gewesen. Dies werde durch die nachveröffentlichten, gutachtlich zu [X.]ewertenden [X.]en von [X.] ([X.] B 1996, 299 [[X.]]) und [X.] et al. (Therapeutic Drug Monitoring 1995, 273 [[X.]0] und [X.] 1995, 390 [[X.]1]) [X.]elegt. Die Möglichkeit zur [X.]spaltung mittels Chromatographie an chiralen [X.] sei [X.]e-reits im Jahr 1956 in einem [X.]iochemischen Taschen[X.]uch erwähnt worden. Zwar 23 - 12 - ge[X.]e es [X.]is heute keine universell einsetz[X.]are HPLC-Stationärphase. Ein mit der Lösung des dem Streitpatent zu Grunde liegenden Pro[X.]lems [X.]efasstes Team von Fachleuten ha[X.]e a[X.]er eine Auswahl der Handelsprodukte für ana-lytische und auch präparative Zwecke im La[X.]or [X.]ereithalten müssen. Dass [X.] der [X.] mit fünf [X.] gescheitert seien und dass ein namhafter Experte auf dem Ge[X.]iet der chiralen Chromatographie keine Tren-nung der [X.]-Enantiomere mit den in seinem La[X.]or vorhandenen Säu-len erwartet ha[X.]e, führe zu keiner anderen Beurteilung. Auch wenn eine große Zahl von Chiralsäulen zu testen gewesen sei, ha[X.]e dies keinen unzumut[X.]aren Aufwand dargestellt. Die Beklagte ha[X.]e auch keine stichhaltigen Gründe für ihre Behauptung geliefert, die in den [X.]en [X.] [X.]is [X.]1 verwen-deten chiralen [X.] seien gegenü[X.]er den vor 1988 handelsü[X.]lichen Produkten stark ver[X.]essert. Zwar stünden [X.] aus dem [X.] nicht mehr zur Verfügung. Auch die Ausführungen der [X.] in der e[X.]en-falls von ihr stammenden veröffentlichten Patentanmeldung [X.] ([X.]6) sprächen a[X.]er dagegen, dass [X.]ereits [X.]ei geringsten Änderungen der experimentellen Parameter eine Trennung nicht mehr gelinge. Das in Patentanspruch 7 geschützte (-)-Enantiomer einer [X.]-Ver[X.]indung oder [X.] dessel[X.]en und das in Patentanspruch 6 [X.]eanspruchte Verfahren seien durch die veröffentlichte [X.] Patentanmeldung 0 171 943 ([X.]) nahegelegt worden. Für den Fachmann sei erkenn[X.]ar gewesen, dass die in dieser Entgegenhaltung [X.]eschrie[X.]enen Reaktionen nicht stereospezifisch a[X.]lie-fen. Zur Trennung der Enantiomere hätte der Fachmann deshal[X.] die ihm geläu-figen Methoden zur Bildung diastereomerer Salze mit Chiralsäuren und nach-folgender fraktionierter Kristallisation in Betracht gezogen. Auf diese Weise wä-re er mit geringem Aufwand zum diastereomeren Salz mit den [X.]eanspruchten (-)-Enantiomeren gelangt. 24 - 13 - Die in Patentanspruch 7 geschützten Monoester und der gesamte in [X.] [X.]eschrie[X.]ene [X.] hätten e[X.]enfalls nahegelegen. Der [X.]iker erkenne sofort und damit ohne weiteres, dass die in der Ent-gegenhaltung [X.] [X.]eschrie[X.]ene zyklische Veretherung nach einem [X.] und damit nicht stereospezifisch a[X.]laufe. Zu seinen [X.] gehöre auch, dass die Bildung zyklischer Ether alternativ nach einem stereospezifischen [X.] erfolgen könne. Der Fachmann ha[X.]e auch nicht umhin gekonnt, den als Zwischenstufe auftretenden la[X.]ilen Monoes-ter an der primären Alkoholgruppe des [X.]s vorzusehen. 25 [X.]. Dies hält der Ü[X.]erprüfung in der Berufungsinstanz nicht stand. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des [X.] ist neu und [X.]eruht auf er-finderischer Tätigkeit. Das Streitpatent [X.]ildet damit eine geeignete Grundlage für die Erteilung des [X.]s. 26 1. Als Fachmann, dessen Kenntnisse und Erfahrung für die Beurteilung maßge[X.]lich sind, hat das Patentgericht zutreffend einen erfahrenen orga-nischen oder pharmazeutischen [X.]iker angesehen, der mit der Struktur und Aktivität von noch in der Entwicklung oder [X.]ereits in Ge[X.]rauch [X.]efindlichen pharmazeutischen Wirkstoffen vertraut ist. Dieser Fachmann ist, wie der ge-richtliche Sachverständige [X.]estätigt hat, in ein Team von [X.]ezialisten ein-ge[X.]unden, das sich mit dem Auffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Entwick-lung [X.]efasst (vgl. dazu auch [X.] 170, 215 [X.]. 26 - [X.]). Dies [X.]edeu-tet nicht, dass dem Fachmann (d.h. hier dem [X.]iker) kurzerhand auch alle Kenntnisse zuzuschrei[X.]en sind, ü[X.]er die irgendein anderes Mitglied des Teams verfügt. Dem in ein Team einge[X.]undenen Fachmann ist es a[X.]er leichter mög-lich, sich [X.]ei erkannten Pro[X.]lemen an die anderen Teammitglieder zu wenden oder von diesen Anregungen für sein Vorgehen zu erhalten. Entgegen der [X.] der [X.] führt die Berücksichtigung einer solchen Ein[X.]indung in 27 - 14 - ein Forschungs- und Entwicklungsteam nicht dazu, dass ein Patentschutz für Arzneimittel praktisch nicht mehr zu erlangen wäre. 2. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des [X.] ist neu. 28 a) Im Stand der Technik war [X.] lediglich als [X.], also als Gemisch der [X.]eiden Enantiomere zu jeweils gleichen Teilen, verfüg[X.]ar. Dieses wird, wie [X.]ereits o[X.]en ausgeführt, von Patentanspruch 1 des [X.] nicht erfasst. 29 [X.]) Die vom Patentgericht als neuheitsschädlich angesehene Patent-schrift [X.], die in der [X.] ausdrücklich erwähnt wird, [X.]eschrei[X.]t in Patentanspruch 5 und dem dazu korrespondierenden Ausführungs[X.]eispiel 3 ([X.]. 6 Z. 19 ff.) die Ver[X.]indung 1-(4'-fluorphenyl)-1-(3-Dimethylaminopropyl)-5-phthalancar[X.]onitril und damit - mit etwas a[X.]weichender Nomenklatur - Citalo-pram. Weder in dieser Entgegenhaltung noch in anderen [X.]en findet sich ein Hinweis auf Enantiomere dieses Stoffs. Damit ist das vom [X.] [X.]eanspruchte (+)-Enantiomer nicht neuheitsschädlich offen[X.]art. 30 Allerdings konnte der Fachmann aufgrund seines allgemeinen Fach-wissens erkennen, dass [X.] ein Kohlenstoffatom enthält, das Bindungen zu vier [X.] mit jeweils unterschiedlichem Auf[X.]au aufweist. Schon daraus erga[X.] sich, dass das [X.]molekül chiral ist, d.h. dass es zwei Enantiomere ge[X.]en muss. Diese Erkenntnis wurde mangels entsprechender Hinweise jedoch nicht durch die Patentschrift [X.] oder anderen Stand der Technik offen[X.]art. Der Fachmann konnte zu ihr erst gelangen, indem er aus dem Offen[X.]arungsgehalt entsprechende Schlussfolgerungen zog. Dass hierzu ein Rückgriff auf allgemeines Fachwissen ausreichte, führt nicht zu einer neu-heitsschädlichen Offen[X.]arung. Wie der [X.] [X.]ereits in der - nach 31 - 15 - Erlass des angefochtenen Urteils ergangenen - Entscheidung "[X.] hat, darf die Fähigkeit des Fachmanns, mit Hilfe [X.]ekannter Verfahren und seines sonstigen Fachwissens eine mehr oder weniger große Anzahl von Einzelver[X.]indungen herzustellen, die unter eine offen[X.]arte Strukturformel fallen, nicht mit der Offen[X.]arung dieser Einzelver[X.]indungen gleichgesetzt werden. Durch die Mitteilung einer Strukturformel sind die darunter fallenden einzelnen Ver[X.]indungen als solche nicht offen[X.]art. Um sie dem Fachmann im Sinne der Neuheitsprüfung "in die Hand zu ge[X.]en", [X.]edarf es in der Regel weitergehender Informationen ins[X.]esondere zu ihrer Individualisierung ([X.], Urt. v. 16.12.2008 - [X.], [X.], 382 [X.]. 28 - Olanzapin, zur [X.] in [X.] 179, 168 vorgesehen). Als offen[X.]art kann eine nicht ausdrücklich genannte Einzelver[X.]indung [X.] nur dann gelten, wenn der Fachmann sie [X.]ei der Lektüre der Vorveröffent-lichung "mitliest", etwa weil sie ihm als die ü[X.]liche Verwirklichungsform der ge-nannten allgemeinen Formel geläufig ist und sich ihm daher sofort als jedenfalls auch gemeint aufdrängt, wenn er die allgemeine Formel liest. Hierzu reicht nicht aus, dass der Fachmann die Einzelver[X.]indung durch Schlussfolgerungen [X.] kann. Der Offen[X.]arungsgehalt einer Schrift umfasst vielmehr nur das, was ihr aus fachmännischer Sicht unmittel[X.]ar und eindeutig zu entnehmen ist ([X.] [X.], 382 [X.]. 25 - Olanzapin). 32 Für das hier in Rede stehende Enantiomer gilt nichts anderes. Zwar [X.] sich ein Enantiomer von einem vor[X.]eschrie[X.]enen [X.] lediglich durch die räumliche Anordnung der einzelnen Bestandteile des Moleküls. Einer [X.], in der eine chemische Ver[X.]indung [X.]eschrie[X.]en wird, ohne dass der Aspekt der Chiralität erwähnt ist, und die auch keine sonstigen [X.] enthält, die nur ein [X.]estimmtes Enantiomer [X.]etreffen, entnimmt der Fachmann jedoch in der Regel nicht unmittel[X.]ar und eindeutig, dass die [X.] - 16 - [X.]arte Lehre auch einzelne Enantiomere umfasst. Dies entspricht der Entschei-dungspraxis der Technischen Beschwerdekammern des [X.] zu Enantiomeren und [X.]. Danach ist in einer [X.], die [X.] nicht ausdrücklich [X.]ehandelt, ein einzelnes [X.] dennoch offen[X.]art, wenn die [X.] eine Methode [X.]eschrei[X.]t, [X.]ei deren Anwendung der Fachmann dieses [X.] erhält ([X.], [X.], [X.]. [X.] 1982, 296, 301 f. = [X.]. 1982, 744, 745 - [X.]/[X.]; [X.], [X.], [X.]. [X.] 1984, 401, 410 f. = [X.]. 1984, 700, 701 f. - [X.]irover[X.]indungen/[X.]). Enthält die Vorveröffentlichung keine derartigen Hinweise, sind die einzelnen Raumformen hingegen noch nicht in individualisierter Form offen[X.]art, auch wenn solche Raumformen aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms denkgesetzlich möglich sind ([X.], [X.], [X.]. [X.] 1990, 195, 206 f. = [X.]. 1990, 851, 852 - Enantio-mere/[X.]). Aus der vom Patentgericht herangezogenen Entscheidung "Throm[X.]o-zyten-Zählung" ([X.], Urt. v. 19.12.1985 - [X.], [X.], 372) [X.] sich keine a[X.]weichenden Schlussfolgerungen ziehen. Diese zur Rechtslage vor 1978 ergangene Entscheidung [X.]etrifft eine andere Konstellation. In dem dort zu Grunde liegenden Fall war ein der Lehre des dortigen [X.] ent-sprechendes Mittel [X.]ereits in Verkehr ge[X.]racht worden. Der Fachmann stand lediglich vor der Aufga[X.]e, dieses auf seine Zusammensetzung zu untersuchen. Im vorliegenden Fall war im Stand der Technik hingegen kein Stoff verfüg[X.]ar, der die Merkmale von Patentanspruch 1 des [X.] verwirklicht. Ein Fachmann, dem das im Stand der Technik [X.]ekannte [X.]razemat zur Verfügung stand, musste diesen Stoff nicht nur analysieren - was angesichts der schon theoretisch a[X.]leit[X.]aren Erkenntnis, dass das [X.] aus zwei un-terschiedlichen Enantiomeren [X.]estehen muss, ohnehin müßig gewesen wäre - sondern einen Weg finden, das [X.] zu spalten oder die Enantiomere 34 - 17 - durch stereospezifische Synthese herzustellen. Damit war die Lehre des [X.]s nicht neuheitsschädlich offen[X.]art. c) Auch die [X.]en von [X.] (Pharmacopsychiat. 1985, 225 [[X.]], Neuroscience & Bio[X.]ehavorial Reviews 1986, 37 [[X.]] und [X.] Tidsskrift 1986, 91 [[X.]]) führen deshal[X.] zu keiner anderen Beurteilung. Dort werden die Enantiomere von [X.] zwar ausdrücklich erwähnt und die Erwartung geäußert, dass R-[X.] als Serotonin-Wieder-aufnahmehemmer wirksamer sein könnte als sein Antipode. Dadurch wurde der Fachmann jedoch nicht ohne weiteres in die Lage versetzt, eines der Enan-tiomere in die Hand zu [X.]ekommen. Sel[X.]st wenn es aufgrund der [X.] nahegelegen hätte, nach Wegen zu suchen, um an die Enantiomere zu gelangen, ging aus den [X.] nicht hervor, wie dies hätte [X.] können. Es hätte vielmehr weiterer Schlussfolgerungen [X.]edurft, die die [X.]en nicht enthalten und die der Fachmann auch nicht als sel[X.]st-verständlich mitlas. Damit fehlt es an einer neuheitsschädlichen Offen[X.]arung von [X.]. 35 3. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 war dem Fachmann nicht [X.] 36 a) Der Fachmann hatte allerdings am [X.] Veranlassung, Versu-che zur Herstellung oder Isolierung der [X.]-Enantiomere anzustellen. 37 Wie auch die Beklagte nicht in A[X.]rede stellt, war am [X.] [X.]ekannt, dass ein Enantiomer eines als [X.] [X.]ekannten Wirkstoffs eine [X.]essere Wirkung ha[X.]en und dass das andere Enantiomer entgegengesetzte oder sogar toxische Wirkungen aufweisen kann. Praktische Beispiele für derartige Phäno-mene [X.]ei psychotropen Medikamenten sind in den aus den Jahren 1985 und 38 - 18 - 1986 stammenden [X.]en von [X.] ([X.] [X.]is [X.]) aufgeführt. Hinweise in die gleiche Richtung enthielten, wie auch im Urteil vom 4. Mai 2007, das der High Court für [X.] und [X.] durch [X.] im [X.] Streit-verfahren um den Rechts[X.]estand des [X.] erlassen hat ([2007] [X.] 1040 [X.]), [X.]. 94 f. und 99 - Generics ([X.]) Ltd. v. H. Lund[X.]eck A/S), und im Urteil der Recht[X.]ank 's-Gravenhage vom 8. April 2009 (312468/HA ZA 08-1827, [X.]. 4.33) näher ausgeführt wird, eine im Fe[X.]ruar 1987 veröffentlichte Richtlinie ([X.]. [X.]-22) der [X.] Food and Drug Administration ([X.]), die die Empfehlung enthielt, asymmetrische Wirkstoffe in ihre [X.] aufzu-trennen und zu untersuchen, und eine ähnliche Empfehlung der [X.] Behörden aus dem Jahr 1985. Die Technischen Beschwerdekammern des [X.] ha[X.]en in Zusammenhang mit einem im Jahr 1978 [X.] Patent entschieden, dass es lange vor dem dort relevanten Priori-tätstag zum allgemeinen Fachwissen gehörte, dass [X.]ei physiologisch aktiven Su[X.]stanzen, ins[X.]esondere auch [X.]ei Pharmazeutika, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, häufig eines der Enantiomere eine quantitativ hö-here Wirkung aufweist als das andere [X.]zw. als das [X.] ([X.], [X.], [X.]. [X.] 1990, 195, 209 [insoweit nicht in [X.]. 1990, 851] - Enantiome-re/[X.]). Danach [X.]ot es sich an, auch [X.]ei [X.] Versuche in diese Richtung anzustellen. Wenn sich einzelne Enantiomere [X.]ei anderen Wirkstoffen als vorteilhaft erwiesen hatten und nicht im einzelnen geklärt war, worauf dieses Phänomen [X.]eruhte, war es sinnvoll, entsprechende Untersuchungen auch mit dem [X.]islang nur als [X.] vorliegenden und als antidepressiv wirksam nachgewiesenen [X.] zu unternehmen. 39 Eine zwingende Notwendigkeit zur Bereitstellung der Enantiomere erga[X.] sich daraus freilich nicht. Der Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit spielte nur für denjenigen eine Rolle, der [X.] vermarkten wollte. Eine rechtliche Verpflichtung zur Untersuchung von Enantiomeren erga[X.] sich aus den [X.]ehörd-- 19 - lichen Richtlinien ohnehin nicht. Wie die Beklagte durch die aus dem [X.] stammende [X.] von [X.] ([X.] in [X.] 1986, 60 [[X.]8]) [X.]elegt hat, ga[X.] es zudem auch kritische Stimmen, die sich gegen eine zwangsweise Auftrennung aller vermarkteten chiralen Wirkstoffe und für eine differenzierte Vorgehensweise aussprachen. Dies hat umso mehr Gewicht, als ähnliche Versuche mit dem Wirkstoff Fluoxetin, der eine ähnliche Struktur aufweist wie [X.], keine Unterschiede in der Wirksamkeit der Enantiomere erge[X.]en hatten. Die strukturellen Ähnlichkeiten [X.]oten einen Anhalt für die Annahme, dass [X.]ei [X.] ähnliche Erge[X.]nisse zu erwarten waren. In der [X.] von [X.] ([X.]) wird zwar die Erwartung geäußert, dass ein [X.]-Enantiomer vorteihafte Wirkungen ha[X.]en könnte. Die [X.] angege[X.]ene Begründung war jedoch, wie der gerichtliche Sachverständige dargelegt hat, für den [X.]iker erkenn[X.]ar nicht stichhaltig. [X.] [X.]eziehen sich die Äußerungen von [X.] auf das R-Enantiomer, dem nach den Erkenntnissen der [X.] allenfalls geringe Wirksamkeit zu-kommt. Trotz dieser eher gegen eine Enantiomerentrennung sprechenden Um-stände waren die Zusammenhänge, auf denen die unterschiedliche Wirkungs-weise einzelner Enantiomere [X.]eruht, nicht in einem Ausmaß aufgeklärt, dass ein anderes Erge[X.]nis als ausgeschlossen oder auch nur fernliegend [X.]etrachtet werden konnte. Die [X.]estehenden Wissensdefizite sprachen für den mit der praktischen Entwicklung von Wirkstoffen [X.]etrauten Fachmann vielmehr dafür, die Wirksamkeit der Enantiomere experimentell zu ü[X.]erprüfen, statt umfangrei-che theoretische Betrachtungen anzustellen. Der Fachmann hatte andererseits keinen [X.]ass, sein Bemühen, [X.]-Enantiomere zu gewinnen, um jeden Preis weiterzuverfolgen. Wenn es ihm mit ü[X.]erschau[X.]arem Aufwand nicht ge-lungen wäre, an die Enantiomere zu gelangen, hätte er diesen Ansatz [X.] - 20 - gesichts der nicht sicheren Erfolgserwartung sinnvollerweise aufgege[X.]en und nach anderen, einfacher zur realisierenden Möglichkeiten gesucht. Bei dieser Sachlage [X.]eruht die Lehre von Patentanspruch 1 nicht schon deshal[X.] auf erfinderischer Tätigkeit, weil [X.] nach der Behauptung der [X.] unerwartete therapeutische Vorteile (ver[X.]esserte [X.], verkürzte Heilungszeit und schnelleres Einsetzen der Wirkung) mit sich [X.]ringt. Nach der Rechtsprechung des [X.] vermag ein zusätzli-cher, wenn auch unerwarteter und ü[X.]erraschender Effekt die erfinderische Leis-tung einer Kom[X.]ination [X.]ekannter Stoffe nicht zu [X.]egründen, wenn die Bereit-stellung der Kom[X.]ination dem Fachmann durch den Stand der Technik nahege-legt war und ihm ein Weg zur Verfügung stand, die Kom[X.]ination tatsächlich in die Hand zu [X.]ekommen ([X.], Urt. v. 10.12.2002 - [X.], [X.], 317, 320 - Kosmetisches Sonnenschutzmittel I; vgl. auch [X.].Urt. v. [X.] - [X.], [X.], 36 [X.]. 22 - Heizer m.w.[X.]). Auch die Beschwer-dekammern des [X.] ha[X.]en erfinderische Tätigkeit [X.]ei-spielsweise verneint, wenn sich herausstellt, dass ein durch den Stand der Technik nahegelegtes Enantiomer im Vergleich zum [X.] nicht nur den doppelten, sondern einen weit darü[X.]er liegenden Wirksamkeitsfaktor aufweist ([X.]. [X.] 1990, 195, 210 - Enantiomere/[X.]). 41 [X.]) Für den Fachmann ga[X.] es am [X.] keinen naheliegenden Weg, die [X.]-Enantiomere in die Hand zu [X.]ekommen. 42 (1) Das Patentgericht hat offengelassen, o[X.] die [X.]-Enantiomere am [X.] in naheliegender Weise durch Bildung diastereomerer Salze mit einer Chiralsäure gewonnen werden konnten. Der [X.]at ist aufgrund der mündlichen Verhandlung und der Beweisaufnahme zu der Ü[X.]erzeugung 43 - 21 - gelangt, dass dem Fachmann eine solche Möglichkeit nicht zur Verfügung gestanden hat. Die Auftrennung eines [X.]s mit Hilfe einer chiralen Säure ist histo-risch gesehen die älteste Methode zur Gewinnung von Enantiomeren und ge-hört, wie der gerichtliche Sachverständige [X.]estätigt hat, auch heute noch zum Standardrepertoire des Fachmanns. Durch die Reaktion des [X.]s mit der Säure entstehen Salze, deren Moleküle zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und deshal[X.] als [X.] vorliegen. [X.] weisen häufig größere Unterschiede in ihren physikalischen und chemischen Eigen-schaften auf als Enantiomere und können deshal[X.] leichter als diese [X.] getrennt werden, [X.]eispielsweise durch Kristallisation. O[X.] dies tatsächlich gelingt, hängt unter anderem vom Ausgangsstoff und der eingesetzten Säure a[X.]. 44 In der Beschrei[X.]ung des [X.] wird ausgeführt, Versuche, dia-stereomere Salze der Enantiomere von [X.] zu kristallisieren, seien ge-scheitert. Weder aus dem Vortrag der Parteien und den von diesen vorgelegten Unterlagen noch aus sonstigen Umständen ist ersichtlich, dass eine Trennung auf diesem Weg zeitnah zum [X.] gelungen ist oder gelingen konnte. 45 Auch aus dem von der Klägerin zu 3 vorgelegten Aufsatz von [X.] et al. ([X.] 2007, 289 [[X.]]) ergi[X.]t sich nicht, dass es am [X.] die Möglichkeit einer solchen Trennung ga[X.]. Die Veröf-fentlichung [X.] [X.]efasst sich hauptsächlich mit der Gewinnung von [X.] durch [X.] Synthese des [X.]. Dieses Zwischenprodukt ist ein Derivat von [X.], [X.]ei dem an Stelle der [X.]eiden am [X.] angelagerten Methylgruppen ([X.]) jeweils nur ein Wasserstoff-Atom vorhanden ist. Es weist folgende Formel auf: 46 - 22 - In [X.] wird ausgeführt, die Autoren hätten sich zu Beginn auf die Bildung eines diastereomeren Salzes des [X.]s konzentriert. Der Einsatz von (-)-Di-p-toluoylweinsäure ((-)-DPTTA) ha[X.]e sich a[X.]er als nicht zufriedenstellend für eine Anwendung in industriellem Maßsta[X.] erwiesen (S. 290). Die Autoren [X.] sich von kleineren strukturellen Modifikationen eine [X.]essere Auflös[X.]arkeit versprochen. Nach mehreren erfolglosen Versuchen sei es gelungen, Dides-methylcitalopram zu synthetisieren, mit dem die fraktionierte Kristallisation ge-lungen sei. In Figur 2 dieser [X.] wird die erzielte Aus[X.]eute für die Trennung von [X.] mit 32 [X.]is 36% und für die Trennung des [X.] mit 77 [X.]is 80% angege[X.]en. In einer nachfolgenden [X.] von [X.]/[X.] wird demgegenü[X.]er [X.]erichtet, mit dem in [X.] [X.]e-schrie[X.]enen Verfahren sei die Trennung des [X.]razemats nicht gelun-gen. Auch nach dreimaliger Kristallisation ha[X.]e das Mischungsverhältnis zwi-schen den [X.]eiden Enantiomeren [X.]ei 56,2 zu 43,8% gelegen, was einer Aus[X.]eu-te von 12,4% entspreche ([X.] 2009, 23, 24 [[X.]2]). Nachfolgende Versuche mit geänderten Parametern hätten zu kei-nem anderen Erge[X.]nis geführt (aaO, S. 25-30). Auch die Reproduzier[X.]arkeit der Didesmethylcitalopramsynthese ist [X.]ezweifelt worden. In einer Erwiderung ha[X.]en die Autoren der [X.] [X.] eingeräumt, die Auflösung von [X.] mit Di-p-toluoylweinsäure sei nicht in der Weise durchführ[X.]ar, wie dies in der ersten [X.] [X.]eschrie[X.]en worden ist; sie sei a[X.]er auf an-dere Weise möglich ([X.] 2009, 34 [[X.]3]). Letzteres ist in einer erneuten Entgegnung von [X.]/Lopez de Die-47 - 23 - go [X.]egründet angezweifelt worden ([X.] 2009, 38, 39 f. [[X.]4]). Vor diesem Hintergrund können den [X.]en in [X.] und [X.]3 keine Anhaltspunkte dafür entnommen werden, dass die Trennung der [X.] durch [X.] Kristallisation am [X.] mög-lich war und dass dieser Weg für den Fachmann eine naheliegende Möglichkeit darstellte, die [X.]-Enantiomere in die Hand zu [X.]ekommen. Die [X.] in [X.] wurden, wie der gerichtliche Sachverständige [X.]estätigt hat, in [X.]3 komplett korrigiert. Die Ausführungen in [X.]3 sind schon deshal[X.] von [X.]egrenzter Aussagekraft, weil [X.] generell größere Aus-sicht auf Erfolg ha[X.]en, wenn das gewünschte Enantiomer [X.]ereits vorliegt. Un-a[X.]hängig davon ist die [X.]erichtete Aus[X.]eute eher [X.]escheiden und [X.]ietet keine Gewähr dafür, dass der Fachmann die Enantiomere auf diesem Weg tatsäch-lich isoliert in die Hand [X.]ekommen kann. 48 (2) Das Patentgericht hat ausgeführt, für den Fachmann ha[X.]e es nahegelegen, zur Trennung der Enantiomere auf die Methode der [X.] zurückzugreifen. Mit den am [X.] kommerziell erhältlichen Materialien sei eine solche Trennung mit vertret[X.]arem Aufwand möglich gewesen. Dieser Beurteilung vermag sich der [X.]at nach der mündlichen Verhandlung und der Anhörung des Sachverständigen nicht anzuschließen. 49 Die für eine Trennung auf diesem Weg geeignete Methode der Hoch-leistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromato-graphy, HPLC) war, wie sich [X.]eispielsweise aus der A[X.]handlung von [X.] (Trends in Analytical [X.]istry 1987, 127 [[X.]]) ergi[X.]t, am [X.] als solche [X.]ekannt. Es war auch [X.]ekannt, dass es zur Trennung von Enantiomeren 50 - 24 - - anders als zur Trennung von [X.] - [X.]esonderer, chiraler HPLC-[X.] [X.]edarf, von denen verschiedene Ausführungsformen am Markt verfüg[X.]ar waren. In einer im April 1987 veröffentlichten Anzeige ([X.]2) war[X.] die [X.]. damit, mit den von ihr ange[X.]otenen chiralen [X.] (Säulen) sei die Herstellung reiner Enantiomere in [X.] möglich. In dieser Anzeige wurde unter anderem das Mate-rial [X.] (tris-3,5-dimethylphenylcar[X.]amat) ange[X.]oten, mit dessen Hilfe die Trennung der [X.]-Enantiomere ausweislich des 1995 veröffentlich-ten, [X.]ereits erwähnten Aufsatzes von [X.] et al. ([X.]1) und ausweislich des von der Klägerin zu 2 vorgelegten Gutachtens Dr. R. ([X.]) nach dem [X.] tatsächlich durchgeführt werden konnte. Aus einem im [X.] ver-öffentlichten Aufsatz geht hervor, dass tris-3,5-dimethylphenylcar[X.]amat [X.]ereits damals für Versuche verwendet wurde ([X.] et al., [X.] 1986, 1237 [[X.]-15]). Entsprechendes ergi[X.]t sich aus einem anderen, im [X.] mit dem Vermerk "Received April 28th, 1987" veröffentlichten Aufsatz, in dem ne[X.]en der chemischen Bezeichnung [X.]ereits der Handelsname [X.] genannt wurde ([X.], [X.], 402 (1987), 371 [[X.]4]). In einer von der Klägerin zu 2 in zweiter Instanz vorgelegten Anzeige aus dem [X.] ([X.]8) [X.]ot ein in den [X.] ansässiges Unternehmen dieses Material als "now availa[X.]le" an. Aus zwei weiteren, e[X.]enfalls [X.]ereits erwähnten Aufsätzen von [X.] und [X.] aus den Jahren 1995 ([X.]0) und 1996 ([X.]) ergi[X.]t sich ferner, dass die Trennung nach dem [X.] auch mit Säulen anderen Typs, nämlich Cyclo[X.]ond (-Cyclodextrin, [X.]0) und [X.] ([X.]) gelungen ist. Von den insgesamt fünf Typen chiraler [X.], denen die im [X.] verfüg[X.]aren Produkte in dem Aufsatz [X.] zugeordnet wurden, ha[X.]en sich somit Produkte aus drei verschiedenen Kategorien, nämlich den [X.] ([X.]1), [X.] ([X.]0) und V ([X.]), als zur Trennung der [X.]-Enantiomere geeignet erwiesen. - 25 - Dennoch hatte der Fachmann am [X.] keine Veranlassung, die-sen Weg einzuschlagen. Zwar waren mittels chiraler HPLC erste Erfolge erzielt worden und die Hersteller [X.]oten eine wachsende Zahl von stationären Phasen auch für präparative Zwecke an. Dennoch stand dieser Weg im [X.] eher im Hintergrund und fehlte es an Erfahrungen, inwieweit und unter welchen Vor-aussetzungen mit Säulen eines theoretisch in Betracht kommenden Typs tat-sächlich ins[X.]esondere für präparative Zwecke [X.]rauch[X.]are Erge[X.]nisse erzielt werden konnten. Dies spiegelt auch die vorsichtige Einschätzung des Potentials der Säule durch den "Vater" der [X.], [X.], wieder ([X.] 1986, 1237, 1240 [[X.]1]). Aus zeitnahen [X.]en, [X.]eispielsweise dem Aufsatz [X.] oder dem im [X.] veröffentlichten Artikel im Analytiker-Taschen[X.]uch ([X.]0), der von dem seitens der Klägerin zu 2 zu-gezogenen Privatgutachter Prof. Dr. B. stammt, geht hervor, dass sich die Erkenntnisse auf diesem Ge[X.]iet zwar rasch weiterentwickelten, die Auswahl geeigneter stationärer und mo[X.]iler Phasen in jedem Einzelfall a[X.]er weiterhin als mühsam und kostspielig angesehen wurde. Dies deckt sich mit den ü[X.]erzeu-genden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen, der sich im [X.] im Rahmen seiner Dissertation mit Fragestellungen aus diesem Bereich [X.]efasste und nach dessen Einschätzung HPLC damals - anders als heute - sel[X.]st im universitären Bereich auch [X.]ei ausreichender Mittelausstattung wenig ver[X.]reitet war. Ähnliche Befunde ha[X.]en sich nach dem Urteil von [X.] (aaO [X.]. 140 ff.) im [X.] Verfahren erge[X.]en. Angesichts des raschen technischen Fortschritts im relevanten Zeitraum [X.]esteht die nicht fernliegende Möglichkeit, dass die im Prioritätszeitpunkt verfüg[X.]aren Materialien trotz glei-cher Produkt[X.]ezeichnung andere Eigenschaften aufwiesen. In dem 1995 veröf-fentlichten Aufsatz [X.]0 wird ausdrücklich erwähnt, dass während der [X.] zu einer neuen Generation des Materials Cyclo[X.]ond gewechselt wurde (S. 275 A[X.]s. 1). Der gerichtliche Sachverständige hat darü[X.]er hinaus [X.]estätigt, dass sel[X.]st heute die [X.] schwankt und individuelle Chargen des-51 - 26 - hal[X.] einer Kali[X.]rierung unterzogen werden müssen. Una[X.]hängig davon sprach der Auf[X.]au des [X.]-Moleküls, [X.]ei dem das chirale Zentrum mit dem [X.] und dem Cyanophenyl-Su[X.]stituenten mit zwei relativ ähnlich auf-ge[X.]auten Arylresten ([X.], die unter anderem aus einem Benzolring [X.]estehen) ange[X.]unden ist, nach den ü[X.]erzeugenden Ausführungen des Sach-verständigen eher gegen eine erfolgreiche Trennung mittels HPLC. Angesichts all dessen ga[X.] es zum Prioritätszeitpunkt keine konkreten [X.], dass gerade das Produkt [X.], das im [X.] teils als "avai-la[X.]le soon" ([X.], S. 129 [X.]. 1 unten), teils als "now availa[X.]le" ([X.]8) [X.]ezeich-net wurde, den entscheidenden Durch[X.]ruch [X.]ringen werde oder dass eines der anderen Produkte, die später erfolgreich angewendet worden sind, die Tren-nung der [X.]-Enantiomere ermöglichen werde. Diesen eher vagen [X.] standen hohe Kosten für die Beschaffung der stationären Phasen ent-gegen. Tatsächlich ist die erfolgreiche Trennung der [X.]-Enantiomere erst geraume Zeit später und in Kenntnis der Lehre des [X.] erfolgt und trotz dieses zeitlichen A[X.]standes noch Gegenstand mehrerer wissenschaftli-cher [X.]en gewesen. Vor diesem Hintergrund war die Trennung der [X.]-Enantiomere mittels HPLC am [X.] für den Fachmann nicht naheliegend. Zu dersel[X.]en Bewertung ist der High Court für [X.] und [X.] durch [X.] gelangt. 52 (3) Die Lehre von Patentanspruch 1 wäre auch dann nahegelegt gewesen, wenn der Fachmann Veranlassung geha[X.]t hätte, einen der in [X.] [X.]eschrie[X.]enen Wege zur Gewinnung von [X.] zu gehen. Der [X.]at ist aufgrund der mündlichen Verhandlung und der Beweisaufnahme zu der Auffassung gelangt, dass letzteres nicht der Fall war. 53 - 27 - Dem Fachmann war allerdings geläufig, dass eine [X.] Synthe-se als Alternative zu einer [X.]trennung des Ausgangsstoffs in Betracht kommt. Unter wirtschaftlichen Aspekten konnte es sogar vorteilhaft sein, die nicht gewünschten Enantiomere möglichst früh aus dem Verfahren auszuschei-den. 54 Der gewählte Ausgangsstoff 4-[4-(Dimethylamino)-1-(4'-fluorphenyl)-1-hydroxy-1-[X.]utyl]-3-(hydroxymethyl)[X.]enzonitril - die so genannte [X.]ver[X.]indung oder [X.]-Zwischenstufe - [X.]ot sich darü[X.]er hinaus als Versuchso[X.]jekt an, weil sein [X.] als Zwischenprodukt auf dem Weg zur Herstellung des Cita-lopram-[X.]s [X.]ekannt war und dieser [X.] in der veröffentlich-ten [X.]n Patentanmeldung 0 171 943 ([X.]) als [X.]esonders vorteilhaft [X.]ezeichnet wurde. Die [X.]ver[X.]indung unterscheidet sich in ihrem Auf[X.]au von [X.] nur in einem Punkt: Anstelle des [X.]ei [X.] vorhandenen [X.], der aus vier Kohlenstoff-Atomen und einem [X.] ge[X.]ildet wird, weist die [X.]ver[X.]indung eine offene Struktur auf, [X.]ei der die [X.]eiden [X.], die nicht in die [X.] ein[X.]ezogen sind, je eine Hydroxy-gruppe (OH) aufweisen. Um daraus [X.] herzustellen, muss ein Ring-schluss her[X.]eigeführt werden, [X.]ei dem die eine Hydroxygruppe entfernt und das [X.] der anderen Hydroxygruppe unter A[X.]spaltung des [X.] die [X.]eiden Kohlenstoffatome zu einem Ring ver[X.]indet. 55 - 28 - In [X.] wird hierfür ein [X.] [X.]eschrie[X.]en, [X.]ei dem die [X.]-ver[X.]indung unter Zuga[X.]e von Schwefelsäure für drei Stunden auf 80°C erhitzt wird. Diese Reaktion läuft nach einem [X.] a[X.], [X.]ei dem zuerst die Hydroxygruppe vom chiralen Kohlenstoff-Atom a[X.]gespalten wird und erst [X.] die An[X.]indung an das [X.] erfolgt. Bei diesem Mechanismus ist nicht gewährleistet, dass ein daran [X.]eteiligtes asymmetrisches Kohlenstoff-Atom nach der Reaktion densel[X.]en stereometrischen Auf[X.]au aufweist wie [X.]. Sel[X.]st wenn ein Enantiomer als Ausgangsprodukt verwendet wird, liegt das Endprodukt als [X.] oder jedenfalls als Gemisch von Enantiomeren vor. 56 Damit ist kein Weg offen[X.]art, das vom Streitpatent [X.]eanspruchte Enantiomer herzustellen. Sowohl das Ausgangsprodukt als auch das [X.] liegen als [X.] vor. Um zu dem in Patentanspruch 6 des [X.] [X.]eschrie[X.]enen Verfahren zu gelangen, muss die [X.]ver[X.]indung oder eine damit verwandte Ver[X.]indung als Enantiomer vorliegen, und die Reaktion nach dem [X.] muss ersetzt werden durch eine Reaktion nach dem [X.], [X.]ei der die Hydroxygruppe erst a[X.]getrennt wird, nachdem die An[X.]indung an das [X.] [X.]ereits erfolgt ist. 57 Dieser Schritt mag [X.]ei rück[X.]lickender Betrachtung als konsequent er-scheinen. Die Auswirkungen von [X.] und [X.] auf die Konfigurati-on der [X.]eteiligten Moleküle gehören, wie der gerichtliche Sachverständige [X.]e-stätigt hat, zum Grundwissen des [X.]ikers. Zu diesem Wissen gehört auch, dass Ether - zu denen auch [X.] als zyklischer Ether gehört - nach der [X.] hergestellt werden können, die in Lehr[X.]üchern als klassisches Beispiel einer [X.] ([X.], Organische [X.]ie, S. 288 f. [[X.]]) [X.]zw. als [X.]este Methode zur Herstellung von symmetri-schen Ethern ([X.], [X.], S. 342 [[X.]6]) [X.]ezeichnet wird. Die in Patentanspruch 6 [X.]eschrie[X.]ene Reaktion lässt sich, wie der [X.] - 29 - liche Sachverständige [X.]estätigt hat, auch mit den (im vorliegenden Verfahren nicht im Original vorgelegten, a[X.]er von [X.], aaO [X.]. 161 ff. und von der Recht[X.]ank 's-Gravenhage, aaO [X.]. 4.34 ff. und 6.37 ff. [X.]eschrie[X.]enen) so ge-nannten [X.] in Einklang [X.]ringen, die Vorhersagen ü[X.]er die relative Leichtigkeit eines Ringschlusses unter verschiedenen näher definierten Aus-gangs[X.]edingungen treffen. Hieraus erga[X.] sich a[X.]er noch keine [X.]egründete [X.]. Der Wert der [X.] lag, wie der gerichtliche Sachver-ständige deutlich gemacht hat, vor allem darin, dass sie [X.]estimmte Reaktionen als nicht möglich oder nicht zu erwarten ausschlossen. Der Fachmann konnte a[X.]er nicht davon ausgehen, dass eine nicht ausgeschlossene Reaktion tatsäch-lich möglich war. Hinweise auf ähnliche Reaktionen, die eine höhere Erfolgs-wahrscheinlichkeit hätten [X.]egründen können, waren aus der Literatur nicht er-sichtlich. Zwar ga[X.] es zahlreiche Berichte ü[X.]er die erfolgreiche Synthese eines zyklischen Ethers aus 1,4-[X.]en mit Tosyl- oder Mesylchlorid unter [X.]asischen Bedingungen, [X.]eispielsweise in den [X.]en von [X.] ([X.]. [X.]. 1972, 2460 f. [[X.]4]), [X.] et al. ([X.]. [X.]. 1980, 1828, 1830, 1832 Ver[X.]. 6g und 7g, 1834 u. 1835 [[X.]2]), [X.] (in [X.]/[X.], Methoden der Organischen [X.]ie, 4. Aufl., [X.] [[X.]7]), [X.] et al. (in [X.], [X.], 1975, [X.], [X.] f. [[X.]8]) und [X.] ([X.], 1969, S. 477 [[X.]9]). Für [X.] war jedoch keine von aromatischen [X.]-Zwischenstufen ausgehende [X.] Ring-schlusssynthese [X.]ekannt. Die nach den Ausführungen des gerichtlichen Sach-verständigen am nächsten liegende [X.] von [X.] et al. ([X.]2) [X.]efasst sich a[X.]er mit sterisch anders konformierten [X.]irover[X.]indungen; um den Ringschluss zu erzwingen, [X.]edarf es harter Reaktions[X.]edingungen. Bei der dort genannten Temperatur von 115°C [X.]estand im vorliegenden Zusammenhang ein hohes Risiko, dass andere, unerwünschte Reaktionen stattfinden und den [X.] des angestre[X.]ten Erfolges verhindern. Ins[X.]esondere war nach der [X.] des gerichtlichen Sachverständigen eher mit einer Desmethylierung - 30 - der [X.]vorstufe als mit einem Ringschluss zum [X.] zu rechnen. Bei den in der [X.] angege[X.]enen milden Bedingungen war nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen mit einer erfolgreichen Reak-tion e[X.]enfalls kaum zu rechnen. Zwar waren aus dem Aufsatz von Jaco[X.]us ([X.]. [X.]. 1973, 402, [X.]2) Reaktionen unter milderen Bedingungen als [X.]ei [X.] [X.]ekannt. Diese [X.] [X.]etraf indes keine [X.], sondern [X.]e, also Ver[X.]indungen, [X.]ei denen der [X.]ring - anders als [X.]ei [X.]n wie [X.] - nicht an einen Benzolring angeschlossen ist. Weder dies noch die zusätzlichen theoretischen Bedenken, die die [X.] gegen den Erfolg eines Ringschlusses angeführt hat, sprachen zwar zwingend dagegen, dennoch entsprechende Versuche zu unternehmen, zumal der Aufwand dafür gering war. Der gerichtliche Sachverständige hat dies [X.]estä-tigt, indem er die su[X.]jektive Einschätzung geäußert hat, er hätte die in der [X.] als Variante I [X.]ezeichnete Reaktion wahrscheinlich auspro-[X.]iert und wäre dadurch wohl - eher zufällig - zur Lösung des [X.] ge-langt. All dies spricht jedoch gerade dagegen, dass der Fachmann am Priori-tätstag Veranlassung hatte, sich für diesen Weg zu entscheiden. Trotz der auf-gezeigten Gründe, die dafür sprachen, war die [X.] Synthese ü[X.]er die [X.]-Zwischenstufe am [X.] nur eine unter vielen in Betracht kom-menden Möglichkeiten. Versuche auf den [X.]eiden in der [X.] auf-gezeigten Wegen hätten angesichts all dessen nur dann nahegelegen, wenn sie mit einer angemessenen Erfolgserwartung ver[X.]unden gewesen wären. Eine solche kann der [X.]at nach dem Erge[X.]nis der Beweisaufnahme nicht feststel-len. Dass es dennoch möglich gewesen wäre, einen dieser Wege im Rahmen eines Zufallsfundes zu erschließen, stellt die erfinderische Tätigkeit nicht in Frage. Der - auch von der Bewertung durch [X.] - a[X.]weichenden Beurtei-lung durch die Recht[X.]ank 's-Gravenhage kann der [X.]at hiernach nicht [X.]eitre-ten. 59 - 31 - (4) Es lag am [X.] auch nicht nahe, [X.] durch stereo-selektive Synthese des [X.] zu gewinnen. 60 In einem für die Klägerin zu 2 erstellten Versuchs[X.]ericht der [X.] La[X.]o-ratories Ltd. ([X.]) wird ausgeführt, es sei gelungen, [X.] auf dem ge-nannten Weg herzustellen. Das hier[X.]ei eingesetzte Zwischenprodukt Des-methylcitalopram ist ein [X.]-Derivat, [X.]ei dem eine Methylgruppe durch ein Wasserstoff-Atom ersetzt ist. Es weist folgende Formel auf: 61 Als chirale Säure wurde (+)-Di-p-toluoylweinsäure verwendet, als Lö-sungsmittel Methanol. Die erzielte maximale Aus[X.]eute wird mit 70% angege-[X.]en, die optische Reinheit mit 95%. In einem von der [X.] vorgelegten Bericht der Pharmophix Solid State Services ([X.]) wird hingegen [X.]erichtet, unter den von [X.] angege[X.]enen Versuchs[X.]edingungen ha[X.]e keine Kristalli-sation her[X.]eigeführt werden können. In einem von der Klägerin zu 2 vorgeleg-ten Versuchs[X.]ericht von [X.]/Girreser ([X.]) wird hierzu ausgeführt, die Kristallisation müsse durch langsame Erniedrigung der Temperatur des Umge-[X.]ungs[X.]ads eingeleitet werden. 62 Der [X.]at ist nach der Beweisaufnahme nicht zu der Ü[X.]erzeugung ge-langt, dass der Fachmann am [X.] [X.] auf diesem Weg in die Hand [X.]ekommen konnte. Der [X.]-Bericht lässt nach den ü[X.]erzeugenden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen handwerkliche Fehler [X.] - 32 - nen, die seine Erge[X.]nisse ernstlich in Frage stellen und auch durch die ergän-zenden Ausführungen in [X.] nicht [X.]eho[X.]en werden. Diese Bedenken werden verstärkt durch den [X.]ereits erwähnten Umstand, dass erfolgreiche Kristallisati-onsversuche zu einem Zeitpunkt, zu dem das gewünschte Enantiomer [X.]ereits auf anderem Weg zur Verfügung gestellt worden ist, ohnehin nur von [X.]egrenz-ter Aussagekraft sind. Una[X.]hängig davon hatte der Fachmann am [X.] keine Veranlas-sung, sich gerade mit diesem Weg zu [X.]efassen. [X.] liegt nicht auf dem [X.], sondern muss zunächst aus [X.] hergestellt und nach der Trennung der Enantiomere in einem zweiten Syntheseschritt wieder methyliert werden. Es stand [X.]ei der Suche nach möglichen Ausgangsstoffen daher eher im Hintergrund. Der Fachmann hatte keine konkreten Anhaltspunkte dafür, dass [X.]ei einem Scheitern der in erster Linie in Betracht kommenden [X.] die Gewinnung von [X.] gerade auf diesem Weg erfolgreich sein werde. Dass [X.]ei der [X.] dennoch Versuche mit diesem Ausgangsstoff - allerdings nicht mit (+)-Di-p-toluoylweinsäure - angestellt wurden, weil der [X.], wie er in seiner Erklärung schildert, mit diesem Molekül [X.]ereits gear[X.]eitet hatte, führt angesichts dessen zu keiner anderen Beurteilung. 64 (5) Dass eine [X.] Synthese auf anderem Weg nahegelegen hätte, ist weder vorgetragen noch sonst ersichtlich. Das in der [X.] [X.] [X.]eschrie[X.]ene Verfahren mit Didesmethylcitalopram als Zwischenprodukt ist, wie sich aus der [X.] [X.] ergi[X.]t, Gegenstand einer Patent-anmeldung aus dem [X.] (WO 2005/047274). Der [X.]at hat keine Anhaltspunkte dafür, dass die darin zum Ausdruck kommende Einschätzung, das Verfahren sei schutzfähig, unzutreffend ist, soweit es um die am [X.] des [X.] verfüg[X.]aren Erkenntnisse geht. 65 - 33 - IV. Der von der Klägerin zu 3 hinsichtlich des [X.]s geltend gemachte zusätzliche [X.] liegt e[X.]enfalls nicht vor. 66 4. Gemäß Art. 3 Buchst. d der Verordnung ([X.]) Nr. 469/2009 des Euro-päischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 ü[X.]er das ergänzende Schutzzertifikat für Arzneimittel, die mit Wirkung vom 6. Juli 2009 im Wege der Kodifikation ohne inhaltliche Änderung (vgl. dazu die Begründung zum [X.], [X.]) 369 endg, [X.]. 4) an die Stelle der [X.]isher gelten-den Verordnung ([X.]) Nr. 1768/92 getreten ist, wird ein Zertifikat nur dann erteilt, wenn die arzneimittelrechtliche Genehmigung, auf die der Antrag auf Erteilung des Zertifikats gestützt wird, die erste Genehmigung für das In-verkehr[X.]ringen dieses Erzeugnisses als Arzneimittel ist. Diese Voraussetzung ist für das [X.] erfüllt. 67 Als Erzeugnis ist gemäß Art. 1 Buchst. [X.] der Verordnung ([X.]) Nr. 469/2009 der Wirkstoff oder die [X.] eines Arznei-mittels anzusehen. Der Begriff des Wirkstoffs ist in der Verordnung nicht näher definiert. Nach der Rechtsprechung des Gerichtshofs der Europäischen Ge-meinschaften sind Bedeutung und Tragweite dieses Begriffs unter Berücksichti-gung des allgemeinen Zusammenhangs, in dem er verwendet wird, und ent-sprechend dem Sinn, den er nach dem gewöhnlichen [X.]rachge[X.]rauch hat, zu [X.]estimmen ([X.], Urt. [X.] - [X.]/04, [X.]. 2006, 4089 = [X.], 694 [X.]. 17 - [X.]]). Erforderlich ist stets, dass der Wirkstoff eine eigene arzneiliche Wirkung entfaltet. Ein Stoff, der diese Eigenschaft nicht aufweist, sondern [X.]eispielsweise dazu dient, eine [X.]estimmte Darreichungsform des Arzneimittels zu erreichen, ist kein Wirkstoff und damit kein Erzeugnis im Sinne der Verordnung ([X.], aaO, [X.]. 25 f.). 68 - 34 - 5. Das vom [X.] geschützte Erzeugnis - [X.] oder dessen [X.] einschließlich [X.]oxalat - ist ein anderes Erzeugnis als [X.], das Gegenstand von früheren arz-neimittelrechtlichen Genehmigungen im Sinne von Art. 3 Buchst. [X.] der Verord-nung ([X.]) Nr. 469/2009 war. 69 a) Gegenstand der früheren Genehmigungen im [X.] war ein Arzneimittel mit dem [X.]razemat als Wirkstoff. In diesen Genehmigun-gen wird der Wirkstoff zwar nur als "[X.]" [X.]ezeichnet. Aus dem Zusam-menhang ergi[X.]t sich jedoch, dass damit lediglich das [X.] gemeint ist, nicht auch das [X.] oder gar das nach heutigen Erkenntnissen weitgehend wir-kungslose R-Enantiomer. Denn das [X.] lag der arzneimittelrechtlichen Prüfung zugrunde, und auf das [X.] [X.]ezogen sich die gewonnenen [X.] ü[X.]er die arzneiliche Wirkung. 70 [X.]) Die Genehmigungen aus dem [X.], auf deren Grundlage das [X.] erteilt worden ist, [X.]etreffen ein Arzneimittel mit einem Säure-Additionssalz von [X.] als Wirkstoff. Dieser Wirkstoff - und damit das Erzeugnis im Sinne von Art. 3 Buchst. d der Verordnung ([X.]) Nr. 469/2009 - ist nicht identisch mit dem [X.]razemat. 71 Nach der Rechtsprechung des Gerichtshofs der Europäischen Gemein-schaften zu Art. 3 der Verordnung ([X.]) Nr. 1610/96 des [X.] und des Rates vom 23. Juli 1996 ü[X.]er die Schaffung eines ergänzenden Schutzzertifikats für Pflanzenschutzmittel sind allerdings Erzeugnisse, die sich nur durch das Anteilsverhältnis zwischen der wirksamen chemischen Ver[X.]in-dung und einer in ihnen enthaltenen Verunreinigung unterscheiden, als ein und dassel[X.]e Erzeugnis anzusehen ([X.], Urt. v. 10.5.2001 - [X.]/99, [X.]. 2001, 3643 = [X.]. 2001, 754 [X.]. 29 - [X.]/[X.] [[X.]]). Ferner kann ein Erzeugnis, für das [X.]ereits ein Zertifikat er-teilt worden ist, auch dann nicht Gegenstand eines neuen Zertifikats sein, wenn andere Elemente des Arzneimittels verändert worden sind, [X.]eispielsweise durch Verwendung eines anderen Salzes, Hinzufügen anderer Hilfsmittel oder Änderungen in der Aufmachung ([X.], aaO, [X.], 694 [X.]. 23 - [X.]]). Diese Rechtsprechung ist im Hin[X.]lick auf Erwägungsgrund 4 der zuletzt genannten Verordnung, wo-nach die Wett[X.]ewer[X.]sfähigkeit des Sektors der Pflanzenschutzmittel den glei-chen Schutz für Neuerungen erfordert, wie er für Arzneimittel [X.]esteht, auch im vorliegenden Zusammenhang einschlägig. Entgegen der Auffassung der Klägerin zu 3 kann das [X.]razemat jedoch nicht als [X.] mit einem Reinheitsgrad von 50% angesehen werden. Una[X.]hängig davon, welche Wirkungen das im [X.] zu gleichen Teilen mit enthaltene R-Enantiomer im Einzelnen entfaltet, stellt dieses weder eine Verunreinigung noch einen Hilfs- oder Zusatzstoff dar. Vielmehr handelt es sich e[X.]enso wie [X.]eim [X.] um einen Stoff mit arzneilicher Wirkung, wie sich [X.]ereits daraus ergi[X.]t, dass sich die Wirkung des [X.]s von derjenigen einer hal[X.] so großen Dosis [X.] unterscheidet. Hier[X.]ei ist un-erhe[X.]lich, o[X.] diese Wirkung im Hin[X.]lick auf das Anwendungsge[X.]iet des [X.] positiv oder negativ ist. Entscheidend ist, dass das R-Enantiomer zu den Stoffen gehört, die - in welcher Weise auch immer - zu den spezifischen arzneilichen Wirkungen des [X.]razemats [X.]eitragen. Das [X.] ist im Verhältnis zu einem einzelnen Enantiomer deshal[X.] ein anderer Wirkstoff, [X.] a[X.]er eine andere [X.]. Damit handelt es sich um zwei unterschiedliche Erzeugnisse im Sinne der Verordnung ([X.]) Nr. 469/2009. 73 74 c) O[X.] die Beklagte, wie die Klägerin zu 3 vorträgt, in einem Arzneimit-telzulassungsverfahren in [X.] die Auffassung vertreten hat, [X.] - 36 - sei ein mit [X.] vergleich[X.]arer Wirkstoff, [X.]edarf keiner Aufklärung. Für die Frage, o[X.] ein neues Erzeugnis vorliegt, ist nicht erhe[X.]lich, o[X.] für das Inver-kehr[X.]ringen eines Produkts mit diesem Erzeugnis als Wirkstoff eine erneute Genehmigung erforderlich ist ([X.], aaO, [X.]. 2001, 754 [X.]. 31). Schon angesichts dessen kommt Äußerungen des Patentinha[X.]ers oder sonstiger Be-teiligter in einem Verfahren, das auf die Erteilung einer solchen Genehmigung gerichtet ist, für den vorliegenden Zusammenhang keine rechtliche Bedeutung zu. 6. O[X.] ein Enantiomer ähnlich wie ein Salz oder [X.] als Derivat des zugehörigen [X.]s zu [X.]ehandeln ist - mit der Folge, dass die Erteilung eines zweiten Zertifikats nach den Grundsätzen der zuletzt genannten Ent-scheidung des Gerichtshofs der Europäischen Gemeinschaften nicht ohne [X.] möglich ist - kann dahingestellt [X.]lei[X.]en. Die zusätzlichen Voraussetzun-gen, die sich [X.]ei Bejahung dieser Frage für die Erteilung eines Schutzzertifikats ergä[X.]en, sind [X.]eim [X.] erfüllt. 75 Anders als [X.]eim Hinzufügen von Hilfsmitteln oder [X.]ei einer Änderung der Aufmachung steht die Erteilung eines Zertifikats für ein aus einem Wirkstoff [X.]e-stehendes Erzeugnis der Erteilung von weiteren Zertifikaten für seine Derivate (Salze und [X.]) nicht entgegen, sofern diese Derivate Gegenstand von Paten-ten sind, in denen sie [X.]esonders [X.]eansprucht werden. Dies ergi[X.]t sich aus [X.] 14 der Verordnung ([X.]) Nr. 1610/96, der gemäß [X.] auch für die Auslegung von Art. 3 der Verordnung ([X.]) Nr. 469/2009 sinngemäß heranzuziehen ist. Der darin zum Ausdruck kommende Gedanke greift auch im vorliegenden Zusammenhang. Hintergrund der Regelung in Art. 3 Buchst. d der Verordnung ([X.]) Nr. 469/2009 ist das Bestre[X.]en, die Gesamt-dauer des durch ein ergänzendes Schutzzertifikat für ein Erzeugnis gewährten Schutzes nicht dadurch zu verlängern, dass für ein Erzeugnis mehrere [X.] - ander folgende Zertifikate erteilt werden können. Diese Regel erfährt nach [X.] 14 der Verordnung ([X.]) Nr. 1610/96 eine Ausnahme, wenn das Derivat seinerseits durch ein Stoffpatent geschützt ist. In diesem Fall [X.]etrifft die Veränderung nicht lediglich Hilfsmittel, sonstige Zusatzstoffe oder die Aufma-chung, sondern den Wirkstoff sel[X.]st. Da [X.] nach Patentanspruch 1 des [X.] geschützt ist, stand Art. 3 Buchst. d Verordnung ([X.]) Nr. 469/2009 der Erteilung eines Schutzzertifikats folglich nicht entgegen. Dem steht der [X.]uss des [X.] vom 14. Okto[X.]er 2008 ([X.], [X.], 41 - Doxoru[X.]icin-Sulfat), anders als die Klägerin zu 3 meint, nicht entgegen. Anders als im Streitfall handelte es sich [X.]ei den dort in Rede stehenden Stoffen - Doxoru[X.]icin-Hydrochlorid und Doxoru[X.]icin-Sulfat - um zwei Derivate dessel[X.]en Wirkstoffs. Die arzneiliche Wirkung als solche wur-de [X.]ei [X.]eiden Stoffen ausschließlich durch den Bestandteil Doxoru[X.]icin erreicht. Deshal[X.] lag im Vergleich zur früheren arzneimittelrechtlichen Genehmigung kein anderer Wirkstoff vor. Im Streitfall ist [X.] gegenü[X.]er [X.] aus den genannten Gründen hingegen als anderer Wirkstoff anzusehen. 77 7. Der von der [X.] vorsorglich angeregten Her[X.]eiführung einer Vora[X.]entscheidung durch den [X.] [X.]edarf es nicht. Die maßge[X.]lichen gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen waren [X.]ereits mehrfach Gegenstand einer Auslegung durch den Gerichtshof. Die Entscheidung der im Streitfall aufgeworfenen Fragen ist nach Auffassung des [X.]ats damit in einer Weise vorgezeichnet, dass für vernünftige Zweifel kein Raum [X.]lei[X.]t (vgl. [X.], Urt. v. 6.10.1982 - Rs. 283/81, [X.]. 1982, 3415 Rn. 21 = NJW 1983, 1257, 1258). Das Berufungsgericht des High Court für [X.] und [X.] ([X.], [X.]) hat dies e[X.]enso gesehen (Urt. v. 2.7.2009 - [2009] [X.], [X.]. 46 ff. - Generics ([X.]) Ltd. v. Daiichi Pharmaceuticals Co. Ltd.). 78 - 38 - V. Soweit die Parteien den Rechtsstreit in der [X.]sache für erledigt erklärt ha[X.]en, ist das Urteil des Patentgerichts wirkungslos geworden. Der [X.] hat dies aus Gründen der Klarstellung in den [X.] aufgenommen. 79 VI. Die Kostenentscheidung [X.]eruht auf § 121 A[X.]s. 2 [X.] in Ver[X.]indung mit § 91 A[X.]s. 1, § 91a, § 101 A[X.]s. 2, § 100 A[X.]s. 1 und § 269 A[X.]s. 3 Satz 2 ZPO. 80 a) Soweit die [X.] mit ihren zuletzt gestellten Anträgen in der [X.]sache unterlegen sind, ha[X.]en sie gemäß § 91 A[X.]s. 1 und § 100 A[X.]s. 1 ZPO anteilig die Kosten zu tragen. 81 [X.]) Soweit die Parteien den Rechtsstreit ü[X.]ereinstimmend für erledigt er-klärt ha[X.]en, entspricht es [X.]illigem Ermessen, die Kosten e[X.]enfalls der Kläger-seite aufzuerlegen. Die Klage wäre nach dem vorliegenden Sach- und Streit-stand auch insoweit erfolglos ge[X.]lie[X.]en. 82 Aus den o[X.]en im Zusammenhang mit dem [X.] dargelegten Gründen hätten die Patentansprüche 1 und 6 des [X.] Bestand geha[X.]t. Mit Patentanspruch 1 hätten auch die darauf rück[X.]ezogenen Patentansprüche 2 [X.]is 5 den Angriffen der [X.] standgehalten. Wie [X.]ereits o[X.]en [X.], [X.]etreffen diese Ansprüche keine Zusammensetzungen, die [X.] als [X.] enthalten. Patentanspruch 7 hätte voraussichtlich zusammen mit Patentanspruch 6 Bestand geha[X.]t. 83 Dass die Beklagte den Patentanspruch 6 in zweiter Instanz nur noch ein-geschränkt verteidigt hat, stellt eine im Vergleich zum gesamten Streitgegen-stand geringfügige Einschränkung dar und [X.]lei[X.]t deshal[X.] entsprechend § 92 A[X.]s. 2 Nr. 1 ZPO ohne Kostenfolge. 84 - 39 - c) [X.] ist als streitgenössische Ne[X.]enintervenientin gemäß § 101 A[X.]s. 2 ZPO hinsichtlich der Kosten wie eine Partei zu [X.]ehandeln (vgl. [X.], Urt. v. 16.10.2007 - [X.], [X.], 60 [X.]. 44 - [X.]). Nach der Beendigung der Ne[X.]enintervention sind ihr entsprechend § 269 A[X.]s. 3 Satz 2 ZPO die [X.]is zu ihrem Ausscheiden entstandenen Kosten anteilig aufzuerlegen (vgl. [X.], [X.]. v. 17.1.1995 - [X.], [X.], 394 - Aufreißdeckel). Dass die Beklagte keinen entsprechenden Antrag gestellt hat, ändert hieran nichts. Falls die Beklagte mit der Streithelferin ü[X.]er die Kosten einen Vergleich geschlossen hat, ist sie zwar gehindert, ü[X.]er die getroffene [X.] hinausgehend [X.] gegenü[X.]er der Streithelferin geltend zu machen. Eine solche Verein[X.]arung kann a[X.]er nicht dazu führen, dass sich der von den [X.] zu tragende Kostenanteil erhöht. 85 Meier-Beck [X.] [X.] <[X.]r><[X.]r>Berger Bacher Vorinstanz: [X.], Entscheidung vom 27.08.2007 - 3 Ni 9/05 ([X.]) -