Bundesgerichtshof, Entscheidung vom 03.04.2012, Az. X ZR 90/09

BUNDESGERICHTSHOF

IM NAMEN DES VOLKES

URTEIL
[[[X.].].] [X.]R 90/09
Verkündet am:

3. April 2012

Wermes

Justizamtsinspektor

als Urkundsbeamter

der Geschäftsstelle
in der
Patentnichtigkeitssache

-
2
-
Der [[[X.].].].
[X.]ivilsenat des [[[[X.].].].] hat auf die mündliche Ver-handlung vom 3.
April 2012
durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr.
Meier-Beck,
die Richter [[[[X.].].].], Dr.
Bacher und [[[[X.].].].] sowie die Richterin Schuster

für Recht erkannt:

Auf die [[[[X.].].].]ufung der Beklagten wird das am 26.
Februar 2009 verkündete Urteil des 3.
Senats ([[[[X.].].].]) des [[[[X.].].].] abgeändert.

Das [[[[X.].].].] Patent 577
303 wird dadurch teilweise für nichtig erklärt, dass die Patentansprüche folgende Fassung erhalten:

1.

-Anomer angereicherten [X.] der Formel

(I)
welches, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, das Durchführen einer nucleophilen [[[[X.].].].] einer Sulfonyloxy--Anomer angereicher-ten Kohlenhydrat der Formel

(II)
-
3
-
umfasst, wobei [[[X.].].] unabhängig ausgewählt ist unter [[[X.].].], mit mindestens einem Moläquivalent einer Nukleobase, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
, , , ;
wobei R1
Wasserstoff, [X.] eine Hydroxy-[[[X.].].], W eine [[[[X.].].].]o-[[[X.].].] und M+
ein Kation ist und R2
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus [[[X.].].], primärem [[[[X.].].].] und sekundärem [[[[X.].].].], und Entfernen der [[[X.].].] unter Bil-dung der Verbindung der Formel (I).
2.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator ausgewählt ist unter stark ionisierten Salzen, deren Anion nicht nukleophil ist und die im Lösungsmittel im Wesentlichen löslich sind.
3.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Lösungsmittel ausgewählt ist unter polaren, nicht-nukleophilen Lösungsmit-teln.
4.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur von etwa 100°C bis etwa 160°C beträgt.
5.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welche die fol-gende Struktur aufweist
.
-
4
-
6.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die [[[X.].].] ([[[X.].].]) der Verbindung der Formel (II) Benzoyl ist.
7.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis
6, wobei die [[X.].] ([[X.].]) der Verbindung der Formel (II) Methansul-fonyloxy ist.
8.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis
7, wobei die [[X.].] ([[X.].]) der Verbindung der Formel (II) [[X.].] ist.

Im Übrigen wird die Klage der Klägerin zu
1 abgewiesen.

Von den Kosten des Rechtsstreits erster Instanz tragen die [[X.].] 3/4, die Beklagte 1/4. Von den Gerichtskosten und den au-ßergerichtlichen Kosten der Beklagten im [[[[X.].].].]ufungsverfahren tra-gen die Klägerin zu
1 5/6, die Klägerin zu
2 1/6; ihre außergericht-lichen Kosten tragen die Klägerinnen jeweils selbst.

Von Rechts wegen

-
5
-
Tatbestand:

Die Beklagte ist Inhaberin des am 21.
Juni 1993 unter Inanspruchnahme mehrerer [[X.].] vom 22.
Juni 1992 und 7.
April 1993 angemeldeten [[[[X.].].].]n Patents 577
303 (Streitpatents), das ein Verfahren zur Stereo-selektivglycosylierung betrifft. Das Streitpatent umfasst in der erteilten Fassung zehn Patentansprüche. Patentanspruch
1 lautet in der [[X.].] wie folgt:

"A process for preparing a

anomer enriched nucleoside of the formula

;

wherein R is a nucleobase from the group consisting of

1
-
6
-
,

,

,

,
,

,
and;

wherein R1
is selected from the group consisting of hydrogen, al-kyl, substituted [[X.].] and [[X.].]; R2
is selected from the group con-sisting of hydroxyl, [[X.].], [[X.].], primary amino and secondary ami-no; R3
is selected from the group consisting of hydrogen, [[X.].], and [[X.].]; R7
is selected from the group consisting of hydrogen, [[X.].], cyano, [[X.].], [[X.].], [[X.].]carbonyl, thio[[X.].], thiocarbox-amido and carboxamido comprising conducting
the SN2 displace-ment optionally in a
suitable solvent of a sulfonyloxy group ([[X.].])

;

wherein [[[X.].].] is independently selected from hydroxyl protecting groups; with at least a molar equivalent of a nucleobase (R") se-lected from the group consisting of
-
7
-

,

,

,

,
,

,

,

,
, , , and
;

wherein R1
through R7
and Q are as defined above and; [X.] is a hy-droxy protecting group; [[X.].] an [[X.].]; and M+
is a cation; and deblocking to from the compound of the formula (I)."

Wegen des Wortlauts der übrigen, Patentanspruch
1 untergeordneten neun Patentansprüche wird auf die Streitpatentschrift verwiesen.

Die Klägerinnen
haben
geltend gemacht, der Gegenstand des [[X.].] sei nicht patentfähig.

Die Beklagte hat das Streitpatent mit Patentansprüchen
1 bis
8 in deut-scher [X.]rache beschränkt verteidigt.

2
3
4
-
8
-
Das Patentgericht hat nach Verbindung der beiden Klageverfahren das Streitpatent antragsgemäß für nichtig erklärt.

Hiergegen richtet sich die [[[[X.].].].]ufung der Beklagten, mit der sie, nachdem die Klägerin zu
2 die Klage nach Einlegung der [[[[X.].].].]ufung zurückgenommen hat, weiterhin die Abweisung der Klage der Klägerin zu 1 erstrebt, soweit sie das Streitpatent verteidigt. Nach ihrem Hauptantrag, zu dem sie fünf Hilfsanträge formuliert hat, soll Patentanspruch 1 folgende Fassung erhalten:

"-Anomer angereicherten Nuk-leosids der Formel (I)

welches, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, das Durchführen einer nukleophilen [[[[X.].].].] einer Sulfonyl-oxy--Anomer angereicherten Kohlen-hydrat der Formel (II)

umfasst, wobei [[[X.].].] unabhängig ausgewählt ist unter [[[X.].].], mit mindestens einem Moläquivalent einer Nu-kleobase, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

5
6
-
9
-
, , , ;

wobei R1
Wasserstoff, [X.] eine Hydroxy-[[[X.].].], W eine [[[[X.].].].]o-[[[X.].].] und M+
ein Kation ist und R2
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus [[[X.].].], primärem [[[[X.].].].] und sekun-därem [[[[X.].].].], und Entfernen der [[[X.].].] unter Bildung der Verbindung der Formel (I)."

Als gerichtlicher Sachverständiger hat Prof. Dr.

E.

, Insti-
tut für Organische [X.]ie und [X.]ische Biologie der G.

-Universität
[X.]

,
ein schriftliches Gutachten erstattet,
das er in der mündli-
chen Verhandlung erläutert und ergänzt hat.
Die Parteien haben [X.] von Prof. Dr.

S.

, Prof. Dr.

V.

, Prof. Dr.

Sch.

, Prof. Dr.

C.

und Prof.

[X.]

vorgelegt.

Entscheidungsgründe:

Die zulässige [[[[X.].].].]ufung der Beklagten hat Erfolg.
[X.] Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet:
Die dem verteidigten Patentanspruch zugrunde liegende Aufgabe sei da-rin zu erkennen, ein Verfahren zur
Herstellung von [X.] zur Verfügung 7
8
9
10
-
10
-
zu stellen, bei dem bereits im [X.]uge der [X.] ein Über-schuss an dem gewünschten pharmazeutisch aktiven [X.] anfalle.
Die im Streitpatent vorgesehene Lösung dieser Aufgabe
sei für den Fachmann unter [[[[X.].].].]ücksichtigung und Anwendung der sich aus der [X.] Patentanmeldung 306
190 ([X.]) und der [[[[X.].].].]n Patentanmel-dung 577
302
(BM6) ergebenden Erkenntnisse betreffend die [X.] -[X.]n allein schon aufgrund seines organisch-chemischen Grundwissens nahegelegt. Bekannt seien die Wirksamkeit von -anomeren Form sowie die Umsetzung geeigneter, vor-zugsweise mit [X.] versehener, geschützter [X.]uckerde-rivate mit einem Cytosinderivat zu [X.]. Als bekannt vorauszusetzen sei daneben auch das nach dem Patentanspruch
1 des Streitpatents nicht ausge-[X.] unter Anwendung üblicher Arbeitsweisen sowie die Möglichkeit der [X.].
Ausgehend von diesen für den Fachmann selbstverständlichen Grundla-gen fordere der verteidigte Patentanspruch nichts anderes als einen Reakti-onsweg, der zu einem in seiner Höhe von den genauen Reaktionsbedingungen -Nukleosid führe. Dass ein solcher Reaktionsweg die Durchführung einer [[[[X.].].].] einer Sulfonyloxygruppe des [X.] umfasse, mit der eine Konfigurationsumkehr am
[X.] des [X.]uckers einhergehe, zähle zu den Grundlagen der organischen [X.]ie und liege für den Fachmann auf der Hand. Dieser habe deshalb allein schon [X.] seines bei der Ausbildung zum [X.] erworbenen Grundwis-sens ohne erfinderisches [X.]utun zur Erfindung gelangen können.
11
12
-
11
-
Für den Fachmann sei es auch offensichtlich gewesen, dass er als Edukt ein geeignetes [X.]uckerderivat mit einem Überschuss des [X.] habe wählen müssen. Unter Bedingungen, die eine Substitution nach einem [X.] begünstigten, sei eine Umsetzung mit je nach den Gegebenhei-ten des Einzelfalls unterschiedlicher hoher Stereoselektivität aufgrund des konzertierten nukleophilen Angriffs der Nukleobase und des Austritts der [X.] und damit ein de-Nukleosid zu erwarten gewesen. Auch die [[[[X.].].].]eitstellung des [X.]uckeredukts mit einem Über-[X.] habe für den Fachmann kein Problem dargestellt, da die Auftrennung der beiden [X.]n mittels üblicher HPLC oder selektiver Kristallisation, wenn ihm nicht ohnehin geläufig, bereits vorbeschrieben [X.] sei.
Schließlich sei auch der Einsatz einer geeigneten Austrittsgruppe unab-dingbar. Dabei verstehe sich die Verwendung einer Sulfonyloxygruppe, die zu den üblichen Austrittsgruppen zähle, für den Fachmann ebenso von selbst wie die Verwendung geeigneter [[[X.].].]n.
Im Übrigen stoße der Fachmann im Stand der Technik auf erfolgreiche [X.] Synthesen strukturell ähnlicher -[X.].
Der Fachmann sei nicht durch die Schriften im Stand der Technik, die sich mit der Herstellung von [X.] durch Umsetzung eines geeigneten [X.]uckerderivats mit geeigneten Derivaten der Nukleobase Cytosin befassen ([[[[X.].].].] et al., Stereospecific Synthesis of 2-Deoxy-2,2-difluororibonolactone and Its Use in the Preparation of 2'-Deoxy-2',2'-difluoro-

-[X.]: [X.], in Synthesis 1992, 565 [[X.] = KSVR3, "[[[[X.].].].]"
im [X.] Verfahren];
[X.] et al., [X.], in [X.]. [X.]. 1988, 2406 [[X.]0, "[X.] 3"
im [X.] Verfahren], 13
14
15
16
-
12
-
[X.] und [X.]), davon abgehalten worden, den allgemeinen Grundprinzipien organisch-chemischer nukleophiler Reaktionsmechanismen zu folgen und Be-dingungen zu wählen, die eine Umsetzung nach dem [X.] be-günstigten. Auch wenn in den Veröffentlichungen zu [X.] ein [X.] zugrunde gelegt worden sei, ergebe sich daraus kein Vorurteil. Der Fachmann habe nicht umhin gekonnt, den in den [X.] zur Verbesserung der [X.] verwendeten [X.]-Katalysator bei-seite zu lassen und sich den ihm aus dem organisch-chemischen Fachwissen geläufigen grundlegenden Reaktionsbedingungen zuzuwenden, die eine Reak-tion nach dem [X.] begünstigten und eine Stereoselektion [X.] der dabei zu beobachtenden Konfigurationsumkehr
erwarten ließen. Hiervon habe den Fachmann auch nicht die Disubstitution am C-2-Kohlenstoff des [X.]uckeredukts durch Fluor abhalten können.
I[X.]
Diese Beurteilung
hält der Überprüfung im [[[[X.].].].]ufungsverfahren nicht stand.
1. Das Streitpatent betrifft in der verteidigten Fassung ein Verfahren zur Synthese von [X.], einem
[X.]ytostatikum, das als
therapeutisches Mittel zur Behandlung von viralen und krebsartigen Erkrankungen eingesetzt wird.
Es besitzt die oben dargestellte Strukturformel (I).
Wie das [X.] hat,
ist nach der Patentbeschreibung [X.] im Stand der Technik aus der [[[[X.].].].]n Patentanmeldung 211
354
und der US-Patent-schrift
4
526
988 bekannt. Die
Verfahren zur Herstellung von 2'Deoxyfluor-nukleosiden,
zu denen auch [X.] gehörte, sind
gewöhnlich nicht stereo-selektiv, d.h. dabei werden Gemische von -

-[X.]n gebildet, oft in -zu--Anomerverhältnissen wie beispielsweise 4:1. Wünschens-wert ist, [X.] wie 17
18
-
13
-
[X.] zu erreichen und derartige Verbindungen in hohen Ausbeuten be-reitzustellen.

2. Dazu wird in dem
verteidigten
Patentanspruch 1 ein Verfahren mit fol-genden Merkmalen vorgeschlagen:
1.
Das Verfahren
dient
zur Synthese eines [X.] der For-mel (I)

1.1
Das Nuk-Anomer angereichert.

2.
Bei dem Verfahren wird
2.1
gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel
2.2
eine nukleophile [[[[X.].].].] einer Sulfonyloxygrup-pe ([[X.].]) durchgeführt,
2.3

-Anomer angereicherten [X.] der Formel (II)

3.
wobei [[[X.].].] eine unabhängig ausgewählte Hydroxy-[[[X.].].] ist.

4.
Die [[[[X.].].].] erfolgt mit einer Nukleobase
4.1
in einer Menge von mindestens einem Moläquivalent
4.2
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
19
-
14
-
, , , ;
4.3
Dabei ist
R1
Wasserstoff,
[X.] eine Hydroxy-[[[X.].].],
W eine [[[[X.].].].]o-[[[X.].].],
M+
ein Kation und
R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus [[[X.].].], primärem [[[[X.].].].] und sekundärem [[[[X.].].].].

5.
Beim Entfernen der [[[X.].].] wird die Verbindung der Formel (I) gebildet.
3. [X.]ur technischen Ausgangslage und zur Bestimmung des Fachmanns sowie seinem allgemeinen Fachwissen wird auf die Ausführungen des Patent-gerichts Bezug genommen. Sie stimmen im Wesentlichen mit den [X.] überein, die [X.] im [X.] Patentnichtigkeitsverfahren in seiner nahezu zeitgleich mit dem angefochtenen Urteil ergangenen Entscheidung vom 27. März 2009 ([2009] [X.] 631 [[[[X.].].].])

S.

T.

Ltd. v. E.

L.

&
Co.
Rn. 13 f., 26 ff.) getroffen hat.
Für das
beanspruchte Verfahren
sind
nachfolgende Begriffe von Bedeu-tung, zu deren Erläuterung ergänzend auf das patentgerichtliche Urteil verwie-sen wird:
a) [X.] gehören zu den natürlichen Bausteinen
der DNA. [X.] man einen Wirkstoff wie [X.] als synthetisches Nukleosid erzeugen,
muss er 20
21
22
-
15
-
dieselbe räumliche Struktur wie die natürlichen [X.] aufweisen, nämlich einen [X.]uckerring (Kohlenhydrat) und eine Nukleobase.
b) Merkmal 1.1 betrifft die
Art der Anordnung der Nukleobase an dem [X.]uckerring. [X.] sind eine besondere Art von Isomeren, d.h. Verbindun-gen,
die die gleiche Summenformel besitzen, aber unterschiedliche Strukturen haben. [X.] unterscheiden sich in ihrer Anordnung am anomeren [X.]entrum, das hier das [X.] bildet. Bei den dem [X.] entsprechen-den natürlich vorkommenden
[X.]n ist die am [X.] angelagerte Nukleobase wie aus der Formel (I) ersichtlich "nach oben"
orien-tiert. Diese Orientierung wird als -Orientierung bezeichnet. Die Orientierung der Nukleobase "nach unten"
(-Orientierung) ist pharmazeutisch nicht wirksam und soll deshalb in dem synthetisch hergestellten Wirkstoff in möglichst gerin-gem Umfang vorhanden sein.
c) Die
Merkmale
2.2 und 4 betreffen
eine, wie der gerichtliche Sachver-ständige ausgeführt hat,
in der organischen [X.]ie grundlegende Betrach-tungsweise von chemischen Reaktionen, bei der Teile eines
Moleküls ausge-tauscht ("substituiert") werden. Ausgetauscht wird hier die Sulfonyloxygruppe ([[X.].]), die in dem Kohlenhydrat der Formel (II) enthalten ist,
gegen die [X.]. Bei dieser Reaktion ist zu unterscheiden, ob die Sulfonyloxygruppe das Molekül vor dem
[X.]eitpunkt verlässt, zu dem die
[X.] andockt und
damit dieser ermöglicht, alternativ an beiden Seiten des [X.] anzugreifen (nukleophile Substitution vom Typ 1. Ordnung, [X.]) oder ob der Abgang
von [[X.].] und das Andocken der [X.] gleichzeitig ablaufen, so dass die [X.] nur an
der nicht mit [[X.].] besetzten, oberen
Seite andocken kann (nukleophi-le Substitution vom Typ 2. Ordnung, [[[[X.].].].]).

d) Der
an -Anomer angereicherte Kohlenhydratteil ist
als Ausgangs-punkt der durchzuführenden Substitution für das beanspruchte Verfahren von 23
24
25
-
16
-
besonderer Bedeutung, da nur im Falle der anomeren Anreicherung die [[[[X.].].].] sinnvoll
ist. Ohne Anreicherung des [X.] erhielte man ausgehend von einem -1:1-Gemisch genau ein -[X.]gemisch des [X.] im Verhältnis 1:1 und damit nicht die ge--anomeren Wirkstoffs.
Patentanspruch 1 gibt
in Merkmal 2.3 zwar keine Anleitung
zur Herstellung des an -Anomer angerei-cherten [X.] nach der Formel (II). Die Patentbeschreibung enthält jedoch
Angaben zur Herstellung von an -Anomer angereicherten [X.]wischen-produkten der Formel (II) (S. 6 [X.]. 54 bis S. 8 [X.]. 34).
e) Die [[[X.].].]
(Merkmal 3)
der Reaktionspartner [X.]ucker (Kohlen-hydrat) und [X.], die das Nukleosid ergeben,
hat
eine unterstützende Funktion. Sie soll, wie der Sachverständige angemerkt hat, sicherstellen, dass die Reak-tion eindeutig am anomeren [X.]entrum ([X.]) stattfindet.
4. Der
verteidigte Patentanspruch 1 ist zulässig; insbesondere ist die in ihm enthaltene Lehre identifizierbar und so deutlich
und vollständig offenbart, dass ein Fachmann sie ausführen kann.
a) Der [X.]
hat entschieden, dass eine ausführbare Offen-barung der Erfindung zu verneinen sein kann, wenn der geschützte Gegen-stand im Patentanspruch so weit verallgemeinert wird, dass der Patentschutz über die erfindungsgemäße, dem Fachmann in der Beschreibung an die
Hand gegebene Lösung hinaus verallgemeinert wird.
Schutz kann nur für denjenigen [[[[X.].].].]eich beansprucht werden, der durch die erfindungsgemäße Lehre zugäng-lich gemacht worden ist ([X.], Urteil vom 25. Februar 2010

[[[X.].].]a [X.]R 100/05, [X.], 414 -
Thermoplastische [X.]usammensetzung Rn. 23, 24, mit [X.] auch zum Erteilungsverfahren nach früherem Recht). Danach ist es nicht zu beanstanden, wenn die Beklagte, die hierzu erstmals einen Weg gewiesen hat, die [X.]-Herstellung durch [[[[X.].].].] 26
27
28
-
17
-
einer Sulfonyloxygruppe in der sich aus Patentanspruch 1 ergebenden Allge-meinheit beansprucht
([X.], Urteil vom 3.
Mai 2001

[[[X.].].]
[X.]R
168/97, [X.][X.] 147, 306

Taxol).
Das technische Problem des Streitpatents besteht darin, ein wirtschaftli-cheres Verfahren zur (industriellen) Herstellung von [X.] zur Verfügung -Anteil bei möglichst hoher Ausbeute erbringt (s. auch [X.] aaO Rn. 111).
Gegen diese Formulierung des technischen Problems kann nicht eingewandt werden, -Überschuss und eine geringe [X.] erbrächten; eine wirtschaftliche Herstellung sei "nicht garantiert". Entscheidend ist vielmehr, dass es die techni-schen Anweisungen der Erfindung ermöglichen, ein [X.] mit ho--Anteil und hoher Ausbeute zu erzielen.
b) Das Patentgericht hat offen gelassen, ob eine

wie von der Klägerin zu 1 geltend gemacht -
mangelnde Identifizierbarkeit und Abgrenzbarkeit der Lehre des Streitpatents gegenüber dem Stand der Technik zur Nichtigerklärung führen kann. Der [X.] hat entschieden, dass die Identifizierbar-keit im Patentnichtigkeitsverfahren dann von Bedeutung sein kann, wenn ihr Fehlen der ausführbaren [X.] entgegensteht. Bei ver-schiedenen Interpretationsmöglichkeiten eines Patentanspruchs ist dessen
Aussagegehalt durch Auslegung zu ermitteln und der Beurteilung der Patentfä-higkeit zugrunde zu legen. Ob
das Patent in dieser Auslegung die Erfindung ausführbar offenbart, bedarf sodann der Prüfung im Einzelfall ([X.], Urteil vom 30. April 2009

[[[X.].].]a [X.]R 156/04, [X.], 749 -
Sicherheitssystem).
Das Streitpatent enthält

wie ausgeführt

technische Anweisungen zur Durchführung eines chemischen Syntheseverfahrens, bei dem
bestimmte Re-aktionsparameter
verwendet werden, die eine [[[[X.].].].] einer Sulfonyl-29
30
31
-
18
-
oxygruppe ermöglichen, wodurch das gewünschte [X.] [X.] entsteht. Diese Anweisungen umschreiben und identifizieren das geschützte Verfahren unter Hinweis auf die Verwendung bestimmter Stoffe und [X.] konkreter Verfahrensschritte in
einer Weise, die dem Fachmann das Nacharbeiten ohne weiteres ermöglicht.

5. Das Verfahren
nach dem verteidigten Patentanspruch 1 ist gegenüber dem Stand der Technik neu
(Art. 54 EPÜ).
Dies stellt auch die Klägerin in der [[[[X.].].].]ufung nicht mehr in Abrede.

6. Das beanspruchte Herstellungsverfahren
beruht auf erfinderischer Tä-tigkeit (Art. 56 EPÜ), da es
für den Fachmann nicht nahegelegen hat, hierfür ein an [X.] angereichertes 2-Deoxy-2,2-difluorribosederivat einzusetzen und eine [[[[X.].].].] einer Sulfonyloxygruppe mit einem Cytosinderivat zu versuchen.
a) Der Fachmann, ein promovierter
Diplomchemiker der Fachrichtung organische [X.]ie, der zudem besondere Erfahrung auf dem Gebiet der [X.]u-ckerchemie aufweisen kann, verfügte zum Prioritätszeitpunkt
über
Kenntnisse über die Glykosylierung nach dem [X.]-
und [X.], den regelmäßig nicht stereospezifischen Verlauf der [X.] an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom und den unter Umkehr der Konfiguration regelmäßig stereo-spezifischen Verlauf der [[[[X.].].].].
Dies
steht außer Frage und wird auch von der Beklagten nicht bezweifelt.
Wie die Klägerin zu 1 zutreffend ausführt, hängt es von einer Vielzahl von Faktoren ab, welcher der beiden [X.] welchen Anteil an einer Gesamtreaktion hat. Gerade wenn der Fachmann, wie das Patentgericht ange-nommen hat, auf dem Gebiet der [X.]uckerchemie besonders erfahren ist, wusste
er deshalb nicht nur, dass sich eine gegebene Reaktion durch geeignete Wahl 32
33
34
35
-
19
-
der Reaktionsbedingungen gegebenenfalls in Richtung auf den [X.]-
oder SN2-Typ verschieben lässt

wobei die Entgegenhaltung "Organikum

Organisch-chemisches Grundpraktikum
2"
(VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 15. Aufl. [[[[X.].].].]lin 1976, [X.]

[X.]1)
hierfür einen "Mechanismus im Grenzgebiet zwischen [X.] und SN2"
voraussetzt

,
sondern auch, dass eine [[[[X.].].].] insbesondere bei [X.]uckeredukten ohne Sauerstoffgruppe am zweiten Kohlen--O-Acylgruppe) nicht ohne weiteres "nach Lehrbuch"
möglich ist ([X.] et al., An [X.] NMR-spectroscopy into the factors determining the :

ratio of the product in 2'-deoxynucleoside synthesis, in [X.] 1984, 6827 f. [[X.] = [X.], "[X.]"
im [X.] Verfahren]; [X.]/Ruh-Polenz, [X.], S. 51 [zitiert nach dem Gutachten
V.

, Anlage KSVR5,
S. 3 oben], ebenso

ausführlich Prof. V.

in dem erwähnten Gutachten S. 2 f.; auch der ge-
richtliche Sachverständige kommt zu diesem Ergebnis
["zu lernen ist, dass die [[[[X.].].].] nicht einfach ist"], ebenso
[X.] aaO Rn. 50 ff., 108). [X.], wenn der Fachmann
sich, wie von ihm zu erwarten, mit den bisherigen Bemühungen um ein für die industrielle Herstellung geeignetes [X.]-Syntheseverfahren vertraut machte, stellte
er fest, dass die Fachleute trotz Kenntnis der [[[[X.].].].] hierbei auf Schwierigkeiten gestoßen waren.
Maßgeblich für die Patentfähigkeit ist damit nicht, ob dem Fachmann
die [X.]urverfügungstellung eines solchen [X.] wünschenswert erscheinen musste, wovon
auch der gerichtliche Sachverständige und der Privatgutachter Prof.
S.

, ausgehen ("[X.], ein Nukleosid in natürlicher -Orien-
tierung zu erlangen, lag auf der Hand.", [X.], [X.] unten), sondern ob eine angemessene Erfolgserwartung ihm Anlass gab, sich um die Realisierung eines solchen [X.] zu bemühen ([X.], Urteil vom 10. September 2009

[[[X.].].]a [X.]R 130/07, [X.], 123 Rn. 59

Escitalopram).
36
-
20
-
b) Unter diesem Blickwinkel betrachtet kann nicht angenommen werden,

[X.] habe für den Fachmann kein Problem dargestellt, da die Auftrennung der bei-den [X.]n mittels üblicher Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)
oder selektiver Kristallisation, wenn ihm nicht ohnehin geläufig, bereits vorbeschrieben gewesen sei. Die hierzu vom Patentgericht zitierte [[[[X.].].].] Patentanmeldung 577 302 (BM6) nimmt zeitlich dieselbe Priorität wie das Streitpatent in Anspruch und ist am selben Tag wie die Anmeldung des Streit-patents
(5. Januar 1994)
veröffentlicht worden; ihr Inhalt kann damit nicht als entgegenstehender
Stand der Technik berücksichtigt werden.
Aus dem Aufsatz von [[[[X.].].].] et al., aaO
([X.] = KSVR3), dessen [X.] durch die Bestätigung der Universitätsbibliothek Kaiserslautern
vom 7. Mai 2007 ([X.]) belegt ist,
ergibt sich zwar ein Weg für den Erhalt reinen -Anomers durch selektive Kristallisation des razemischen [X.]uckergemischs. Gleichwohl stand
nur die Hälfte des Ausgangsmaterials für das weitere Verfah-ren zur Verfügung; dies konnte dem Fachmann jedenfalls für sich allein keinen Anlass zu dem zusätzlichen Aufwand einer Kristallisation bieten. Denn selbst bei einer erreichbaren [X.] und einer 100-prozentigen Ausbeute hätte sich auf diese Weise das im
Stand der Technik beschriebene Verhältnis von -

[X.] nicht über 1:1 erhöhen lassen. Dieser Gesichtspunkt wird [X.] auch im Urteil von [X.] (aaO Rn. 116 f.) angesprochen.
c) Selbst wenn der Fachmann einen erfolgversprechenden Weg gesehen oder in naheliegender Weise hätte auffinden können, ein an [X.] ange-reichertes Ribosederivat zur Verfügung zu stellen (der Privatgutachter der Klä-gerin Prof. [X.]

, [X.]9
Rn. 34 [X.] spricht die Möglichkeit des "Recyclings"
des

-Mesylats an; s. dazu aber [X.] aaO Rn. 117), hatte er dazu nur dann 37
38
39
-
21
-
Anlass, wenn er auch die begründete Erwartung hatte, mit einer geeigneten Austrittsgruppe erfolgreich eine [[[[X.].].].] zu Wege bringen zu können.
aa) Dazu hat das Patentgericht darauf verwiesen, der Fachmann stoße im Stand der Technik auf erfolgreiche [X.] Synthesen strukturell ähnlicher -[X.].
Die vom Patentgericht angeführten Beispiele erlauben aus fachmänni-scher Sicht jedoch nicht ohne weiteres Schlüsse auf die Ausführbarkeit der [[[[X.].].].] einer Sulfonyloxy-Abgangsgruppe bei [X.]. Denn we-der die Arbeit von [X.]
et al., [X.]. [X.], [X.]--[X.], in [X.]. [X.]. 1988, 85 ([X.] = [X.], "[X.]"
im [X.] Verfahren), noch Mansuri et al., 1-(2'-Deoxy-2-fluoro--D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil. [X.] Selec-tive Antiherpes Simplex Agent, in [X.]. [X.]. 1987, 867 ([X.]), [X.] et al. ([X.] = [X.]) oder [[[[X.].].].] et al., [X.] Utilizing a Coupling Reaction, [X.] 1990, 569 ([X.], "[[[[X.].].].]"
im eng-lischen Verfahren) offenbaren ein [X.]uckersubstrat, das am [X.] ist oder am [X.] eine Sulfonyloxy-Abgangsgruppe aufweist.
Das Patentgericht meint in diesem [X.]usammenhang, die Entgegenhaltun-gen [X.] und [X.] zur stereospezifischen Synthese von 2'-Fluor-2'-deoxy--D-arabinofuranosyl-[X.]n vermittelten dem Fachmann die Lehre, dass bei [X.] enthaltenden [X.]uckere-dukts mit der Nukleobase mit abnehmender Polarität des
Lösungsmittels und damit unter Bedingungen, die der Fachmann sofort als für einen SN2--Nukleosid zunehme. [X.] lässt das Patentgericht außer [X.], dass Voraussetzung für eine Annahme und Umsetzung dieser Lehre durch den Fachmann zunächst die

damals nicht 40
41
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-
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gegebene -
Erkenntnis
ist, ob eine
[X.] überhaupt möglich ist (vgl. auch [X.] aaO Rn. 110 ff., 131).
bb)
Bei dieser Sachlage überzeugt die vom Patentgericht vorgenomme-ne Prüfung der
thematisch sachnäheren Untersuchungen zur [X.]-Synthese im Stand der Technik, die nur unter dem Gesichtspunkt vorgenom-men wurde, ob die Untersuchungen
den Fachmann von der Verfolgung des [X.] abhalten konnten, nicht.
Die Beklagte hat geltend gemach-[X.] Synthese eines [X.] ausgehend von einer difluorierten [X.] nicht gelungen war. Bei 2',2'-Difluorozuckern veränderten die beiden elektronenziehenden Fluorsubstituenten grundlegend das Konformati-onsgleichgewicht des [X.]uckers und die elektronische Situation am [X.] und somit die Stabilität von [X.]wischenstufen und Übergangszu-ständen. Der gerichtliche Sachverständige hat dies bestätigt und hierzu über-zeugend ausgeführt, dass das Vorhandensein der beiden Fluoratome die Reak-tion unwägbar mache; sie sei insbesondere nicht identisch mit der Reaktion eines Monofluorzuckers. Je mehr Fluor man dem Molekül hinzufüge, desto stärker und in zunehmend unterschiedlicher Weise veränderten sich dessen Eigenschaften; eine rein a[X.]itive Wirkung trete dabei nicht ein. [X.]u diesem Er-gebnis kommen auch die

von dem gerichtlichen Sachverständigen als ausge-wiesene Experten der [X.] angesehenen -
Privatgutachter Prof.
V.

([X.] f.); Prof.
Sch.

(S. 23 f.)
und Prof.
S.

(S. 5), der
ausführt, dass "ein schmaler Grat der Reaktivität
beschritten wurde, da die [X.] auch in Gegenwart der beiden Fluorsubstituenten abzuspalten war und der geschwindigkeitsbestimmende Schritt nicht allein vom [X.]ucker be-stimmt werden sollte, da sonst eine [X.]-Reaktion die Folge gewesen wäre".
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In der Abhandlung -Verhältnis von 4:1 fest und sehen die Erwartung eines vorherrschenden [X.] enttäuscht ("
-1 to be -nucleosides must involve facial differences of the sugar towards the nucleophile in an [X.] type mechanism", [X.]0 S. 2408 li. [X.]. oben; vgl. ferner [X.] aaO Rn. 110). Entsprechende Schlussfolgerungen ergeben sich aus der Entgegenhaltung [X.]
([[[[X.].].].] et al.), in der die Autoren zu der Ansicht gelangen, dass die Reaktion über einen [X.]-Weg abläuft (S. 566 li. [X.]. unten, re. [X.]. oben und Mitte). So-weit die Klägerin zu 1 unter [[[[X.].].].]ufung auf Prof. C.

(Gutachten
S. 6 Mitte)
meint, die zwei Fluorsubstituenten sollten einer [X.] grundsätzlich zu-träglich sein und die schwierige Bildung des Carbokations spreche eher gegen einen [X.], verkennt
sie, dass [X.] von derselben Hypothese ausging, sie aber gerade nicht bestätigt fand.
Dabei stellt auch die Klägerin zu 1 nicht in Abrede, dass weder die Arbei-ten von [X.] ([X.] und [X.]0) noch die Arbeiten von [[[[X.].].].] ([X.] und [X.]) [X.] für einen praktisch relevanten [X.] bieten. Dass die Arbeit von [[[[X.].].].] "einen SN2-"
ausschließt, wie die Klägerin zu 1 und ihr Gutachter Prof. C.

meinen, mag
zutreffen, ändert aber nichts daran, dass sie keinen Hinweis auf einen solchen enthalten.
cc) Auch die Annahme des
Patentgerichts, der
Fachmann sei nicht ab-gehalten gewesen, mit [X.] zu arbeiten, ist unbelegt. Die vom Patentgericht herangezogenen erfolgreichen [X.]n Synthe-sen (vermeintlich) strukturell ähnlicher -[X.] haben Halogen-
(Bromid [[X.] et al., [X.] = [X.]; Mansuri et al., [X.]] und Chlorid [Kotick et al., [X.], [X.]. [X.]. 1969, 3806, [X.];
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Sanghvi et al., Synthesis of 2',3'-Dideoxyribavirin, [X.] 1987, 761, [X.]; [X.] et al., [X.] = [X.]; [[[[X.].].].] et al., [X.]]) und nicht Sul-fonyloxy-Abgangsgruppen verwendet; [X.] und [[[[X.].].].], die sie verwendet ha-ben, waren nicht erfolgreich. Dies bestätigt der gerichtliche Sachverständige, der hierzu ausgeführt hat, dass [X.] üblicherweise als Standard-Abgangsgruppen bei gängigen Reaktionen
verwendet wurden; in der Nukleo-sidchemie sei dies jedoch nicht der Fall gewesen, da die [X.] sehr gute, d.h. sehr schnell reagierende Abgangsgruppen seien und deshalb für die Durchführung einer [X.] eher ungeeignet schienen. In der Nukleo-sidchemie seien deshalb Halogenid-Abgangsgruppen weitaus gebräuchlicher gewesen (vgl. auch [X.] aaO Rn. 119).
Diese Ansicht teilen die Privatgut-achter Prof. S.

(Schreiben vom 23. November 2009,
[X.]b, S. 2)

und im Ergebnis ebenso Prof.
[X.]

([X.]9,
Rn. 32
"Halide ions are a little bet-
ter than sulfonates in [X.]
").
Nach alldem hat der Fachmann aus dem diskutierten Stand der Technik keine Anregung erhalten, die in der [X.] damals ungebräuchlichen und für die Durchführung einer [X.] eher ungünstig
erscheinenden
Sul-fonyloxygruppen als Abgangsgruppen zu verwenden.
[X.])

Dem
Patentgericht kann auch nicht darin beigetreten werden, der Fachmann habe "nicht umhin gekonnt", den in den [X.] zur Verbesserung der [X.] verwendeten [X.]-Katalysator TMS-Triflat beiseite zu lassen und sich den ihm aus dem organisch-chemischen Fachwissen geläufigen grundlegenden Reaktionsbedingungen zuzuwenden, die eine Reaktion nach dem [X.] begünstigten. Denn der [X.] dient, wie sich aus der vom Patentgericht zitierten Arbeit von [X.] et al., Nucleoside Synthesis with Trimethylsilyl Triflate and Perchlo-rate as Catalysts, [X.]. [[[[X.].].].]. 1981, 1234 ([X.]) ergibt, einer Erhöhung der Ausbeute. Diesen Aspekt außer [X.] zu lassen und einen Katalysator [X.]
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lassen, der als unerlässlich für eine brauchbare Ausbeute angesehen wurde, hatte der Fachmann, der an einer möglichst wirtschaftlichen [X.]-Herstellung interessiert war, keinen Anlass
(so einleuchtend der
Privatgutachter Prof. S.

, [X.]b, S.
1). Der gerichtliche Sachverständige
hat dies
bestätigt und beispielsweise
zu der Abhandlung von [[[[X.].].].] ([X.]) ausgeführt, dass sich dort eine sehr gute -Selektivität unter [X.]-Bedingungen, [X.] unter Verwendung des [X.]-Katalysators, erreichen lasse. Selbst der Privatgutachter der Klägerin Prof. [X.]

äußert sich zum möglichen Weglas-
sen des Katalysators
eher zurückhaltend ([X.]9,
Rn. 36 [X.]
"I also consider that the TMS triflate would be removed"). Gegen ein
Weglassen des Katalysators spricht
schließlich die Abhandlung von [X.] et al. ([X.]0, wissenschaftliche Publikation zu
der US-Patentschrift 4
526
988,
[X.]).
Dort ist ausgeführt (S.
2407, re. [X.]., vorletzter Absatz), dass eine Reaktionsführung unter
Einsatz des [X.]-Katalysators zu einer 40%-Ausbeute des -Anomers und 10% des

-Anomers führte. Die Reaktionsführung ohne Einsatz
des Katalysators habe eine Ausbeute von 20% des -Anomers und 5% des -Anomers ergeben. Daraus folgt, dass beide Synthesen ein [X.]nverhältnis von etwa 4:1 erge-ben haben, dass jedoch die Ausbeute des -Anomers bei der Reaktionsführung mit Katalysator doppelt so hoch wie bei der Reaktionsführung ohne Verwen-dung des Katalysators war.

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II[X.] Die Kostenentscheidung beruht auf §
121 Abs. 2 [X.] und §
92 Abs.
1 Satz 1, §
100 Abs. 1, §
269 Abs.
3 Satz 2 [X.]PO. Für die Kostenverteilung in 1. Instanz wurde berücksichtigt, dass die Beklagte das Streitpatent be-schränkt verteidigt hat. In der 2. Instanz fallen
der
Klägerin zu 2 wegen zeitiger Rücknahme der Klage nur geringe Anteile
der Gerichtskosten und der außerge-richtlichen Kosten der Beklagten
zur Last.
Meier-Beck
[[[[X.].].].]
Bacher

[[[[X.].].].]
Schuster

Vorinstanz:
[X.], Entscheidung vom 26.02.2009 -
3 Ni 44/07 ([X.]) -

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