Bundesgerichtshof, Entscheidung vom 13.07.2010, Az. Xa ZR 10/07

[X.] DES VOLKES URTEIL [X.] Verkündet am: 13. Juli 2010 Anderer Justizangestellte als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle in der [X.] - 2 - Der [X.] des [X.] hat auf die mündliche Verhand-lung vom 10. Juni 2010 durch [X.], [X.], [X.], [X.] und [X.] für Recht erkannt: Auf die Berufungen der Beklagten und der Klägerin, die im Übrigen zurückgewiesen werden, wird das am 9. November 2006 verkündete Urteil des 3. [X.]ats ([X.]) des [X.] abgeändert. Das [X.] Patent 359 593 wird mit Wirkung für die [X.] dadurch teilweise für nichtig erklärt, dass Patentanspruch 1 die nachfolgende Fassung erhält, die [X.] bis 12 sich auf diese Fassung zurückbeziehen und Patentanspruch 13 entfällt: "1. Verfahren zur Trennung der Proteine Faktor [X.], Fibrinogen, [X.] und von-[X.]-Faktor aus menschlichem oder tierischem Plasma und zur Herstellung von Konzentraten dieser Proteine zum therapeutischen Gebrauch, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst: - Man verwendet als Ausgangsmaterial die [X.]fraktion des Plasmas, die im Wesentlichen aus Fibrinogen, [X.], von-[X.]-Faktor und Faktor [X.] besteht; - man unterzieht das wieder in wässrige Lösung gebrachte Kryopräzipi-tat einer einzigen Trennung durch [X.]hromatographie auf einem Anio-nenaustauscherharz von vergleichsweise gemäßigtem ionischem [X.]harakter, dessen Matrix ein Gel vom Typ eines makroretikulären Vi-nylpolymers ist, das aufgrund seiner Porosität und Hydrophobieeigen-schaften in der Lage ist, den Komplex aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor zurückzuhalten; - 3 - - man gewinnt die verschiedenen Proteine selektiv durch sukzessive Erhörung der [X.] - und eine erhaltene Faktor-[X.]-Lösung wird gefriergetrocknet." Von den Kosten des Rechtsstreits tragen die Beklagte 2/3 und die Klägerin 1/3. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des mit Wirkung für die [X.] erteilten [X.]n Patents 359 593 ([X.]), das am 8. Februar 1989 unter Inanspruchnahme der Priorität einer franzö-sischen Patentanmeldung vom 7. Juni 1988 angemeldet worden ist und die chromatographische Trennung von Plasmaproteinen, insbesondere Faktor [X.], von-[X.]-Faktor, [X.] und Fibrinogen betrifft. [X.], das im Einspruchsverfahren in geänderter Fassung aufrechterhalten worden ist, umfasst 13 Patentansprüche. Die Patentansprüche 1 und 13 lauten in dieser Fassung in der Verfahrenssprache [X.]: 1 "[X.] des protéines F [X.], [X.], [X.] von [X.] du plasma humain ou animal et de préparation de concentrés desdites protéines à usage thérapeutique, [X.]: - on utilise comme [X.] du plasma cryoprécipitée, - constituée essentiellement de [X.], [X.], de Facteur von [X.] et de Facteur [X.]; - 4 - - on [X.] remis en solution aqueuse à une séparation unique par chromatographie sur une résine échangeuse d™anions dont la matrice est un gel de type polymère vinylique macroréticulé, capable de par ses propriétés de porosité et d™hydrophobicité de retenir le complexe Facteur [X.] - Facteur von [X.]; - et on récupère sélectivement les différentes protéines par des augmentations successives de la force ionique du tampon d™élution. 13. [X.]oncentré de Facteur [X.] susceptible d™être obtenu par le procédé selon l™une quelconque des revendications 1 à 9, [X.] ce qu™il présente une activité [X.] égale à 100 Ul/mg de protéines et qu™il est de qualité assimilable à celle d™un concentré isogroupe." Die Patentansprüche 2 bis 12 sind auf Patentanspruch 1 zurückbezogen. 2 Die Klägerin, die von der Beklagten wegen Verletzung des [X.] gerichtlich in Anspruch genommen wird, hat das Streitpatent wegen fehlender Patentfähigkeit und unzulässiger Erweiterung angegriffen. Das Patentgericht hat das Streitpatent unter Abweisung der weitergehenden Klage teilweise für nichtig erklärt. Die geänderte Fassung der Patentansprüche nach dem an-gefochtenen Urteil weist gegenüber der Fassung aus dem Einspruchsverfahren folgende Änderungen auf: 3 1. In Patentanspruch 1 werden folgende Änderungen vorgenommen: - Am Ende des bisher vorletzten Spiegelstrichs wird angefügt: "et dont le caractère èchangeur d™anion de la résine est apporté par des groupements de type DEAE greffés sur la matrice" - Am Ende des Anspruchs wird ein zusätzlicher Spiegelstrich mit fol-gendem Text angefügt: "et on lyophilise une solution de Facteur [X.] obtenue". 2. Patentanspruch 3 entfällt. - 5 - 3. Die Patentansprüche 2 und 4 bis 12 beziehen sich - teilweise mit neuer Nummerierung - auf Patentanspruch 1 in der geänderten Fassung. 4. Im bisherigen Patentanspruch 13 - nunmehr Patentanspruch 12 - wird nach "[X.]oncentré de Facteur [X.]" eingefügt: "sous forme [X.]". Gegen das Urteil des Patentgerichts wenden sich beide Parteien mit der Berufung. Die Klägerin strebt weiterhin die vollständige Nichtigerklärung des [X.] an. Die Beklagte verteidigt das Streitpatent mit einem Hauptantrag und mehreren Hilfsanträgen in geänderter Fassung in [X.]. 4 Nach dem Hauptantrag der Beklagten soll Patentanspruch 1 folgende Fassung erhalten (Änderungen gegenüber der Fassung aus dem Einspruchs-verfahren sind durch Unterstreichung hervorgehoben): 5 "Verfahren zur Trennung der Proteine Faktor [X.], Fibrinogen, [X.] und von-[X.]-Faktor aus menschlichem oder tierischem Plasma und zur Herstellung von Konzentraten dieser Proteine zum therapeutischen Gebrauch, dadurch [X.], dass es folgende Schritte umfasst: - Man verwendet als Ausgangsmaterial die [X.]fraktion des [X.], die im Wesentlichen aus Fibrinogen, [X.], von-[X.]-Faktor und Faktor [X.] besteht; - man unterzieht das wieder in wässrige Lösung gebrachte [X.] ei-ner einzigen Trennung durch [X.]hromatographie auf einem Anionen-austauscherharz von vergleichsweise gemäßigtem ionischem [X.]harakter, dessen Matrix ein Gel vom Typ eines makroretikulären [X.] ist, das aufgrund seiner Porosität und Hydrophobieeigenschaften in der Lage ist, den Komplex aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor zurückzuhalten; - man gewinnt die verschiedenen Proteine selektiv durch sukzessive Erhö-rung der [X.]." Die [X.] 2 bis 12 sollen sich auf Patentanspruch 1 in dieser Fassung, der [X.] hingegen auf die Patentansprüche 1 bis 9 in 6 - 6 - der Fassung aus dem Einspruchsverfahren zurückbeziehen. Nach den [X.] sollen weitere Merkmale in Patentanspruch 1 aufgenommen werden. Im Auftrag des [X.]ats hat Prof. Dr. S.

ein schriftliches Gutachten erstattet, das er in der mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Die Klägerin hat ein Parteigutachten von Prof. Dr. Se. vorgelegt. 7 Entscheidungsgründe: Die zulässigen Berufungen beider Parteien haben jeweils nur zum Teil [X.]. [X.] I. [X.] betrifft die chromatographische Trennung von vier Proteinen, nämlich Faktor [X.], von-[X.]-Faktor ([X.]), [X.] und Fibrinogen, aus menschlichem oder tierischem Blutplasma. 10 1. Die genannten Proteine sind von Bedeutung für die Blutgerinnung. Bei [X.] steht der Faktor [X.] nicht in ausreichendem Maß zur [X.]. Zur Behandlung der Krankheit muss dieses Protein verabreicht werden. Hierzu muss es in hoch gereinigter Form vorliegen, d.h. frei von vielen anderen Blutbestandteilen sein, die unerwünschte Nebenwirkungen auslösen würden. Die Anwesenheit des von-[X.]-Faktors ist demgegenüber vorteilhaft. Er bildet mit dem Faktor [X.] ein schützendes [X.]gregat (Assoziat), das verhindert, - 7 - dass der Faktor [X.] im Organismus schnell abgebaut und damit unwirksam wird. Die Reinheit von Proteinkonzentraten wird üblicherweise in der Einheit [X.]/mg angegeben. Die Größeneinheit "[X.]" (Internationale Einheit) oder "IU" ([X.]) ist definiert als die Menge des jeweiligen Proteins, die in einem Milliliter normalen Blutplasmas enthalten ist. Die Reinheit gibt die Menge des jeweiligen Proteins im Verhältnis zur Gesamtmenge aller in der untersuchten Flüssigkeit vorhandenen Proteine an. Davon zu unterscheiden ist die Konzen-tration, die in [X.]/ml beziffert wird und die Menge des jeweiligen Proteins bezo-gen auf das gesamte Volumen der untersuchten, aus Proteinen und [X.] bestehenden Flüssigkeit angibt. Die Menge des jeweiligen Proteins kann anhand der Gerinnungsaktivität ([X.]:[X.], [X.]:R[X.]O, [X.]:[X.]BA) oder anhand der mit Hilfe von Antikörpern ermittelten Menge der Proteine, unabhängig von deren Aktivität ([X.]:[X.], [X.]:[X.]), ermittelt werden. Diese Werte können voneinander abweichen. 11 12 2. Im Stand der Technik waren verschiedene Verfahren zur Herstellung von Faktor-[X.]-Konzentraten bekannt. Als am weitesten verbreitet wird in der [X.]chrift die Ausfällung bei niedriger Temperatur genannt, die mit der Zugabe von [X.] kombiniert werden kann. Die Reinheit solcher Kon-zentrate liegt nach den Ausführungen in der [X.]chrift oft in der [X.] von 1 [X.]/mg und überschreitet im Allgemeinen nicht die Grenze von 10 bis 20 [X.]/mg. Als weitere Möglichkeiten werden sterische Ausschluss-chromatographie und molekulare Filtration genannt, die mit niedriger Ausbeute ein Produkt lieferten, dessen spezifische Aktivität 30 [X.]/mg nicht überschreite und das einen Zusatz von Albumin als Stabilisator erfordere, wodurch die spezi-fische Aktivität auf ungefähr 3 bis 5 [X.]/mg abgesenkt werde. Bei einem neueren Verfahren werde der Faktor [X.] mit Hilfe von auf einem chromatographischen Träger immobilisierten Antikörpern gereinigt. Diese Technik sei leistungsfähig, - 8 - erfordere aber den Gebrauch von drastischen Lösungen. Deshalb sei eine Ultrafiltration erforderlich, die der biologischen Aktivität des Faktors [X.] schade. Außerdem sei die Zugabe eines Stabilisators erforderlich, wodurch die spezifi-sche Aktivität des Faktors [X.] von 1000 bis 3000 [X.]/mg auf 3 bis 5 [X.]/mg ver-ringert werde. Ferner werde auch die Ionenaustauschchromatographie ein-gesetzt. Diese Techniken eigneten sich wegen der Kompliziertheit der Arbeits-vorgänge und den niedrigen Ausbeuten jedoch nur für die Anwendung im Labormaßstab. Erwähnt wird ferner das Verfahren nach der unter der Nummer 343 275 ([X.]) nachveröffentlichten [X.]n Patentanmeldung 88108458.6, bei dem das durch Fällung bei niedriger Temperatur erhaltene Ausgangsmaterial mit Heparin und Aluminiumhydroxid behandelt und einer Gelpermeationschromato-graphie auf einem Ionenaustauscherharz des hydrophilen Typs wie Typ [X.] unterzogen werde. Dieses Verfahren ist nach den Ausführungen in der [X.]chrift durch eine spezielle Vorstufe gekennzeichnet, die ins-besondere auf die [X.] verzichtet. 13 14 [X.] betrifft vor diesem Hintergrund das technische Problem, eine Methode zur Gewinnung von Konzentraten der eingangs genannten Prote-ine zu entwickeln, die im industriellen Maßstab anwendbar ist und hochreine, insbesondere von Antikörpern tierischen Ursprungs freie Produkte mit hoher Aktivität liefert. 3. Zur Lösung dieses Problems wird in Patentanspruch 1 des [X.] in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung ein Verfahren vor-geschlagen, das folgende Merkmale aufweist (die abweichende Nummerierung durch das Patentgericht ist in eckigen Klammern wiedergegeben): 15 - 9 - 1. Das Verfahren dient a) der Trennung der Proteine Faktor [X.], Fibrinogen, [X.] und von-[X.]-Faktor [M1] aus menschlichem oder tierischem Plasma [M2] und b) zur Herstellung von Konzentraten dieser Proteine zum therapeutischen Gebrauch [[X.]]. 2. Als Ausgangsmaterial wird eine Plasmafraktion verwen-det, die a) bei niedriger Temperatur gefällt worden ist (Kryoprä-zipitat) [[X.]], b) im Wesentlichen aus Fibrinogen, [X.], von-[X.]-Faktor und Faktor [X.] besteht [[X.]] c) und wieder in wässrige Lösung gebracht worden ist [X.]]. 3. Das Ausgangsmaterial wird einer einzigen (unique) Tren-nung durch [X.]hromatographie auf einem [X.] von vergleichsweise gemäßigtem ionischen [X.]harakter unterzogen [X.]], a) dessen Matrix ein Gel von der Art eines makroretiku-lären [X.] ist, b) das aufgrund seiner Porosität und Hydrophobieei-genschaften in der Lage ist, den Komplex aus Fak-tor [X.] und von-[X.]-Faktor zurückzuhalten. 4. Die verschiedenen Proteine werden selektiv gewonnen, indem die [X.] sukzessiv [X.] wird [[X.]]. - 10 - 4. Die Merkmale 3 und 4 bedürfen besonderer Betrachtung. 16 a) Die Ionenaustauschchromatographie ist eine besondere Form der Flüssigchromatographie. Die Lösung mit den zu trennenden Substanzen wird durch eine Säule (französisch "colonne", in der [X.] Übersetzung des [X.] als "Kolonne" bezeichnet) geleitet, die mit einem Material gefüllt ist, dessen Oberfläche ionisch geladene Teilchen aufweist und deshalb ionische Substanzen mit umgekehrter Ladung binden kann. Dieses Material liegt in Form von kleinen Kügelchen vor und wird auch als Gel bezeichnet. Die zu trennen-den ionischen Substanzen werden in der Säule zunächst aus der Lösung ent-fernt und an das Gel angelagert. Anschließend wird eine Flüssigkeit durch die Säule geleitet, die andere Ionen enthält. Dadurch werden die ursprünglich an das Gel angelagerten ionischen Substanzen wieder abgelöst und ausgewa-schen (eluiert). Ob es zu einem solchen Ionenaustausch kommt, hängt davon ab, wie stark die zuerst angelagerten Substanzen an das Gel gebunden sind und wie hoch die Ionenkonzentration in der für den Austausch eingesetzten Flüssigkeit ist. Durch schrittweise Erhöhung der Konzentration können die zu trennenden Substanzen einzeln herausgelöst werden, indem zunächst nur die am schwächsten an das Gel gebundenen Ionen und danach schrittweise die jeweils stärker gebundenen Ionen ausgetauscht werden. 17 Die in Merkmal 3 genannten [X.] sind positiv geladen und binden deshalb negativ geladene Ionen (Anionen). Das [X.]gregat von Fak-tor [X.] und von-[X.]-Faktor ist, wie der gerichtliche Sachverständige er-läutert hat, nur oberhalb eines pH-Wertes von etwa 5,5 negativ geladen. Damit diese Proteine an einen [X.] binden, darf der genannte pH-Wert nicht unterschritten werden. 18 b) Gemäß Merkmal 3a muss das für die [X.]hromatographie verwendete Gel aus einem makroretikulären Vinylpolymer bestehen. Dies sind synthetisch 19 - 11 - hergestellte Stoffe, die durch Polymerisation von Vinylverbindungen entstehen. [X.] ist ein solcher Stoff, wenn seine Netzstruktur relativ große Poren aufweist. Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen liegt die Porengröße von makroretikulären oder makroporösen [X.]en im Bereich von etwa 20 bis 200 Nanometern. Die Auswahl einer Porengröße in dieser Größen-ordnung ermöglicht es, größere Proteinkomplexe wie beispielsweise das [X.] aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor von anderen Stoffen abzutren-nen. Entgegen dem erstinstanzlichen Vorbringen der Klägerin besteht zwischen den Begriffen "makroretikulär" und "makroporös" im vorliegenden Zusammen-hang kein Unterschied. Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachver-ständigen werden die beiden Begriffe üblicherweise als Synonyme verwendet. Entsprechende Ausführungen finden sich in dem von der Klägerin vorgelegten Parteigutachten. Auch die [X.] des [X.] hat im Einspruchsverfahren keinen Unterschied zwischen "[X.]" und "macroréticulation" gesehen ([X.]uss vom 16.7.2003 - [X.] - 3.3.4, [X.] [X.]. 8-11). 20 21 c) Gemäß Merkmal 3b muss das eingesetzte Gel auch aufgrund seiner Hydrophobieeigenschaften in der Lage sein, den Komplex aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor zurückzuhalten. Hierzu ist erforderlich, dass das Gel - zusätzlich zu den ionischen Eigenschaften - Bereiche aufweist, die hydrophob, also weniger gut zur Bindung von Wassermolekülen geeignet sind. Dies ist [X.], weil auch Proteine hydrophobe Bereiche aufweisen, die mit dem Gel in Wechselwirkung treten können, wodurch die Anbindung der Proteine an das Gel unterstützt wird. d) Nach der im Berufungsverfahren verteidigten Fassung umfasst Patentanspruch 1 nur noch Verfahren, bei denen ein [X.] 22 - 12 - von vergleichsweise gemäßigtem ionischem [X.]harakter eingesetzt wird. Als schwache Austauschergruppen werden üblicherweise [X.] ([X.]) verwendet. Diese werden in der Beschreibung des [X.] als besonders geeignet hervorgehoben. Gruppen dieser Art sind nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen erst im sauren Be-reich unterhalb eines pH-Werts von etwa 9 bis 10 ausreichend positiv geladen, um negativ geladene Ionen zu binden. Wird der pH-Wert über 9 erhöht, verliert das [X.] schrittweise seine positive Ladung. e) Aus Merkmal 3b ergibt sich, dass Faktor [X.] bei der Anwendung des Verfahrens gemäß Patentanspruch 1 nicht vollständig von den anderen [X.] isoliert wird. Die Verwendung eines Gels, das durch seine Porositäts- und Hydrophobieeigenschaften geeignet ist, den Komplex aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor zurückzuhalten, führt vielmehr dazu, dass Faktor [X.] als [X.]-gregat mit von-[X.]-Faktor gewonnen wird. Im Laufe des Verfahrens wird zwar ein Großteil des von-[X.]-Faktors ausgewaschen (Abs. 24; Abs. 43 Z. 15 f.), weil dieser in weitaus größeren Mengen im Ausgangsprodukt enthal-ten ist. Diejenigen Anteile an von-[X.]-Faktor, die ein [X.]gregat mit Fak-tor [X.] bilden, werden jedoch erst zusammen mit diesem eluiert (Abs. 25). Eine solche Ausgestaltung ist vorteilhaft, weil die Anwesenheit des von-[X.]-Faktors den Abbau von Faktor [X.] auch im Endprodukt und im Organismus des Patienten verhindert. 23 f) Auch die übrigen in Merkmal 1 aufgeführten Proteine brauchen bei dem Verfahren gemäß Patentanspruch 1 nicht zwingend vollständig von den jeweils anderen getrennt zu werden. Aus Merkmal 4, wonach die [X.] sukzessiv erhöht wird, ergibt sich allerdings, dass nach der Äquilibrierung des Puffers mindestens zwei Erhöhungsstufen durchlaufen wer-den, bei denen bestimmte Proteine eluiert werden. Dies kann entsprechend dem in der [X.]chrift geschilderten Ausführungsbeispiel in der Weise 24 - 13 - geschehen, dass in der ersten Erhöhungsstufe ein Gemisch aus von-Wille-brand-Faktor und [X.] und in der zweiten Erhöhungsstufe das bereits erwähnte [X.]gregat aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor eluiert wird. Zum Gegenstand von Patentanspruch 1 gehören aber auch Verfahren mit drei oder mehr Erhöhungsstufen, bei denen jedes der vier Proteine isoliert gewonnen wird. Alle von Patentanspruch 1 erfassten Verfahren bieten aufgrund der unter-schiedlichen Erhöhungsstufen den Vorteil, dass neben dem [X.]gregat aus Fak-tor [X.] und von-[X.]-Faktor mindestens ein anderer Bestandteil des Aus-gangsmaterials innerhalb eines Durchlaufs durch die [X.]hromatographiesäule gewonnen werden kann. 5. Gegenstand von Patentanspruch 13 ist ein durch ein Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9 in der Fassung aus dem Einspruchsverfahren [X.] Konzentrat von Faktor [X.], das folgende Merkmale aufweist: 25 13.1 Das Faktor-[X.]-Konzentrat besitzt eine spezifische Aktivität von mindestens 100 [X.]/mg 13.2 und ist in seiner Qualität vergleichbar mit einem Konzentrat, das aus nur einer Blutgruppe gewonnen worden ist. 26 a) Aus der Bezugnahme auf Patentanspruch 1 ergibt sich, dass das Konzentrat den Faktor [X.] nicht vollständig isoliert, sondern als [X.]gregat mit dem von-[X.]-Faktor enthält. Die in Merkmal 13.1 definierte spezifische Aktivität gibt den Anteil an wirksamem Faktor [X.] bezogen auf die Gesamt-menge der in dem Konzentrat enthaltenen Proteine an. Aus Merkmal 13.2 er-gibt sich, dass das Konzentrat frei von Isoagglutininen, d.h. Antikörpern gegen fremde Blutgruppenantigene, sein muss. Dies ermöglicht es, das Konzentrat unabhängig von der Blutgruppe des Patienten zu verabreichen. - 14 - b) Aus der Bezugnahme auf Patentanspruch 1 ergibt sich ferner, dass ein Faktor-[X.]-Konzentrat im Sinne von Patentanspruch 13 ohne Zusatz von stabilisierenden Mitteln verwendbar sein muss. In der Beschreibung des [X.] wird als wesentlicher Vorteil des patentgemäßen [X.] hervorgehoben, dass das auf diesem Weg gewonnene Faktor-[X.]-Konzentrat gefriergetrocknet werden kann, ohne dass ein Stabilisator hinzuge-fügt werden muss (Abs. 25 und 46), durch den die spezifische Aktivität wieder reduziert würde. 27 II. Das Patentgericht hat den geltend gemachten [X.] der unzulässigen Erweiterung teilweise bejaht und teilweise verneint und den Gegenstand des Patentanspruchs 1 in dem von ihm als ursprungsoffenbart [X.] Umfang des erstinstanzlichen [X.] der Beklagten für pa-tentfähig erachtet. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt: 28 29 Der Gegenstand des [X.] in der im Einspruchsverfahren aufrecht-erhaltenen Fassung der Patentansprüche gehe zwar nicht wegen der [X.]harakte-risierung der [X.] als "makroretikulär" (macroréticulé, Merkmal 3a) über den Inhalt der ursprünglich eingereichten Anmeldung hinaus. Hierbei handle es sich um eine Eigenschaft, die dem in der Anmeldung erwähnten [X.] [X.]® [X.] 650 inhärent sei und dem Fachmann bereits mit der genannten Produktangabe offenbart werde. [X.] sei aber die Einbeziehung von [X.], bei denen auf das Trägermaterial keine [X.] aufgepfropft seien. In der Anmeldung würden lediglich Ionenaustauscher auf der Basis von Vinylpolymeren mit [X.] offenbart. Der - ursprungsoffenbarte - Gegenstand des [X.] in der hilfsweise verteidigten Fassung, der eine Beschränkung auf Ionenaustauscher mit [X.] und als weiteren Verfahrensschritt die Gefriertrocknung vorsehe, sei 30 - 15 - durch den Stand der Technik weder vorweggenommen noch nahegelegt. In der älteren Anmeldung [X.] sei der Verfahrensschritt der Gefriertrocknung nicht of-fenbart. Er werde dort nicht erwähnt und sei im Stand der Technik lediglich als fakultative, nicht aber als selbstverständliche oder nahezu unerlässliche [X.] beschrieben, die der Fachmann in der Entgegenhaltung [X.] ge-danklich ergänze. In dem nächstkommenden Stand der Technik, der Entgegen-haltung [X.], sei dieser Verfahrensschritt zwar vorgesehen; dort werde aber - [X.] als nach der Lehre des [X.] - zuvor Albumin als Stabilisator zuge-setzt, wodurch die spezifische Aktivität des mittels [X.]hromatographie an Anio-nenaustauschern auf [X.] erhaltenen Konzentrats reduziert werde. Hinweise, [X.]e mit einer Matrix aus makroretikulären Vi-nylpolymeren, wie sie in Patentanspruch 1 des [X.] angegeben seien, zur Herstellung von Faktor-[X.]-Präparaten in Betracht zu ziehen, würden dem Fachmann weder in [X.] noch in sonstigen in das Verfahren eingeführten [X.] gegeben. Aus demselben Grund habe auch Patentanspruch 13 (in der als Patentanspruch 12 verteidigten Fassung) Bestand. 31 III. Dies hält den Angriffen der Berufungen überwiegend stand. 32 1. Entgegen der Auffassung des Patentgerichts geht der Gegenstand von Patentanspruch 1 in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung [X.] nicht deshalb über den Inhalt der Anmeldung in der ursprünglich ein-gereichten Fassung hinaus, weil er neben der Verwendung von [X.] auch die Verwendung anderer Austauschergruppen von gemäßigtem ionischem [X.]harakter umfasst. a) In den ursprünglich eingereichten Unterlagen, deren Inhalt insoweit mit dem Inhalt der [X.] der Anmeldung ([X.]) übereinstimmt, wird ausgeführt, die Erfindung betreffe ein Verfahren, bei dem ein [X.] mit relativ mäßigem ionischem [X.]harakter eingesetzt werde, das auch 33 - 16 - den Einsatz von hydrophoben Wechselwirkungen ermögliche und bestimmte Proteine nicht absorbiere, andere hingegen fixiere ([X.] Sp. 3 Z. 26-31). Die besten Resultate seien beim Einsatz von [X.] erzielt worden, die auf ein Vinylpolymer-Gel wie beispielsweise [X.] aufgepfropft seien. Ein solches [X.] sei unter der Bezeichnung [X.] [X.] 650 (M) im [X.] erhältlich ([X.] Sp. 3 Z. 45-51). Die Verwendung eines vergleichbaren Gels sei in einem Aufsatz von [X.] et. al. (hier [X.]) beschrieben worden. Die [X.] und Elutionsfähigkeit eines solchen Gels beruhe auf einer geringen [X.] zum Ionenaustausch und auf der großen Dimension der Poren ([X.] Sp. 3 Z. 57-64). In den in der Anmeldung formulierten Ansprüchen ist die Verwendung eines Vinylpolymer-Gels mit aufgepfropften [X.] erst in dem als Unteranspruch ausgestalteten Patentanspruch 5 vorgesehen. In [X.] wird das [X.] lediglich dahin charakterisiert, dass es relativ mäßi-gen ionischen [X.]harakter aufweist, die Retention von sehr großen Molekülen ermöglicht und den Einsatz von hydrophoben Wechselwirkungen begünstigt. 34 35 b) Die damit offenbarte Erfindung ist entgegen der Auffassung des Patentgerichts nicht auf die Verwendung eines Vinylpolymer-Gels mit auf-gepfropften [X.] beschränkt. Zwar wird dieser Geltyp in der [X.] als besonders geeignet bezeichnet. Sowohl aus den einleitenden Formulierungen in der Beschreibung als auch aus Patentanspruch 1 in der [X.] der Anmeldung geht aber hervor, dass zur Erfindung auch Verfahren ge-hören sollen, bei denen andere Geltypen verwendet werden, sofern diese ver-gleichbare Eigenschaften aufweisen. Die hierfür wesentlichen Eigenschaften werden in der Beschreibung und in Patentanspruch 1 ausdrücklich angeführt: - ein relativ mäßiger ionischer [X.]harakter, - die Fähigkeit, hydrophobe Wechselwirkungen zu begünstigen, und - 17 - - eine hinreichende Porengröße. Angesichts dessen ist die offenbarte Lehre nicht auf das in der [X.] als besonders geeignet bezeichnete Ausführungsbeispiel beschränkt. Sie umfasst vielmehr alle Verfahren, bei denen ein [X.] mit den genannten Eigenschaften eingesetzt wird. 36 c) Der Gegenstand des [X.] ist auch nicht durch die Einfügung des Begriffs "makroretikulär" erweitert worden. Dieser Begriff deckt sich mit der bereits in der Anmeldung offenbarten Anforderung, dass die Poren des Gels eine ausreichende Größe aufweisen müssen. 37 2. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des [X.] in der [X.] des Hauptantrags ist durch den Inhalt der älteren [X.]n Patent-anmeldung 343 275 ([X.]) vorweggenommen. 38 39 a) In [X.] wird ein Verfahren zur Herstellung eines hochreinen, virus-freien Antihämophiliefaktors ([X.] = Faktor [X.]) durch Reinigung eines Kryo-präzipitats mittels [X.]hromatographie offenbart. Die im Stand der Technik be-kannten Verfahren werden als wenig effektiv kritisiert. Eine Trennung mittels Affinitätschromatographie mit tierischen Antikörpern sei aufwendig und [X.] und zudem nicht unbedenklich, weil stets eine gewisse Menge tieri-schen Eiweißes aus der Säule gewaschen werde. Als Alternative wird vor-geschlagen, das aufgetaute [X.] vor der Entfernung der [X.] mit heparinhaltigem Wasser bei pH 6,5 bis 7,5 zu extrahieren, mit einer Aluminium-hydroxid-Suspension zu versetzen und nach Abkühlung auf 10 bis 18°[X.] und Einstellen des pH-Wertes auf 6 bis 7 zu zentrifugieren oder zu filtern. Danach könne in bekannter Weise weitergearbeitet werden. Besonders vorteilhaft sei es, die Probe nach Entfernung der [X.] einer Gelpermeationschromatographie an Ionenaustauschermaterialien zu unterwerfen. Als geeignetes Material wird - 18 - [X.]-DEAE genannt. Die Säule wird mit der Probe beschickt und mit ver-schiedenen Pufferlösungen gewaschen, die sich vor allem durch einen steigen-den Gehalt von Natriumchlorid unterscheiden. Das gewünschte Produkt wird mit der dritten Lösung (Puffer [X.]) eluiert, verdünnt und einer Sterifiltration unter-zogen. b) Die Entgegenhaltung [X.] ist gemäß Art. 54 Abs. 3 EPÜ bei der [X.] heranzuziehen. Sie ist zwar nach dem [X.] des [X.] veröffentlicht worden. Ihr Anmeldetag liegt aber vor diesem Tag. 40 Der Inhalt der Entgegenhaltung darf nicht gemäß Art. 55 Abs. 1 Buchst. a EPÜ außer Betracht gelassen werden. Dabei kann offenbleiben, ob, wie die Beklagte geltend macht, die [X.] auf einem offensichtlichen Missbrauch zum Nachteil der Anmelderin beruht. Denn die maßgebliche [X.] ist früher als sechs Monate vor der Anmeldung des [X.] erfolgt. 41 42 Nach der Rechtsprechung des [X.] und der Entschei-dungspraxis der Beschwerdekammern des [X.] ist [X.] für die Sechsmonatsfrist des Art. 55 Abs. 1 EPÜ und der in-haltsgleichen Vorschrift in § 3 Abs. 5 [X.] nicht das Prioritätsdatum, sondern der Anmeldetag der jüngeren Patentanmeldung (zur inhaltsgleichen Regelung in Art. XI § 3 Abs. 6 Satz 2 [X.]: [X.], [X.]. v. 5.12.1995 - [X.], [X.], 349, 350 - [X.]orioliskraft II; zu Art. 55 EPÜ: [X.], [X.]. v. 12.7.2000 - [X.], [X.]. 2001, 62, 71 ff. - Sechsmonatsfrist/[X.]). Die hiergegen von der Beklagten angeführten Gesichtspunkte stellen diese Rechtsprechung nicht in Frage. Die von der Beklagten aufgezeigte [X.], dass ein [X.]s Patent, das unter Inanspruchnahme der Priorität einer [X.] Anmeldung angemeldet worden ist, unter Umständen nicht erteilt werden kann, obwohl die missbräuchliche [X.] bei der [X.] der prioritätsbegründenden Anmeldung außer Betracht zu bleiben hat, - 19 - führt nicht zu einer Benachteiligung [X.]r Patente. Dieselbe Rechtsfolge tritt auch dann ein, wenn die Priorität der ersten Anmeldung für eine nachfol-gende [X.] Patentanmeldung in Anspruch genommen wird. Als maßgebliches Datum für die [X.] im Sinne von Art. 55 Abs. 1 EPÜ ist bei Anmeldungen im Sinne von Art. 54 Abs. 3 EPÜ nicht der Tag der [X.] anzusehen, sondern der Tag der Einreichung oder der Priori-tätstag der nachveröffentlichten Anmeldung ([X.], [X.]. v. 5.12.1995 - [X.], [X.], 349, 350 - [X.]orioliskraft II; Busse/[X.], [X.], 6. Aufl., § 3 Rdn. 214; Benkard/Melullis, EPÜ, Art. 55 Rdn. 12; Kraßer, Patentrecht, 6. Aufl., § 16 a VI 1; [X.]/Loth, Art. 55 Rdn. 56; Singer/Stauder, EPÜ, 5. Aufl., Art. 55 Rdn. 17; a.[X.] GRUR Int. 1994, 89, 91 ff.). Die Ausnahmeregelung in Art. 55 EPÜ nimmt auf die Bestimmung in Art. 54 EPÜ insgesamt Bezug und ordnet an, dass bestimmte [X.] nicht berücksichtigt werden dürfen, wenn das nach Art. 54 EPÜ maßgebliche Datum innerhalb der in Art. 55 EPÜ festgelegten Sechsmonatsfrist liegt. Für ältere An-meldungen, die gemäß Art. 54 Abs. 3 EPÜ als Stand der Technik zu berück-sichtigen sind, ist das maßgebliche Datum aber nicht der [X.]stag, sondern der Tag der Einreichung oder - gemäß Art. 89 EPÜ - der [X.] dieser Anmeldung. Dieses Datum muss folgerichtig auch bei der Anwendung von Art. 55 Abs. 1 EPÜ herangezogen werden. 43 Im Streitfall ist die in [X.] veröffentlichte Anmeldung mehr als sechs Monate vor dem Anmeldetag des [X.] eingereicht worden. Damit liegt der maß-gebliche Zeitpunkt nicht innerhalb der Sechsmonatsfrist des Art. 55 Abs. 1 EPÜ. 44 c) Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des [X.] in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung ist in [X.] vollständig offenbart. 45 - 20 - (1) Offenbart sind zum einen die [X.] und 2 sowie das Merkmal 4. Die einzelnen Verfahrensschritte nach [X.] sind weitgehend identisch mit den im Streitpatent beschriebenen. Auch die Zusammensetzung der bei der [X.]hromatographie verwendeten Pufferlösungen ist bei den in [X.] und in der [X.]chrift beschriebenen Ausführungsbeispielen, wie der Privatgutach-ter der Klägerin zutreffend ausführt, im Wesentlichen gleich. Soweit im Detail geringfügige Unterschiede bestehen, ändern diese nichts daran, dass alle in Patentanspruch 1 des [X.] aufgeführten Merkmale in [X.] vorweg-genommen sind. 46 (2) Eindeutig und vollständig offenbart ist auch die [X.] 47 Einer vollständigen [X.] steht nicht entgegen, dass in [X.] die Eigenschaften des im Ausführungsbeispiel eingesetzten Produkts [X.]-DEAE nicht näher beschrieben sind. Für eine die Neuheit ausschließende Of-fenbarung reicht es aus, wenn ein bestimmtes [X.] be-nannt wird, das alle in [X.] 3 definierten Eigenschaften aufweist, also mäßigen ionischen [X.]harakter hat, eine makroretikuläre Struktur aufweist und aufgrund seiner Porosität und Hydrophobieeigenschaften in der Lage ist, den Komplex aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor zurückzuhalten. Eine wissenschaftliche Begründung dafür, weshalb der Einsatz eines solchen Mate-rials den patentgemäßen Erfolg eintreten lässt, ist nicht erforderlich. 48 Die in [X.] angegebene Produktbezeichnung "[X.]-DEAE" und die er-gänzende Erläuterung, dies sei ein [X.]hromatographiematerial auf der Basis von [X.]opolymerisaten aus Oligoethylenglycolen, Glycidylmethacrylaten und Penta-erythroldimethacrylaten ([X.] Sp. 2 Z. 54 bis Sp. 3 Z. 3), reichen zur [X.] eines [X.]es mit diesen Merkmalen aus. Die Produkt-bezeichnung ist zwar formal unvollständig, weil keine Teilchengröße angegeben ist und weil am [X.] neben dem Produkt [X.] [X.] 650, das 49 - 21 - alle patentgemäßen Merkmale aufweist, auch ein Produkt namens [X.] EMD verfügbar war, von dem dies nicht sicher festgestellt werden kann. Beides ist aber im vorliegenden Zusammenhang unerheblich. Die Teilchengröße beschreibt nach den übereinstimmenden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen und des Parteigutachters der Klägerin nur die Größe der einzelnen [X.]kügelchen, nicht aber die nach den Merkmalen 3a und 3b maßgebliche Porengröße. Wenn [X.] [X.] 650M (Medium) die in den genannten Merkmalen definierte Porengröße aufweist, gilt dasselbe auch für die Produktvariante S (Superfine). Nach den Ausführungen des [X.] Sachverständigen ermöglicht die Variante S eine höhere Trenn-schärfe bei Substanzen, die sich nur geringfügig unterscheiden und deshalb bei nahe beieinander liegenden [X.]n eluiert werden. Dieser Eigenschaft kommt angesichts des relativ großen Abstandes der [X.]n in dem in [X.] beschriebenen Ausführungsbeispiel nur geringe Bedeutung zu. Der Fachmann, ein [X.]hemiker, Biochemiker oder Mediziner mit Hochschul- oder Fachhochschul-abschluss und umfassender beruflicher Erfahrung auf dem Gebiet der Gewin-nung von Plasmaproteinen einschließlich deren chromatographischer Tren-nung, würde deshalb jedenfalls auch die preisgünstigere Teilchengröße M heranziehen. 50 Ob die unter der Bezeichnung [X.] EMD angebotene [X.] ebenfalls alle in [X.] 3 aufgeführten Eigenschaften aufweist, [X.] keiner näheren Aufklärung. Der [X.]at ist aufgrund der Beweisaufnahme zu dem Ergebnis gelangt, dass die unvollständige Produktbezeichnung in [X.] aus der Sicht des Fachmanns jedenfalls auch auf [X.] als verwendbares [X.] hinwies. Deshalb kann dahingestellt bleiben, ob der Fachmann darüber hinaus auch [X.] EMD in Betracht gezogen hätte und ob beim Einsatz dieses Materials ebenfalls alle Merkmale von Patentanspruch 1 des [X.] erfüllt sind. Die Klägerin hat zwar durch Vorlage von Werbematerial ([X.] 51 - 22 - und L24) belegt, dass am [X.] auch [X.] EMD angeboten wurde, dessen Austauscher auf so genannten Tentakeln angebracht sind. Dieses [X.] hatte - anders als [X.] - am [X.] jedoch allenfalls gerin-ge Verbreitung gefunden. Der Fachmann hatte angesichts dessen keinen [X.], die formal unvollständige Bezeichnung "[X.]" allein auf den neueren Produkttyp zu beziehen. Mangels eines entsprechenden Hinweises in [X.] lag es fern, dass die überlegenen Wirkungen des darin beschriebenen Verfahrens ge-rade auf besonderen Eigenschaften des so genannten [X.] be-ruhten. Aus der maßgeblichen Sicht des Fachmanns sprach vielmehr alles [X.], dass er das in [X.] beschriebene Verfahren mit [X.] ausführen konnte. Dies reicht für eine vollständige [X.] des Gegenstands von Pa-tentanspruch 1 des [X.] aus. Selbst wenn der Fachmann ergänzend in Erwägung gezogen haben sollte, das in [X.] offenbarte Verfahren auch mit [X.] auszuführen, würde dies einer eindeutigen [X.] von Fracto-gel TSK nicht entgegenstehen. Die dann eröffnete Auswahl zwischen zwei al-ternativen Lösungswegen würde im vorliegenden Fall nichts daran ändern, dass der Einsatz des marktgängigen Produkts [X.] als eigenständiger Lö-sungsweg offenbart ist. 3. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 in der Fassung der [X.] bis III ist ebenfalls in [X.] offenbart. 52 a) Nach Hilfsantrag I soll in Patentanspruch 1 der bisher in [X.] vorgesehene Verfahrensschritt einer Virusinaktivierung in Gegen-wart von chemischen Inaktivierungsagentien aufgenommen werden. Dieser Schritt ist auch in dem in [X.] geschilderten Ausführungsbeispiel vorgesehen. Als besonders geeignet wird dort unter anderem Tween/[X.] ([X.]) genannt, das auch in der [X.]chrift hervorgehoben wird. 53 - 23 - b) Nach Hilfsantrag II soll Patentanspruch 1 hinsichtlich des Merkmals 4 dahin konkretisiert werden, dass die [X.] [X.] erhöht wird, wodurch der größte Teil des von-[X.]-Faktors desorbiert wird, und dann [X.] erhöht wird. Dies entspricht der Vorgehensweise aus dem in [X.] geschilderten Ausführungsbeispiel. Dass in [X.] die Isolierung anderer Proteine als Faktor [X.] nicht ausdrücklich erwähnt wird, führt zu keiner anderen Beurtei-lung. Das dort geschilderte Ausführungsbeispiel sieht ebenso wie das Ausfüh-rungsbeispiel in der [X.]chrift eine zweimalige Erhöhung der [X.] bei im Wesentlichen gleichen Verfahrensparametern vor. Die Anwendung dieses Verfahrens führt deshalb ebenso wie bei dem Ausführungsbeispiel in der [X.]chrift zur Abtrennung eines großen Teils des von-[X.]-Faktors in der ersten Erhöhungsstufe. 54 55 c) Nach Hilfsantrag III soll Patentanspruch 1 dahin ergänzt werden, dass durch die Wahl des [X.] die schwach hyd-rophoben Bindungen, die sich auf dem Polyvinylkörper bilden, ausgenützt wer-den. 56 Ob Patentanspruch 1 auch in dieser Fassung dem Gebot der Deutlichkeit (Klarheit) entspricht, wie es in Art. 84 EPÜ niedergelegt und auch bei der [X.] beschränkter Patentansprüche in Patentnichtigkeitsverfahren zu be-achten ist (vgl. [X.].Urt. v. 18.3.2010 - Xa ZR 54/06, [X.]. 55 - Proxyserver-system, zur [X.] vorgesehen), kann dahingestellt bleiben. Das zu-sätzlich in den Patentanspruch aufgenommene Merkmal kann nach der [X.]chrift jedenfalls dadurch verwirklicht werden, dass der bei der [X.]hroma-tographie verwendete Puffer Lysin in der Größenordnung von 2 bis 4 Gramm pro Liter und Glycin in einer Größenordnung von 8 bis 11 Gramm pro Liter ent-hält. Die Verwendung eines solchen Puffers in der zweiten Elutionsphase ist bereits in [X.] offenbart. - 24 - 4. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 in der Fassung von [X.] ist demgegenüber patentfähig. 57 a) Nach Hilfsantrag IV soll das Verfahren gemäß Patentanspruch 1 um den abschließenden Schritt der Gefriertrocknung (Lyophilisation) ergänzt wer-den. Dieser Verfahrensschritt ist in den ursprünglich eingereichten Unterlagen als zur Erfindung gehörend offenbart. 58 b) Ein Verfahren mit diesem Merkmal ist, wie das Patentgericht zutref-fend angenommen hat, in [X.] nicht offenbart. 59 Die Gefriertrocknung der erhaltenen Faktor-[X.]-Lösung wird weder in [X.] noch in der dort mehrfach zitierten [X.]n Anmeldung 238 701 ([X.]) [X.]. Sie mag zwar, wie der gerichtliche Sachverständige ausgeführt hat, zur schonenden Stabilisierung von [X.] das Mittel der Wahl und in den meisten Fällen nahezu unerlässlich sein. Dies genügt jedoch nicht, um die-sen Verfahrensschritt zu dem Informationsgehalt zu rechnen, den der [X.] bei aufmerksamer Lektüre von [X.] gleichsam mitliest. 60 61 In [X.] wird als einer der Vorteile des dort offenbarten Verfahrens [X.], dass nach den erfindungsgemäßen Schritten - zu denen die als besonders vorteilhafte Ausgestaltung bezeichnete Gelpermeationschromatographie nicht gehört - in an sich bekannter Weise weitergearbeitet werden könne ([X.] Sp. 1 Z. 44-54). Weder hieraus noch aus [X.] ergibt sich, dass zu den als bekannt vorausgesetzten Verfahrensschritten eine Gefriertrocknung gehört. In [X.] wird vielmehr ausgeführt, die Aufarbeitung in bekannter Weise erfolge vorzugsweise dadurch, dass Aluminiumhydroxid zugesetzt, dann abzentrifugiert und filtriert werde; als weiterer Schritt wird eine Virusinaktivierung empfohlen ([X.] [X.] 16-24; [X.] 20-27). Das dafür eingesetzte Natriumcholat/[X.] könne bei-spielsweise durch [X.] wieder entfernt werden. Die wässrige Schicht - 25 - werde beispielsweise durch ein Ultrafilter gereinigt und könne danach in üb-licher Weise in Ampullen gefüllt und therapeutisch eingesetzt werden ([X.] [X.] 27-32). Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen ist die Ge-friertrocknung zwar das "Mittel der Wahl", um Proteinpräparate über einen län-geren Zeitraum lagerfähig zu machen. Dies deckt sich im [X.] mit der [X.] der Klägerin, der die Gefriertrocknung für the-rapeutisch einzusetzende Faktor-[X.]-Konzentrate sogar als praktisch unerläss-lich ansieht, und wird zusätzlich bestätigt durch die von der Klägerin vorgeleg-ten Auszüge aus Arzneibüchern aus [X.], [X.] und [X.] (Jo2a bis Jo5), aus denen hervorgeht, dass Faktor-[X.]-Präparate im Prioritäts-zeitpunkt ausschließlich in gefriergetrockneter Form angeboten wurden. Auch daraus ergibt sich aber nicht, dass es aus technischer Sicht keine Alternative zur Gefriertrocknung gab. Dem Fachmann war vor dem aufgezeigten Hinter-grund bei der Lektüre von [X.] zwar bewusst, dass es weiterer [X.] bedarf, damit ein nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestelltes Faktor-[X.]-Konzentrat für den therapeutischen Einsatz geeignet ist. Hierfür gab es aus technischer Sicht aber mehrere Möglichkeiten, unter denen er unter Rückgriff auf sein allgemeines Fachwissen auswählen konnte. Angesichts dessen kann nicht gefolgert werden, dass er die Gefriertrocknung in [X.] als selbstverständ-lichen Verfahrensschritt mitlas und alle in Betracht kommenden Alternativen von vornherein verwarf. 62 c) Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des [X.] in der [X.] von Hilfsantrag IV ist dem Fachmann durch den Stand der Technik auch nicht nahegelegt. 63 (1) In der [X.] [X.] 34 32 083 ([X.]) und der inhalts-gleichen [X.] der [X.]n Patentanmeldung 173 242 ([X.]a) 64 - 26 - werden eine pasteurisierte isoagglutininfreie Faktor-[X.]-Präparation und ein Verfahren zu ihrer Herstellung offenbart. In der Beschreibung wird ausgeführt, die Verwendung von [X.] mit Ecteola-[X.]ellulose und [X.] ([X.]) zur Reinigung von Faktor [X.] sei bislang im Technikums- oder Produktionsmaßstab nicht gelungen. Überraschenderweise sei gefunden worden, dass eine [X.]hromatographie an basischen Ionentau-schern durchaus für die Produktion von Faktor-[X.]-Präparaten geeignet sei, sofern geeignete Adsorptionsbedingungen gewählt würden. Als [X.] wird unter anderem [X.] genannt, das in Lösung gebracht und mit einem [X.] auf Kohlenhydratbasis behandelt werden soll. Als geeignete [X.] kämen beispielsweise [X.], QAE- oder [X.] in Betracht, und zwar besonders solche auf Basis von [X.]ellu-lose, Sephadex oder Sepharose, vorzugsweise [X.]Sepharose. Die [X.]hroma-tographie soll bevorzugt bei pH 5,5 erfolgen. Zur Waschung sei ein Puffer, [X.]/[X.], 0,1mol/l Lysin und 1 g/l Natriumchlorid enthält, beson-ders geeignet. Für die Desorption des Faktors [X.] kämen konzentrierte Salz-lösungen in Betracht, beispielsweise mit Natriumchlorid, vorteilhafter jedoch mit [X.], [X.] oder [X.]alciumchlorid. Das Faktor-[X.]-haltige Elu-at lasse sich mit den üblichen Methoden konzentrieren, durch Verdünnung mit einem Dialysepuffer auf die gewünschte Aktivität einstellen und nach Sterilfiltra-tion abfüllen und gegebenenfalls gefriertrocknen. Damit sind die [X.] und 2 offenbart. 65 Nicht offenbart ist hingegen die [X.] Bei den in [X.] genann-ten Ionenaustauscherharzen besteht die Matrix aus Polymeren auf Kohlehydrat-basis und damit nicht aus einem Vinylpolymer. Eine Übereinstimmung besteht nur insoweit, als auf die [X.] [X.] aufgepfropft sind, wie dies auch bei den im Streitpatent beschriebenen Ausführungsbeispielen der Fall ist. [X.] enthält keinen ausdrücklichen Hinweis darauf, Faktor [X.] nicht isoliert, 66 - 27 - sondern als [X.]gregat gemeinsam mit dem von-[X.]-Faktor zu gewinnen. In der Beschreibung wird ausgeführt, für die Desorption des Faktors [X.] von den [X.] seien insbesondere Lösungen mit [X.], [X.] und [X.] geeignet; diese hätten gegenüber [X.] den Vorteil, dass der Faktor [X.] als relativ scharfer Peak mit einer hohen Aktivität pro Volumen eluiert werde ([X.] S. 9 Z. 8-12). Diese Ausführungen sind darauf gerichtet, Faktor [X.] möglichst isoliert zu gewinnen. Nicht offenbart ist ferner das Merkmal 4. In [X.] ist nur eine einmalige Er-höhung der [X.] zur Eluierung von Faktor [X.] vorgesehen. Eine [X.] zweimalige Erhöhung mit der Folge, dass in einem Durchgang mindestens zwei unterschiedliche Proteinfraktionen gewonnen werden können, wird nicht erwähnt. 67 68 (2) Die Ausführungen in [X.] gaben dem Fachmann Veranlassung, an-stelle der dort vorgeschlagenen [X.]e auf der Basis von Kohle-hydraten die aus verschiedenen [X.]en bekannten [X.]e auf Basis von Vinylpolymeren einzusetzen. 69 Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen war für den Fachmann am [X.] erkennbar, dass die vorteilhaften Wirkungen des in [X.] offenbarten Verfahrens nicht auf dem Material beruhen, aus dem die [X.] besteht, sondern auf der Porengröße und den mechanischen Eigen-schaften des Gels. Der Fachmann wusste, dass [X.]e auf [X.] relativ große Poren aufweisen, dass aber auch diese Porengröße für die Tren-nung der hier in Rede stehenden Proteine eher an der unteren Grenze liegt. Die Verfügbarkeit von [X.]en auf Basis von Vinylpolymeren, die eine nochmals ge-steigerte Porengröße bei besseren mechanischen Eigenschaften boten und beispielsweise in den von [X.] et.al veröffentlichten Aufsätzen "[X.]haracterizati-on of TSK-GEL [X.]Toyopearl ion exchanger" (Journal of [X.]hromatography, - 28 - 245 (1982), 193-211, [X.]) und "Evaluation of conventional and medium-performance anion [X.]" (Journal of [X.]hromatography, 245 (1982), 219-225, K9) beschrieben wurden, gab dem Fachmann deshalb Anlass, solche Materialien bei dem in [X.] beschriebenen Verfahren anstelle von [X.]en auf [X.] jedenfalls auszuprobieren. Dass die genannten Materialien schon am [X.] von [X.] bekannt waren, führt zu keiner anderen Beurteilung. Wie bereits dargelegt enthalten die Ausführungen in [X.] keinen Hinweis darauf, dass die Verwendung neuerer [X.]typen nachteilig sein könnte. In [X.] wird vielmehr darauf hingewiesen, es sei überraschenderweise gefunden worden, dass [X.] ent-gegen vorherigen Einschätzungen durchaus für die Produktion von Faktor-[X.]-Präparationen geeignet seien ([X.] S. 6 Z. 1-4). Dies gab Anlass, den in [X.] er-öffneten Weg weiterzubeschreiten und andere [X.]e, die aufgrund ihrer generellen Eigenschaften zusätzliche Vorteile versprachen, ebenfalls auf ihre Eignung zur Gewinnung von Faktor [X.] im Wege der Anionenaustausch-chromatographie zu untersuchen. Hierbei bot sich das kommerziell erhältliche Produkt [X.]Toyopearl, das auch unter der Bezeichnung [X.] ver-trieben wird, nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen als besonders geeignet an. 70 (3) Der Fachmann hatte darüber hinaus Anlass, das [X.]gregat aus Fak-tor [X.] und von-[X.]-Faktor bestehen zu lassen und nur die überschüssi-gen Anteile an von-[X.]-Faktor aus dem [X.] zu entfernen. 71 In [X.] wird zwar nahegelegt, den von-[X.]-Faktor durch die Verwen-dung besonders geeigneter Salzlösungen möglichst vollständig zu entfernen. Wie die Klägerin durch die Vorlage des Aufsatzes "Stabilization of Factor [X.] in Plasma by the von [X.] Factor" von [X.] ([X.]) belegt und wie auch der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, war dem Fachmann am 72 - 29 - [X.] aber bekannt, dass es für bestimmte Zwecke vorteilhaft sein kann, das [X.]gregat aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor nicht aufzutrennen, weil es die Stabilität von Faktor [X.] erhöht. Dies gab Anlass, auf die in [X.] be-schriebenen zusätzlichen Maßnahmen zur Trennung dieses [X.]gregats zu ver-zichten. (4) Weder aus [X.] noch aus dem sonstigen Stand der Technik ergab sich hingegen eine Anregung, die beiden genannten Änderungen mit dem wei-teren Schritt zu kombinieren, in einer einzigen Trennung durch mehrfache Er-höhung der [X.] nicht nur ein einzelnes Protein bzw. einen bestimmten Proteinkomplex, sondern mehrere Proteine oder Proteinkomplexe zu gewinnen. 73 Die Gewinnung mehrerer Fraktionen durch stufenweise oder kontinuierli-che Erhöhung der [X.] gehört zwar für sich genommen zu den Grund-techniken der Ionenaustauschchromatographie. Trotz der damit theoretisch er-öffneten Möglichkeiten ist in [X.] jedoch nur eine einmalige Erhöhung zur Ge-winnung von Faktor [X.] vorgesehen. Auch wenn der Fachmann aus den oben genannten Gründen Anlass hatte, Faktor [X.] nicht isoliert, sondern als [X.]gre-gat mit dem von-[X.]-Faktor zu gewinnen und hierzu das aufgrund seiner allgemeinen Eigenschaften überlegene Gelmaterial einzusetzen, gab ihm dies keinen Hinweis darauf, den [X.] zugleich so umzugestalten, dass er mehrere Proteinfraktionen in einem Durchgang isolieren konnte. Eine Weiterentwicklung in diese Richtung stellt keine im Belieben des Fachmanns stehende Maßnahme dar, deren Einsatz im Zusammenhang mit dem in [X.] of-fenbarten Verfahren für den Fachmann ohne weiteres auf der Hand lag. Zwar lag es, wie der gerichtliche Sachverständige ausgeführt hat, nahe, die [X.] sukzessive zu erhöhen, wenn die Gewinnung mehrerer Fraktionen als Ziel ins Auge gefasst wurde. Weder aus [X.] noch aus dem sonstigen Stand der Technik ergab sich jedoch eine Anregung, die bekannten Verfahren zur [X.] - 30 - nung von Faktor-[X.]-Präparaten in Richtung auf diese Zielsetzung hin weiter-zuentwickeln. 5. Die Patentansprüche 2 bis 12 sind auf Patentanspruch 1 in der ge-änderten Fassung zurückbezogen und haben zusammen mit diesem Bestand. 75 6. Der Gegenstand von Patentanspruch 13 des [X.] ist [X.] nicht patentfähig - unabhängig davon, auf welche Fassung der [X.] bis 9 er zurückbezogen ist. 76 a) Aus der Rückbeziehung auf die Patentansprüche 1 bis 9 ergibt sich, wie bereits oben dargelegt wurde, dass das Faktor-[X.]-Konzentrat zum thera-peutischen Gebrauch geeignet sein muss. In Patentanspruch 13 ist hingegen nicht zwingend festgelegt, dass das Konzentrat in einem Verfahren gemäß Pa-tentanspruch 1 bis 9 hergestellt worden ist. Es genügt, wenn es auf diesem Wege erhältlich ist. Für weitere Sachmerkmale, die sich aus der Bezugnahme auf das erfindungsgemäße Verfahren ergäben (vgl. [X.], Urt. v. 19.6.2001 - [X.], [X.], 1129 - zipfelfreies Stahlband), bietet die [X.] des [X.] keine Anhaltspunkte. Der Gegenstand von [X.] wird deshalb durch die Aufnahme weiterer Verfahrensschritte in Pa-tentanspruch 1 nicht beschränkt. 77 b) Es kann dahingestellt bleiben, ob der Fachmann bei Anwendung des in [X.] beschriebenen Verfahrens ohne weiteres ein therapeutisch einsetzbares Faktor-[X.]-Konzentrat mit den Merkmalen 13.1 und 13.2 erhält, wie dies die Klägerin unter Berufung auf den in erster Instanz vorgelegten Untersuchungs-bericht ([X.]) geltend macht. Ein Faktor-[X.]-Konzentrat mit diesen Eigenschaf-ten ist jedenfalls durch [X.] nahegelegt. 78 - 31 - (1) In [X.] wird in Patentanspruch 9 sowie in der Beschreibung (S. 10 Z. 23-29) eine pasteurisierte, hochgereinigte Faktor-[X.]-Präparation offenbart, die praktisch frei von Immunglobulinen, Isoagglutininen, [X.] und gerinn-barem Fibrinogen ist und durch eine spezifische [X.]lotting ([X.])-Aktivität (F [X.]:[X.]) von etwa 100 E/mg Protein und ein Verhältnis von F [X.]:[X.] zu F [X.] R:[X.] ([X.] Antigen) > 1 charakterisiert ist. 79 Anders als die Beschwerdekammer des [X.] ([X.] [X.]. 28) hat der [X.]at keine Zweifel daran, dass die dabei angegebene Einheit "E/mg" identisch ist mit der in [X.] in unmittelbarem Zusammenhang damit [X.] Einheit "[X.]/mg". Diese wird in [X.] in Übereinstimmung mit der oben ge-nannten Definition dahin erläutert, dass 1 [X.] der Faktor-[X.]-Aktivität von 1 ml Normalplasma entspricht ([X.] S. 11 Z. 7-9). Zwischen diesen Ausführungen und der vorangehenden Beschreibung einer Präparation mit einer Aktivität von 100 "E/mg" finden sich keine weiteren [X.]. [X.] enthält auch an ande-ren Stellen keine Hinweise darauf, dass zusätzlich zu der [X.] "[X.]" eine national oder von der Anmelderin festgelegte Einheit "E" verwendet werden soll. Aus all dem folgt, dass die beschriebene Präparation eine [X.]lotting-Aktivität von 100 [X.]/mg Protein aufweist. 80 (2) Abweichend von Merkmal 13.1 bezieht sich die in [X.] angegebene Reinheit auf ein Präparat, in dem Faktor [X.] weitgehend isoliert ist, d.h. das [X.]gregat aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor aufgelöst worden ist. Die [X.] in Merkmal 13.1 bezieht sich hingegen auf ein Konzentrat, in dem Faktor [X.] zumindest zu einem wesentlichen Teil in Form dieses [X.]gre-gats vorliegt. Ein solches Konzentrat war durch [X.] jedoch nahegelegt. 81 Wie bereits oben ausgeführt wurde, erfordert die Auftrennung des [X.]gre-gats eine besondere Ausgestaltung des in [X.] offenbarten Verfahrens, die der Fachmann als entbehrlich erkennt, weil er beispielsweise aus [X.] weiß, dass 82 - 32 - die Anwesenheit des von-[X.]-Faktors in bestimmten Mengen vorteilhaft ist. Durch eine entsprechende Abwandlung des Verfahrens gelangte der [X.] zu der Möglichkeit, ein Konzentrat zu gewinnen, bei dem die Reinheit des [X.]gregats aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor den in [X.] angegebenen Wert erreicht. Dass es hierzu zusätzlicher, durch den Stand der Technik nicht nahegelegter Maßnahmen bedurfte, ist nicht ersichtlich. Auch im Streitpatent werden - über die ebenfalls nahegelegte Verwendung von [X.]en auf der Basis von Vinylpolymeren hinaus - solche Maßnahmen nicht aufgezeigt. Vor diesem Hintergrund ist unerheblich, dass bei dem in [X.] beschriebe-nen Herstellungsverfahren als weiterer Verfahrensschritt die Zugabe von [X.] vorgesehen ist, die zu einer Reduzierung der spezifischen Aktivität des fertigen Konzentrats auf Werte zwischen 5 und 10 [X.]/mg führen ([X.] S. 9 Z. 29 bis [X.]). Die Zugabe solcher Stabilisatoren ist bei dem Verfahren gemäß [X.] erforderlich, weil die stabilisierende Wirkung des von-[X.]-Faktors wegfällt. Die durch den Stand der Technik nahegelegte Abwandlung, das [X.]-gregat aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor nicht aufzutrennen, macht auch diese zusätzliche Maßnahme entbehrlich. Die in [X.] und im Streitpatent vorgesehene Gefriertrocknung erfordert die Zugabe von Stabilisatoren nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen nur dann, wenn es be-sondere Anhaltspunkte dafür gibt, dass die Proteine beim Einfrieren beschädigt werden. Solche Anhaltspunkte sind bei dem [X.]gregat aus Faktor [X.] und von-[X.]-Faktor nicht gegeben. 83 (3) Merkmal 13.2, wonach das Konzentrat in seiner Qualität vergleichbar ist mit der eines Konzentrats gleicher Blutgruppe, führt zu keiner abweichenden Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit. Dieses Merkmal ist nach den Ausfüh-rungen des gerichtlichen Sachverständigen eine zwangsläufige Folge der in Merkmal 13.1 festgelegten Reinheit. Es stellt sich ohne weiteres ein, wenn die 84 - 33 - im Stand der Technik vorhandenen Anregungen zur Herstellung eines [X.] mit dieser Reinheit aufgegriffen werden. [X.] [X.] beruht auf § 121 Abs. 2 [X.] und § 92 Abs. 1 ZPO. 85 Meier-Beck [X.] [X.]

Bacher [X.] Vorinstanz: [X.], Entscheidung vom 09.11.2006 - 3 Ni 5/04 ([X.]) -