Bundespatentgericht, Urteil vom 27.07.2010, Az. 3 Ni 31/08 (EU)

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 17. Februar 1997 als internationale Patentanmeldung PCT/[X.]/00296 angemeldeten, die Priorität der [X.] Patentanmeldung 9602027 vom 19. Februar 1996 in Anspruch nehmenden und u. a. mit Wirkung für die [X.] vor dem [X.] in der regionalen Phase erteilten [X.] Patents 0 881 901 [X.] (Streitpatent), dessen Erteilung am 12. Juni 2002 veröffentlicht worden ist. Vom [X.] wird es unter der Nummer [X.] 13 287 T2 geführt. Das Streitpatent betrifft „Verbindungen von Wirkstoffen, welche Klopidogrel und antithrombotische Mittel enthalten“ und umfasst in der erteilten Fassung 8 Patentansprüche, die in der [X.] Übersetzung folgendermaßen lauten:

1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination, in der die Wirkstoffe [X.] und [X.] sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen.

2. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2 in einer zur Verabreichung auf [X.] oder oralem Wege geeigneten Form.

dadurch gekennzeichnet, dass [X.] und [X.] in einem [X.]/[X.]-Molverhältnis zwischen 2,5 und 11.5, vorzugsweise zwischen 5 und 9 vorhanden sind.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließlich stabilem oder instabilem Angor, Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie thromboembolische Störungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorfälle, [X.]tenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskulären Prothesen, oder von thromboembolischen Störungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der Hämodialyse oder Kammerflimmern verknüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypassen).

6. Verwendung einer Zubereitung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließlich stabilem oder instabilem Angor, Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie thromboembolische Störungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorfälle, [X.]tenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskulären Prothesen, oder von thromboembolischen Störungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der Hämodialyse oder Kammerflimmern verknüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypassen), wobei die Behandlung die tägliche Verabreichung von 1 bis 500 mg [X.] und 1 bis 500 mg [X.] an den Menschen umfaßt und die Dosierungen als Menge angegeben sind, die [X.] und [X.] in freier Form äquivalent ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Behandlung die tägliche Verabreichung auf [X.] und/oder oralem Wege von 50 bis 100 mg [X.] und 100 bis 500 mg [X.] umfaßt.

8. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Behandlung die tägliche Verabreichung auf [X.] und/oder oralem Wege von 65 bis 100, vorzugsweise 65 bis 85 mg [X.] und 200 bis 400 mg, vorzugsweise 315 bis 335 mg [X.] umfaßt.

Mit den vorliegenden Klagen machen die Klägerinnen die Nichtigkeit des [X.] gestützt auf den Klagegrund der fehlenden Patentfähigkeit wegen fehlender Neuheit und mangelnder erfinderischer Tätigkeit geltend.

Zur Begründung ihrer Vorbringen stützen sich die Klägerinnen u. a. auf folgende Dokumente (zusammengefasst und bezeichnet nach der von der Beklagten als Anlage [X.] eingereichten Konkordanzliste):

[X.] EP 0 881 901 [X.]

[X.] [X.] 13 287 T2

[X.] Makkar, [X.] et al., J. Am. [X.], 1996, 27 (2), [X.], [X.] bis 334A, Abstract 991-45

[X.] [X.] [X.]

KK7 [X.], E. et al., [X.], 1995, 6 (4), S. 341 bis 345

[X.] [X.], [X.] et al., [X.],  1993, [X.] , [X.]. 2, [X.] bis 198

[X.], S. et al., [X.], 1989, 20 (12), [X.] bis 1647

[X.]1 [X.], [X.], [X.]. [X.]. Invest. [X.], 1994, 3 (5), [X.] bis 455

[X.]2 Thromb. [X.], 1991, [X.] (6), Seite 1284, Abs tract Nr. 2130 ([X.], [X.] et al.) und Nr. 2132 ([X.], [X.] et al)

[X.]3 Feuerstein, G. et al., [X.]. [X.]. Invest. [X.], 1995,  [X.]), [X.] bis 430

[X.]4 Bestätigung des [X.] von [X.] der [X.] vom 29. April 2009

[X.]1 Dia-Präsentation von Sanofi-Synthelabo, 2002, 4 Seiten

[X.]2 Mutschler, E. : „Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie“ 7. Aufl., 1996, [X.], S. 424

Die Klägerinnen beantragen,

das [X.] Patent 0 881 901 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der [X.] für nichtig zu erklären.

Die Beklagte verteidigt das Streitpatent gemäß Hauptantrag und den [X.] 1 bis 6 aus dem Schriftsatz vom 16. Juli 2010 sowie mit dem in der mündlichen Verhandlung eingereichten weiteren Hilfsantrag 7 ausschließlich in geänderter Fassung und beantragt sinngemäß,

die Klagen abzuweisen, soweit das Streitpatent mit diesen Ansprüchen verteidigt wird.

Die mit Hauptantrag verteidigte Fassung der nebengeordneten Patentansprüche 1 und 6 lauten:

1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination, in der die Wirkstoffe [X.] und [X.] sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, wobei die Wirkstoffe in Dosierungseinheiten formuliert sind, die von 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten, und die Dosierungen von [X.] und [X.] als Menge angegeben sind, die [X.] und [X.] in freier Form äquivalent ist.

6. Verwendung einer Zubereitung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustands, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließlich stabiler oder instabiler Angina, Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie thromboembolische Störungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorfälle, [X.]tenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskulären Prothesen, oder von thromboembolischen Störungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der Hämodialyse oder Kammerflimmern verknüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypässen), wobei die Zubereitung zur täglichen Verabreichung von 1 bis 500 mg [X.] und 1 bis 500 mg [X.] an den Menschen hergerichtet ist, und die Dosierungen als Menge angegeben sind, die [X.] und [X.] in freier Form äquivalent ist.

Hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 8 gemäß Hilfsantrag [X.] Gegenüber dem Hauptantrag wird das beanspruchte Mittel gemäß Patentanspruch 1 anstatt durch das Merkmal „wobei die Wirkstoffe in Dosierungseinheiten formuliert sind, die von 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheiten enthalten“ nunmehr durch das Merkmal "wobei die Zubereitung zur täglichen Verabreichung 1 bis 100 mg [X.] und 1 bis 100 mg [X.] an den Menschen hergerichtet ist“ gekennzeichnet.

Weiter hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 7 gemäß Hilfsantrag A2. Gegenüber dem Hilfsantrag [X.] ist dieser auf eine orale pharmazeutische Zubereitung in Tablettenform beschränkt.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag [X.]. [X.] ist auf die Verwendung einer Wirkstoffkombination gerichtet und lautet folgendermaßen:

„Verwendung einer Wirkstoffkombination zur Bildung einer pharmazeutischen Zubereitung, in der die Wirkstoffe [X.] und [X.] sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der durch die Plättchenaggregation verursacht worden ist.“

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag [X.], wobei der Patentanspruch 1 gegenüber dem Hilfsantrag [X.] als weitere Maßgabe das Merkmal enthält: „wobei die Zubereitung für diese Behandlung hergerichtet ist, die die Verabreichung der Wirkstoffe, die in Dosierungseinheiten formuliert sind, die von 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten, an den Menschen umfasst, und die Dosierungen als Menge angegeben sind, die [X.] und [X.] in freier Form äquivalent ist““.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag [X.] Vom Hilfsantrag [X.] abweichend, ist die Zubereitung nunmehr für die Behandlung eines pathologischen Zustandes hergerichtet, „die die tägliche Verabreichung von 1 bis 100 mg [X.] und 1 bis 100 mg [X.] an den Menschen umfasst“.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag [X.] Danach ist die Verwendung der Wirkstoffkombination im Unterschied zu Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag [X.] „zur Bildung einer oralen pharmazeutischen Zubereitung in Tablettenform“ vorgesehen.

Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag [X.] Im Unterschied zu Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag [X.] ist die Verwendung nunmehr auf die „Behandlung von stabiler oder instabiler Angina“ beschränkt; ferner sind die Wirkstoffe hier in einer Dosierungseinheit formuliert.

Die Beklagte tritt dem Vorbringen der Klägerinnen in allen Punkten entgegen und hält das Streitpatent im verteidigten Umfang für patentfähig. Zur Stütze ihres Vorbringens verweist sie auf folgende Dokumente:

BB3 erste eidesstattliche Erklärung von Prof. Harry [X.] Büller vom 22. September 2009

BB3a [X.] Übersetzung von BB3

BB4 eidesstattliche Erklärung von Jean-Marc [X.] vom 26. Juli 2009

BB4a [X.] Übersetzung von BB4

[X.] Rote Listen 1995 und 1996 : Eintrag zu Ticlopidin

BB6 eidesstattliche Versicherung von [X.] vom 29. Juli 2009, einschließlich [X.]ex II und  [X.]ex III

BB6a [X.] Übersetzung von BB6

[X.] zweite eidesstattliche Erklärung von Prof. Harry [X.] Büller vom 25. Februar 2010

[X.]a [X.] Übersetzung von [X.]

BB8 graphische Darstellung der Blutungsdauer und des Thrombusgewichts

BB9 [X.] eidesstattliche Versicherung von Prof. Dr. [X.] vom 30. Juli 2009

B[X.]0 [X.], [X.] und [X.], G. „Pharmazie für die Praxis“, 1. Aufl., 1990, [X.] Verlag Stuttgart, [X.], [X.] bis 97

B[X.]1 Mutschler, E. „Arzneimittelwirkungen“ 7. Aufl., 1996,

 [X.], S. 206

B[X.]2 [X.], [X.] et al., Thrombosis and [X.]is, 1991, 65 (5), [X.] bis 510

B[X.]3 [X.], [X.] et al., [X.] in [X.], 1994, 83 (2), [X.] bis 163

B[X.]4 Verry, M. et al., [X.]uv. [X.]. Fr. Hematol., 1994, 36, [X.] bis 228

[X.], M. et al., [X.], 1993, 78, S. 18 bis 21

B[X.]6 [X.], E. M. et al., Int. [X.]. [X.]. [X.]., 1992, 22, [X.] bis 61

B[X.]7 [X.], [X.] und [X.]lte, [X.], Anaesthesist, 1993, 42, [X.] bis 304

B[X.]8 Rajah, S. M. et al., [X.]. [X.]. 1994, 107 (4), S. 1146 bis 1153

B[X.]9 Ferraris, V. [X.] et al., [X.]. Thorac [X.]. 1995, 59, S. 1036 bis 1037

[X.] WO 97/29753 [X.]

[X.] Eidesstattliche Versicherung von [X.]ëlle Boussac- Marlière vom 12. Juli 2010

[X.]a [X.] Übersetzung von B22

BB23 [X.], L. [X.] et al., [X.], 1992, 44 (3), [X.] bis 464

Wegen weiterer Einzelheiten des Vorbringens der Parteien, des Wortlauts der weiteren Patentansprüche sowie der eingereichten Dokumente wird auf die Sitzungsniederschrift vom 27. Juli 2010 und den Akteninhalt verwiesen.

Die vollumfänglich gegen das Streitpatent gerichteten Klagen erweisen sich als zulässig und begründet und führen aufgrund des geltend gemachten [X.] der mangelnden Patentfähigkeit der nach Hauptantrag und den [X.] bis [X.] verteidigten Fassung des Streitpatents zur vollumfänglichen Nichtigerklärung (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit a [X.] Art. 54, 56 EPÜ).

1.1. [X.] betrifft pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine Kombination der Wirkstoffe [X.] und [X.] (Acetylsalicylsäure) sowie deren Verwendung (vgl. [X.] Patentansprüche 1 und 6 [X.] Beschreibung [X.] 2 Abs. [0001]).

In der [X.] wird einleitend ausgeführt, dass in Folge der gut untersuchten Rolle der Blutplättchen bei der Bildung arterieller Thrombosen eine Vielzahl von Arzneimitteln entwickelt worden sei, die die [X.] hemmten. So habe die Entdeckung der essentiellen Funktion des [X.] (= Adenosindiphosphat) in diesem Prozess zur Entwicklung des in der [X.] Patentschrift [X.] 03503 beschriebenen, selektiven [X.]-Inhibitors [X.], einem Thieno[3,2-c][X.] mit starker antithrombotischer Wirkung geführt. Im Rahmen multizentrischer klinischer Doppelblinduntersuchungen habe sich dieser Wirkstoff bei der vorbeugenden Behandlung von Gehirnschlägen bei Risikopatienten wirksamer erwiesen als [X.] oder ein Placebo. Auch bei Patienten mit hohem Risiko für Vorfälle bei zentralen und peripheren Gefäßen habe dieser Wirkstoff eine signifikant bessere Wirkung gezeigt als Placebos. Darüber hinaus habe eine interessante Wirkung gegen akute Thrombosen festgestellt werden können, wenn [X.] in Kombination mit [X.], das über einen von [X.] unterschiedlichen Wirkungsmechanismus verfüge, verabreicht werde. Damit aber sei auch ein Weg eröffnet worden, die zum gegebenen Zeitpunkt wenig wirksame Behandlung von Patienten mit implantierten metallischen endovaskulären Prothesen zu ersetzen. Die Kombination von [X.] und [X.] weise nämlich eine qualitativ und quantitativ deutlich größere hämodynamische Wirkung auf als [X.] alleine. Gezeigt hätten dies Untersuchungen zur inhibierenden Wirkung der durch [X.] oder Kollagen induzierten [X.] (= [X.]). Allerdings seien damit nur Voraussagen für eine therapeutische Verwendbarkeit der Kombination [X.]/Acetylsalicylsäure für akute Thrombosen möglich, die als Folge insbesondere im Zusammenhang mit bestimmten chirurgischen Eingriffen aufträten. Diese Ergebnisse ließen aber nicht den Schluss zu, sie sei auch zur sekundären Vorbeugung von Gefäßvorfällen bei der Atheromatose oder bei der [X.] oder bei der Implantation metallischer endovaskulärer Prothesen indiziert. Gleichzeitig seien zwar auch andere [X.]en, wie [X.] [X.]/[X.] im Vergleich zu den Einzelsubstanzen im Zusammenhang mit der Vorbeugung von [X.] oder dem Verschluss von [X.] klinisch getestet worden. Dabei seien jedoch keine signifikant günstigeren Effekte dieser Kombination festgestellt worden. Nachdem der Einsatz von metallischen endovaskulären Prothesen im Koronar- und [X.] aber einen bedeutenden Fortschritt zur Vorbeugung und Behandlung von zentralen und peripheren Gefäßvorfällen darstelle, die Implantation dieser Prothesen jedoch in der Folge mit einem starken prothrombischen Effekt verbunden sei, sei es von großer Bedeutung, mit Hilfe von antithrombotischen und insbesondere gegen die [X.] gerichteten Mitteln vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen. Den Ausführungen in der [X.] folgend habe sich noch ein weiteres Thieno[X.], das in der [X.] Patentschrift [X.] 802 beschriebene [X.], als ebenfalls starkes antithrombotisches Mittel erwiesen. Dessen Wirkung liege der identische Mechanismus wie bei [X.] zugrunde, es habe sich aber als etwa 10- bis 50-mal wirksamer als [X.] gezeigt und entfalte im Gegensatz zu diesem eine quasi sofortige Wirkung innerhalb von 15 Minuten nach der Verabreichung. Zudem könne es - wie aus dem Stand der Technik bekannt sei - auch intravenös verabreicht werden, während dies für [X.] nur auf oralem Wege zutreffe (vgl. [X.] [X.] 2 bis 3 Abs. [0002] bis [0011]).

1.2. Eine Aufgabe ist in der Patentstreitschrift nicht ausdrücklich genannt. Dies ist unschädlich, weil das technische Problem ohnehin aus dem zu entwickeln ist, was die beanspruchte Erfindung tatsächlich gegenüber dem Stand der Technik leistet ([X.], 607, [X.]. 18 - Fettsäurezusammensetzung; [X.], 602, [X.]. 27 - Gelenkanordnung; [X.], 814 - [X.]), wobei der Stand der Technik sowie Vorteile der Erfindung und Nachteile vorbekannter Lösungen Grundlage für die Formulierung sind (vgl. [X.] § 1 [X.]. 63 und 65, Busse [X.]. § 1 [X.]. 88, 92 bis 94, [X.]. § 1 [X.]. 55a, 56; § 34 [X.]. 18 bis 20, [X.], 693 - Hochdruckreiniger sowie [X.], 317 - Programmartmitteilungen).

Bei dem vorliegend [X.] handelt es sich um die Kombination zweier definierter Wirkstoffe, für die als Vorteil geltend gemacht wird, dass sie wenig toxisch ist, eine synergistische Wirkung aufweist und insbesondere nicht das Blutungsrisiko verstärkt, das sich in einer Verlängerung der Blutungsdauer manifestiert (vgl. [X.] [X.] 3 Abs. [0012] bis [0014]). [X.]en, die [X.] bzw. [X.] und [X.] enthielten und zur Behandlung pathologischer Zustände, die durch [X.] verursacht worden sind, in Betracht gezogen worden sind, waren dem Fachmann - wie in der [X.] unter Nennung des druckschriftlichen Standes der Technik angegeben - zum maßgeblichen Zeitpunkt bereits bekannt (vgl. [X.] [X.] 2 Abs. [0005] bis [0007]). Nur diese Wirkstoffe und deren Kombinationen sind Gegenstand der einleitenden, den Stand der Technik betreffenden Ausführungen in der [X.], auch nur gegenüber diesem Stand der Technik erfolgt streitpatentgemäß der Vergleich mit der beanspruchten [X.] zur Darlegung der gelten gemachten vorteilhaften Wirkungen (vgl. [X.] [X.] 5 Tabelle 1 und 2).

Vor diesem Hintergrund liegt dem Streitpatent daher die objektive technische Aufgabe zugrunde, eine verbesserte Kombinationstherapie bereitzustellen, die bei pathologischen Zuständen, die durch die [X.] verursacht werden, wirksam ist.

1.3. Gelöst wird diese Aufgabe gemäß Patentanspruch 1 nach Hauptantrag, durch

1. eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend

1.2. eine [X.] der in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegenden Wirkstoffe

a) [X.] und

b) [X.],

wobei

1.3. die Wirkstoffe in Dosierungseinheiten formuliert sind,

1.4. die von 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten, wobei die Dosierungen von [X.] und [X.] als Menge angegeben sind, die [X.] und [X.] in freier Form äquivalent ist.

Gelöst wird diese Aufgabe im weiteren gemäß Patentanspruch 6 nach Hauptantrag durch die Verwendung dieser pharmazeutischen Zubereitung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustands, der verursacht worden ist durch die [X.], einschließlich der in diesem Patentanspruch angegebenen Indikationen.

1.4. [X.] ist ein Team, bestehend jedenfalls aus einem Pharmakologen mit mehrjähriger Berufserfahrung auf dem Gebiet der Wirkstoffforschung, insbesondere auf dem Gebiet der [X.] und der damit verbundenen Erkrankungen, einem Mediziner mit Erfahrung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems verbunden sind, und einem pharmazeutischen Technologen (vgl. [X.], 607, 611, [X.]. 70 - Fettsäurezusammensetzung; [X.], 123, 125, [X.]. 27 - Escitalopram; [X.] 2007, 404, 406, [X.]. 26 - Carvedilol II;)

Die Patentansprüche 1 bis 8 gemäß Hauptantrag erweisen sich mangels Patentfähigkeit als nicht bestandsfähig.

1. Sowohl die pharmazeutische Zubereitung gemäß Patentanspruch 1 als auch die gemäß Patentanspruch 6 beanspruchte Verwendung dieser Zubereitung fallen der Nichtigkeit anheim, weil ihre Bereitstellung jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruht (i. [X.] v. Art. 56 EPÜ).

Es kann im Ergebnis dahin gestellt bleiben, inwiefern die von Seiten der Klägerinnen geltend gemachten Bedenken gegen die formale Zulässigkeit der nunmehr geltenden Patentansprüche begründet sind.

Die beanspruchte pharmazeutische Zubereitung gemäß Patentanspruch 1 und deren Verwendung gemäß Patentanspruch 6 mag ferner neu sein. Die Bereitstellung der mit diesen Patentansprüchen beanspruchten Gegenstände erforderte jedenfalls kein erfinderisches Zutun.

2. In der [X.] wird einleitend unter Nennung der französischen Patentschrift [X.] 12 084, einer Parallelanmeldung zur [X.] Offenlegungsschrift [X.], ausgeführt, dass der [X.]shemmer [X.] am Prioritätstag nicht nur im Rahmen einer Monotherapie eingesetzt worden ist, sondern neben dem damals auf diesem Indikationsgebiet ebenfalls insbesondere gebräuchlichen [X.] (vgl. dazu [X.]. [X.]. Abs. 4 bis re. [X.]. Abs. 6) auch in Kombination mit Acetylsalicylsäure zur Behandlung von durch Plättchenaggregation verursachten Erkrankungen vorgeschlagen worden ist (vgl. [X.] Übersetzung des [X.] [X.] [X.] 2 Abs. 1 und 2). Darüber hinaus hatte die Fachwelt ihr Augenmerk zum maßgeblichen Zeitpunkt - wie anhand des auf die Streitpatentinhaberin zurückgehenden Abstracts [X.] der Autoren [X.], [X.] et al. zu ersehen ist - bereits auf eine weitere Kombination gerichtet und zwar auf eine Kombination der Wirkstoffe [X.] und Acetylsalicylsäure. Bei [X.] handelt es sich - dem vorliegenden, den Wirkstoff [X.] betreffenden Stand der Technik und den Ausführungen im Streitpatent folgend - um einen weiteren [X.]shemmer, der wie [X.] zur Familie der Thienopyridine zählt. Als Vorteil dieser Substanz wird - gemäß den dortigen Ausführungen - gesehen, dass dieser Wirkstoff nicht nur den identischen Wirkmechanismus wie [X.], sondern auch eine sehr viel schnellere plättchenhemmende Wirkung als dieses aufweist, eine erheblich höhere Aktivität als [X.] besitzt, weniger Nebenwirkungen beobachtet werden und intravenös verabreicht werden kann (vgl. [X.] „Summary“, [X.] 181 Abs. 2 und [X.] 2. vollst. Satz, [X.]3 [X.] 425 Abstract, [X.]. 1 und Abs. 2 sowie [X.] „Summary“ und [X.] [X.] [X.] 3 Abs. 2 ).

Vor die Aufgabe gestellt, eine im Hinblick auf die bereits näher untersuchten bzw. in der Praxis bereits eingesetzten Kombinationen von [X.]shemmern, verbesserte Kombinationstherapie für die Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch die [X.] verursacht werden, bereitzustellen, weil sich die Kombination [X.]/[X.] als nicht signifikant wirksamer als die Einzelsubstanzen erwiesen hatte und die Kombination [X.]/Acetylsalicylsäure nicht die Empfehlung für eine Indikation bei der sekundären Vorbeugung von Gefäßvorfällen bei der Atheromatose, bei der [X.] oder nach der Anbringung von metallischen endovaskulären Prothesen zuließ (vgl [X.] [X.] 2 Z. 7 bis 13 und 19 bis 25), lag es angesichts dieses Standes der Technik für den Fachmann nahe, sich auf der Suche nach einer Lösung zunächst mit bereits von der Fachwelt vorgeschlagenen, aber noch nicht intensiver untersuchten, somit aber einfacher zu realisierenden Zusammensetzungen zu befassen und diese im Hinblick auf seine Zielsetzungen zu überprüfen, bevor er sich der Suche und Entwicklung vollständig neuer und bis dahin noch nicht in Erwägung gezogener Möglichkeiten zuwendet (vgl. [X.], 610 [X.], 611 [X.]. 70 - Fettsäurezusammensetzung).

Im Zuge dessen bot sich dem Fachmann die im Abstract [X.] beschriebene Kombination der Wirkstoffe [X.] und Acetylsalicylsäure unmittelbar an. Im Zusammenhang mit dem in dieser Kombination eingesetzten - der Fachwelt am [X.] ebenfalls bereits wohl bekannten [X.]shemmer - [X.] (vgl. [X.] [X.] Übersetzung der [X.] [X.] [X.] 2 Abs. 4), wusste der Fachmann, dass es sich dabei um einen Wirkstoff handelt, der als Alternative zu dem gleichfalls für eine Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure vorgeschlagenen, aber weiterhin die Erwartungen nicht erfüllenden [X.] bereitgestellt worden ist. Es war ihm zudem bekannt, dass dieser Wirkstoff darüber hinaus auch für die sekundäre vorbeugende Therapie ischaemischer cardiovasculärer Vorfälle als geeignet erachtet worden ist (vgl. [X.] 181 Abs. 2 sowie [X.], Abs. 1 [X.]. Satz und [X.] 196 Abs. 1 [X.] Fig. 11 sowie [X.] Übersetzung des [X.] [X.] 3 Abs. 1). Er war überdies dazu veranlasst, diese von der Fachwelt bereits ins Auge gefasste Kombination im Hinblick auf die vorliegende Zielsetzung zu untersuchen, weil sich [X.] gegenüber [X.] pharmakologisch als überlegen erwiesen hat. Dies betrifft nicht nur die mit [X.] eröffnete Möglichkeit der intravenösen Verabreichung und dessen sehr viel schnelleren Wirkungseintritt. Es betrifft auch die bessere Wirksamkeit, mit der Folge, dass geringere Dosen zur Erzielung einer mit [X.] vergleichbaren Wirkung erforderlich sind, sowie die als besser bewertete Verträglichkeit dieses Wirkstoffes an sich. Alleine auf Grund dieser im Schrifttum beschriebenen Eigenschaften des [X.]s wird der Fachmann daher mit dessen Verwendung in einer Kombination mit Acetylsalicylsäure anstelle des strukturverwandten [X.]s von vornherein eine Verbesserung der Kombinationstherapie zur Behandlung von durch [X.] verursachten pathologischen Zuständen im Vergleich zu den zum maßgeblichen Zeitpunkt bereits bekannten Arzneimittelkombinationen gleicher Indikation erwarten (vgl. [X.] 180 „Summary“, [X.] 181 Abs. 2., [X.] 2. vollst. Satz, [X.] 2. vollst. Satz, [X.] übergreifender Absatz, [X.] Abs. 1 [X.] Satz, [X.]. 10 sowie [X.] Abs. 4 bis [X.] 196 Abs. 1).

Der Fachmann wird aber auch deshalb die im Abstract [X.] beschriebene Kombination als Ausgangspunkt seiner Suche nach einer Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe ins Auge fassen, weil ihm bereits dieses Abstract nicht nur den Hinweis vermittelt, dass sich eine Kombination der Wirkstoffe [X.] und [X.] in einem ex-vivo-Modell einer arteriovenösen Shunt-Thrombose an Schweinen gegenüber den Einzelsubstanzen als wirksam erwiesen hat, sondern die Autoren anhand der dort angegebenen Ergebnisse zu dem Schluss kommen, diese Kombination könne bei der Behandlung von [X.] einen synergistischen Effekt aufweisen. Bei dem in diesem Abstract beschriebenen Versuch hatte sich nämlich gezeigt, dass in Gegenwart von 10 mg/kg [X.] mit [X.] in einer Dosierung von 2,5 bzw. 5 mg/kg eine stärkere Reduzierung des [X.] erzielt werden kann, als mit der Verabreichung von 10 mg/kg [X.] bzw. 10 mg/kg [X.] alleine. Darüber hinaus ist für den Fachmann anhand der in diesem Abstract angegebenen Tabelle ferner zu erkennen, dass bei einer Dosierung von 2,5 mg/kg [X.] + 10 mg/kg [X.] nicht mit einer stärkeren Verlängerung der [X.] zu rechnen ist, als mit der dort angegebenen höchsten Dosierung von 10 mg/kg [X.]. Angesichts dieses [X.] bedurfte es daher keiner Überlegungen erfinderischer Art, die im Abstract [X.] gegebene Anregung aufzugreifen und die dort beschriebene Wirkstoffkombination als pharmazeutische Zubereitung zur Lösung der vorliegenden Aufgabe als geeignet in Betracht zu ziehen. Zur Überprüfung, inwiefern die in diesem Beitrag beschriebenen Ergebnisse tatsächlich zutreffen und wiederholbar sind, bedurfte es sodann lediglich eigener Versuche. Diese konnte er ohne erfinderisches Zutun anlegen, handelt es sich bei der in der [X.] [X.] beschriebenen Versuchsanordnung doch um ein in diesem Forschungsgebiet gängiges Modell (vgl. [X.] BB6 - Anlage B10 II [X.] 2228 „Methods and Results“).

Ein erfinderisches Zutun kann auch nicht in der Ermittlung der im Patentanspruch für die beiden Wirkstoffe angegebenen Dosierungseinheiten von 0,1 bis 500 mg gesehen werden. Diese gehen nicht über die [X.] den jeweiligen Einzelverbindungen allgemein empfohlenen Dosierungen hinaus. So werden in dem gleichfalls auf die Streitpatentinhaberin zurückgehende Übersichtsartikel [X.] der Autoren [X.], [X.] et al. für [X.] Einzeldosierungen von 600 mg als verträglich angegeben und [X.] der wiederholten Gabe dieses Wirkstoffes 50 bis 100 mg /Tag als ausreichend zur Erzielung der gewünschten Wirkung beschrieben (vgl. [X.] 193 Abs. 5 bis [X.] Abs. 2). Auch die für Acetylsalicylsäure angegebene Dosierung bewegt sich für die in Rede stehende Indikation im üblichen Rahmen (vgl. [X.] [X.]2 [X.] 424 re. [X.]. Abs. 1 [X.] Satz).

Dem Einwand der [X.], der Fachmann habe die in dem Abstract [X.] anhand eines Tierversuches erhaltenen Ergebnisse als nicht auf den Menschen übertragbar erachtet, weshalb diese [X.]en ihm auch keine Anregungen dahingehend habe vermitteln können, die dort beschriebene [X.] als Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe weiterzuverfolgen, kann sich der [X.] nicht anschließen. Abgesehen davon, dass es sich bei dem im Abstract [X.] beschriebenen Tier-Modell um eine - wie vorstehend bereits dargelegt - auf dem in Rede stehenden Fachgebiet gängige Versuchsanordnung handelt, anhand derer im Übrigen auch die Streitpatentinhaberin selbst im Jahr 2002 im Rahmen einer [X.] die synergistische Wirkung der in Rede stehenden [X.] dargelegt hat (vgl. KK 21), entspricht es üblicher wissenschaftlicher Praxis, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von pharmakologisch interessanten Substanzen zunächst anhand von Tierversuchen auszutesten. Erst anhand der damit erhaltenen Ergebnisse zeigt sich sodann, ob solche Substanzen auch für eine Anwendung am Menschen in Frage kommen könnten. Das Ziehen solche Rückschlüsse aus Tierversuchen zu Beginn einer Wirkstoffentwicklung entspricht der üblichen Vorgehensweise. Auch gemäß Streitpatent sind es ausschließlich Tierversuche, mit denen die Eignung der beanspruchten pharmakologischen Zusammensetzung zur Behandlung von durch [X.] verursachten pathologischen Zuständen dargelegt wird (vgl. [X.] [X.] 6 Z. 7 bis [X.] 8). Überprüfungen, inwiefern diese Ergebnisse tatsächlich auf den Menschen übertragbar sind, erfolgen erst in einer nächsten Phase. Dabei handelt es sich im allgemeinen um aufwändige, auch zeitaufwändige Studien. Der Fachmann wird daher Resultate, die anhand von Tierversuchen mit einer in Betracht gezogenen biologisch wirksamen Substanz erhalten worden sind, nicht als für dessen Verwendung als Arzneistoff unbeachtlich ansehen, sondern vielmehr als Hinweis auf eine mögliche Verwendbarkeit in diesem Bereich erachten.

Der Vortrag der [X.] kann den [X.] gleichfalls nicht überzeugen, die im Abstract [X.] berichteten Ergebnisse seien widersprüchlich und so zweifelhaft, dass der Fachmann bei deren Auswertung zu dem Schluss gelangt wäre, die angegebenen Werte könnten keinesfalls stimmen und diese [X.] sei auch aus diesem Grunde unbeachtlich. Die in der Tabelle angegebenen Werte lassen – wie vorstehend bereits dargelegt - eine eindeutig bessere Wirksamkeit der Kombination gegenüber den Einzelverbindungen zur Verhinderung von [X.] erkennen. Es liegt auch kein Widerspruch zur Wirksamkeit der Einzelsubstanzen vor. Mit diesen wird – entgegen der in der mündlichen Verhandlung vertretenen Auffassung der Streitpatentinhaberin - ebenfalls klar erkennbar eine Reduzierung des [X.] erzielt, stärker ausgeprägt mit [X.] bei einer Dosis von 5 sowie bei 10 mg/kg, schwächer ausgeprägt mit [X.].

Ebenso vermag die von den Autoren gewählte Angabe des [X.] in „[X.]“ die Auswertbarkeit des beschriebenen Versuches nicht in Frage zu stellen. Vielmehr weiß der Fachmann diese Angabe sehr wohl einzuordnen. Hierbei handelt es sich um eine in der Fachwelt neben der Angabe des [X.] in „[X.]“ ebenfalls übliche Berechnungsart des [X.], die so im Übrigen sowohl in dem vom Mitautor des in Rede stehenden Abstracts [X.] [X.] und seinen Coautoren in dem Übersichtsartikel [X.] (vgl. [X.] Tabelle 3 und 4), als auch in dem von der [X.] eingereichten Beitrag [X.] der Autoren [X.], [X.] et al. gleichfalls verwendet wird (vgl. [X.] 504 „Summary“).

Auch der Hinweis der Autoren im Abstract [X.] „[X.] habe keinen signifikanten Effekt auf die Kollagen-induzierte [X.]“ kann die Aussagekraft dieses Beitrages nicht vermindern. Dabei handelt es sich um eine Eigenschaft, die nicht mit dem in dieser [X.] angegebenen Test-System untersucht wird, sondern in einem davon unabhängigen in vitro-Test (vgl. auch [X.] [X.] 6 Z. 8 bis 26). Das in Rede stehende Abstract enthält jedoch weder Angaben, die Aufschluss darüber geben könnten, auf welcher Grundlage die Autoren zu dieser Aussage gelangten, noch, in welchem Bezug diese Aussage zu einer Kombination von [X.] und Acetylsalicylsäure steht. Der Fachmann wird dieser Aussage zu dem der durch [X.] induzierten [X.] zugrunde liegenden möglichen Mechanismus daher keine Beachtung schenken. Dagegen wird er als wesentlich für seine weitere Arbeit die in der Tabelle tatsächlich angegebenen Werte sowie die darauf fußende Schlussfolgerung erachten, die klar und eindeutig zu erkennen geben, dass eine Kombination von [X.] und Acetylsalicylsäure gegenüber [X.] alleine zu einer deutlichen Verringerung des [X.] bei gleichzeitig nicht weiter ansteigender [X.] führt.

Die Streitpatentinhaberin machte ferner geltend, der Fachmann habe keine Veranlassung oder gar ein Vorurteil gehabt, eine Kombination von [X.] und Acetylsalicylsäure weiter zu entwickeln, weil diese aufgrund der Gefahr einer Erhöhung des [X.] am [X.] kontraindiziert gewesen sei. Auch dieser Argumentation vermag der [X.] nicht zu folgen. Wie aus der von der Streitpatentinhaberin in diesem Zusammenhang u. a. zitierten [X.] [X.] und dem dazu in „Thrombosis and Haemostasis“ veröffentlichten Abstract [X.]2 der Autoren [X.], [X.] et al. zu ersehen ist, handelt es sich bei der Erhöhung der [X.] in Folge der kombinierten Gabe von [X.]shemmern, hier von [X.] und [X.], um eine Eigenschaft, die in bestimmten klinischen Situationen sehr erwünscht ist. Denn die Erhöhung der [X.] geht auf eine starke Hemmung der [X.] zurück (vgl. [X.] [X.] 504 „Summary“, re. [X.]. 2. Abs. 5./6. Satz sowie [X.] 508 li. [X.]. 7. Abs. (1.) sowie [X.]2 Abstract No. 2132 1. Satz). Die bei solchen Kombinationen gleichzeitig erhöhte Gefahr eines [X.] bedarf somit stets - je nach Situation - der Abwägung von Nutzen und Risiko. Die Autoren dieses Beitrages kommen daher in diesem Zusammenhang zu dem Ergebnis, dass die Vorteile einer solchen Kombination so groß seien, dass diese trotz des [X.] weiter untersucht werden sollte (vgl. [X.] [X.] 508 re. [X.]. Abs. 3 [X.] [X.] 509 li. [X.]. Abs. 2 sowie [X.]2 Abstract No. 2132 [X.]. und [X.] Satz). Auch die weiteren von der Streitpatentinhaberin in diesem Zusammenhang zitierten Druckschriften KK7, [X.]0, [X.], [X.] und [X.] können das von der [X.] geltend gemachte Vorurteil gegenüber der Anwendung von Acetylsalicylsäure enthaltenden Kombinationen mit weiteren [X.]shemmern nicht bestätigen. So wird in der wissenschaftlichen [X.] KK7 von [X.], E. et al. ausgeführt, dass eine Therapie mit [X.] und [X.] eine vielversprechende Alternative zur klassischen Antikoagulation nach einer [X.] darstelle (vgl. [X.] 341 „Results“ und „[X.]“ sowie [X.] 344 re. [X.]. 2. Abs.). Auch wenn in der Mitte des 3. Absatzes in der linken [X.]alte auf [X.] 344 dieses Artikels explizit darauf verwiesen wird, dass die Kombination der Wirkstoffe [X.] und [X.] zu einem additiven plättchenhemmenden Effekt führen, so raten die Autoren in der Folge nicht von der Anwendung dieser Kombination ab, sondern halten lediglich weitere Studien zur Festsetzung der optimalen Dosis beider Wirkstoffe für erforderlich (vgl. [X.] 344 li. [X.]. Abs. 4). Zu dem gleichen Ergebnis kommen die Autoren [X.], [X.] et al. des Artikels [X.]0, der sich mit der Kombinationstherapie mit niedrig dosiertem [X.] und [X.] bei [X.] befasst. Sie kommen ebenfalls zu dem Schluss, dass eine Optimierung der [X.] zu einer Minimierung der haemorrhagischen Komplikationen bei gleichzeitiger Bewahrung der antithrombotischen Wirkung führen sollten (vgl. [X.] 1646 le Abs. bis [X.] 1647 Abs. 2). Der Hinweis in der Roten Liste 1995 [X.], während einer Therapie mit [X.] eine Begleitbehandlung mit Acetylsalicylsäure zu vermeiden, kann gleichfalls kein Vorurteil der Fachwelt begründen. Im darauf folgenden Satz werden nämlich für den Fall, dieses sei nicht möglich, engmaschige Laborkontrollen zur Überprüfung der [X.] für erforderlich beschrieben (vgl. Nr. 78 007 „[X.].“). Somit wird auch gemäß der Roten Liste [X.] eine Kombination des Wirkstoffes Acetylsalicylsäure mit dem [X.]shemmer [X.] nicht als von vornherein kontraindiziert angegeben, sondern für spezielle Fälle sogar als erforderlich erachtet. Auch die [X.] [X.] von Rajah, [X.] M. et al. ist nicht dazu geeignet, ein allgemein herrschendes Vorurteil der Fachwelt gegenüber [X.]en von Acetylsalicylsäure mit [X.]shemmern wie [X.], nachzuweisen. Im Rahmen der dort beschriebenen Studie wird eine Kombination von [X.] und Acetylsalicylsäure mit dem Wirkstoff [X.] hinsichtlich der Wirksamkeit und der postoperativen Blutungsneigung verglichen (vgl. [X.] 1146 Abstract). Auch wenn sich hierbei zeigte, dass [X.] zu weniger Komplikationen führte, gegebenenfalls auch besser vertragen wurde als die genannte [X.] enthaltende [X.], kann damit kein Vorurteil gegenüber der Verwendung einer dort nicht zur Diskussion stehenden, ein Thieno[X.] - somit einen Wirkstoff gänzlich anderer Struktur - enthaltenden Kombination begründet werden. Der Beitrag [X.] der Autoren [X.], [X.] zu den Auswirkungen einer voroperativen Verabreichung von [X.] auf den Blutverlust nach einer Bypass-Operation, vermag zur Begründung des Vortrags der Streitpatentinhaberin schon deshalb keinen Beitrag leisten, weil es sich hier nicht um die Anwendung der vorliegend in Rede stehenden [X.] handelt. Thema dieses Artikels ist vielmehr die Unterbrechung der Medikation bei mit Acetylsalicylsäure dauertherapierten Patienten, mit dem Ziel nach [X.] Nachblutungen zu vermeiden (vgl. [X.] 1036 „Abstract“). Auch die weiteren von der Streitpatentinhaberin genannten Dokumente betreffen entweder keine Kombinationen oder sind nachveröffentlicht, weshalb auch diese die Argumentation der [X.] nicht stützen können. Im Übrigen widerlegen die Dokumente KK7, [X.]0, [X.] sowie [X.] alleine schon deshalb das Vorliegen eines Vorurteiles gegenüber der gemeinsamen Anwendung von [X.]shemmern, wie [X.], mit Acetylsalicylsäure, weil sie zeigen, dass die Fachwelt nach der die Kombination [X.]/Acetylsalicylsäure betreffenden [X.] Offenlegungsschrift [X.] weiterhin ein großes Interesse an solchen Kombinationen, insbesondere im Hinblick auf die Vorbeugung bzw. Behandlung von durch implantierten Stents bedingten Thrombosen, hatte und auf diesem Gebiet weiterhin geforscht worden ist. Eine ablehnende Haltung der Fachwelt, die zur Begründung eines Vorurteiles erforderlich ist, oder die eine folgende Veranlassung erkennen ließe, die in Rede stehende Wirkstoffkombination in den Fokus zu nehmen, ist aus alledem daher nicht erkennbar. Im Übrigen enthält auch das Streitpatent selbst keine diesbezüglichen Ausführungen, die den Vortrag der [X.] bestätigen könnten (vgl. [X.] 8. Aufl. § 4 [X.]. 128, Busse [X.]. § 4 [X.]. 48 und [X.]. § 4 [X.]. 57).

Zu keiner anderen Beurteilung der Sachlage kann der Verweis der Streitpatentinhaberin auf den Übersichtsartikel [X.] der Autoren [X.], L. [X.] et al. führen, mit dem Einwand, der Fachmann habe eher Veranlassung gehabt, den Wirkstoff Acetylsalicylsäure in der Kombination [X.] auszutauschen, als die Kombination [X.]/Acetylsalicylsäure in Betracht zu ziehen. Obgleich [X.] in diesem Dokument als Alternative zu Acetylsalicylsäure vorgeschlagen wird, wird dem Fachmann damit aber nicht die Lehre vermittelt, Acetylsalicylsäure in einer [X.] oder [X.] enthaltenden Kombination gegen diesen Wirkstoff auszutauschen. Idobufen wird dort nämlich als ein Wirkstoff beschrieben, der in Form eines Monopräparates bereits eine Wirksamkeit zeigt, die mit der Kombination [X.]/Acetylsalicylsäure vergleichbar ist. Eine Untersuchung dieses Wirkstoffes im Rahmen einer Kombination mit einem weiteren Thrombozytenaggregatshemmer wird in dieser [X.] dagegen nicht angegeben. Damit aber vermag dieses Dokument dem Fachmann nicht die Anregung zu vermitteln, [X.] an Stelle von Acetylsalicylsäure in einer Wirkstoffkombination mit weiteren Thrombozytenaggregatshemmern in Betracht zu ziehen (vgl. [X.] 446 „Summary“ 1. Abs., [X.] 447 „Therapeutic Use“ Abs. 2, [X.] 457 li. [X.]. Abs. 3 bis re. [X.]. Abs. 2 sowie [X.] 461 li. [X.]. Abs. 5 und re. [X.]. Abs. 2 und 3).

Der Gegenstand des geltenden Patentanspruches 1 ist daher mangels erfinderischer Tätigkeit nicht bestandsfähig.

3. Der nebengeordnete Patentanspruch 6 betrifft die Verwendung einer Zubereitung wie sie mit den Patentansprüchen 1 bis 5 angegeben wird, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließlich der in diesem Patentanspruch im weiteren explizit benannten Indikationen. Damit betrifft er keinen anderen Sachverhalt, als er mit dem geltenden Patentanspruch 1 vorliegt, weshalb die zum Patentanspruch 1 dargelegten Gründe hier ebenfalls vollumfänglich gelten.

Auch der Gegenstand des [X.] ist daher mangels erfinderischer Tätigkeit nicht rechtsbeständig.

4. Ein bestandsfähiger Rest ist für den [X.] auch nicht in den Gegenständen der jeweils nachgeordneten Patentansprüche 2 bis 5 sowie 7 und 8 zu erkennen. Die Beklagte hat nicht vorgetragen, dass ihnen ein eigenständiger patentfähiger Gehalt zukäme. Diese Patentansprüche, deren selbständiger erfinderischer Gehalt von den Klägerinnen unter Angabe von Gründen in Abrede gestellt wurde, fallen daher ebenfalls der Nichtigkeit anheim.

Die von der [X.] hilfsweise verteidigten Fassungen gemäß den [X.] bis [X.] erweisen sich aufgrund mangelnder erfinderischer Tätigkeit als gleichfalls nicht bestandsfähig.

1. Die Patentansprüche 1 bis 8 gemäß Hilfsantrag [X.] bzw. 1 bis 7 gemäß Hilfsantrag [X.] entsprechen den Patentansprüchen 1 bis 8 bzw. 1 bis 2 und 4 bis 8 gemäß Hauptantrag, mit der Ausnahme, dass die mit Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag [X.] beanspruchte pharmazeutische Zubereitung nunmehr zur täglichen Verabreichung von 1 bis 100 mg [X.] und 1 bis 100 mg [X.] hergerichtet sind und es sich bei den Zubereitungen gemäß Hilfsantrag [X.] zudem um orale Zubereitungen in Tablettenform handelt. Damit mögen die beanspruchten Gegenstände beschränkt worden sein. Nachdem aber auch die dort angegebenen Dosierungen nicht über die [X.] den jeweiligen Einzelverbindungen allgemein empfohlenen Dosierungen – wie vorstehend [X.] Patentanspruch 1 gemäß Hauptantrag bereits dargelegt – hinausgehen und die Verabreichung von [X.]shemmern wie [X.] oder [X.] üblicherweise auf oralem Wege erfolgt (vgl. [X.] auch [X.] 196 Absatz), treffen die zu den entsprechenden Patentansprüchen gemäß Hauptantrag dargelegten Nichtigkeitsgründe hier ebenso zu.

2. Nichts anderes gilt für die Patentansprüche 1 bis 4 gemäß den Hilfsanträgen [X.] bis [X.] Diese unterscheiden sich von den Patentansprüchen 1 und 6 bis 8 gemäß Hauptantrag lediglich darin, dass mit den jeweiligen Patentansprüchen 1 nunmehr die Verwendung der in Rede stehenden Kombination ohne weitere Differenzierung der Indikationen bzw. mit den in den Patentansprüchen 1 gemäß den Hilfsanträgen [X.] und [X.] genannten Dosierungen bzw. Verabreichungsform beansprucht werden. Wie bereits vorstehend im Zusammenhang mit den Hilfsanträgen [X.] und [X.] dargelegt, liegt damit aber kein anderer Sachverhalt vor, weshalb auch hier die zu den entsprechenden Patentansprüchen gemäß Hauptantrag dargelegten Nichtigkeitsgründe entsprechend gelten.

3. Die Patentansprüche 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag [X.] sind im Unterschied zu den Patentansprüchen 1 der Hilfsanträge [X.] bis [X.] nur noch auf die Verwendung einer Wirkstoffkombination zur Bildung einer oralen pharmazeutischen Zubereitung bzw. gemäß Patentanspruch 2 einer oralen Zubereitung in Tablettenform zur Behandlung von stabiler oder instabiler Angina gerichtet. Die Verwendung der im Patentanspruch 1 angegebenen Kombination zur Behandlung von Patienten, die an stabiler Angina leiden, kann gleichfalls keinen Beitrag zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit leisten. Wie aus dem Übersichtsartikel [X.] zu ersehen ist, handelt es sich nämlich dabei um eine Indikation, für die [X.] bereits als Monotherapeutikum eingesetzt worden ist (vgl. [X.] 194 Abs. 1 [X.]. Satz). Die in dieser Veröffentlichung beschriebene Anwendung sodann auch für eine Kombination von [X.] mit dem weiteren [X.]shemmer Acetylsalicylsäure in Betracht zu ziehen, bedarf keiner Überlegungen erfinderischer Art. Die im Zusammenhang mit den Patentansprüchen gemäß Hauptantrag vorstehend dargelegten Argumente gelten daher auch für diese Patentansprüche voll umfänglich.

Soweit das Streitpatent nicht verteidigt worden ist, war dieses bereits ohne weitere Sachprüfung für nichtig zu erklären (st Rspr., vgl. [X.] 2009, 933 - [X.] II).

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 [X.] [X.] § 91 Abs. 1 ZPO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 [X.] [X.] § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.