Bundespatentgericht, Urteil vom 08.07.2014, Az. 3 Ni 17/13 (EP)

[X.]ie auf die Ni[X.]htigkeitsgründe der mangelnden Patentfähigkeit und der mangelnden Ausführbarkeit (Art. II § 6 Abs. 1 [X.] [X.] Art. 138 a) Abs. 1 lit. A) EPÜ und Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 2 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. b) EPÜ) gestützte Klage ist zulässig und erweist si[X.]h au[X.]h als begründet.

1. Im [X.]tand der Te[X.]hnik sind bereits zahlrei[X.]he Purin-[X.]erivate mit antivira[X.]r Aktivität bes[X.]hrieben, darunter [X.] und [X.].[X.]ie im [X.]treitpatent als [X.]tand der Te[X.]hnik genannte [X.] offenbart unter anderem eine Verbindung aus der [X.]toffklasse der Purin-[X.]erivate mit dem [X.] [X.], die eine gute Aktivität gegen Herpesviren, beispielsweise [X.], aufweist und die bei topis[X.]her oder parentera[X.]r Verabrei[X.]hung sehr wirksam ist. Jedo[X.]h wird [X.] bei ora[X.]r Verabrei[X.]hung nur mäßig absorbiert (vgl. NIK1 Abs. 3; NIK2 [X.]. 1 Abs. 3).[X.]as im [X.]treitpatent ebenfalls zum [X.]tand der Te[X.]hnik genannte U[X.]-Patent 4,355,032 offenbart eine Verbindung mit dem [X.] [X.], die äußerst wirksam ist gegenüber [X.] der Herpesfamilie, beispielsweise gegen [X.] und [X.]. Al[X.]rdings hat au[X.]h [X.] eine relativ geringe Absorptionsrate, wenn es oral verabrei[X.]ht wird, und damit eine sehr einges[X.]hränkte ora[X.] Bioverfügbarkeit. Bei ora[X.]r Verabrei[X.]hung muss [X.] deshalb in hohen [X.]osierungen verwendet werden. Aus diesem Grund erfolgt die Verabrei[X.]hung im Allgemeinen über eine intravenöse Infusion, die wiederum den Na[X.]hteil mit si[X.]h bringt, dass sie für den Patienten sehr unangenehm ist und häufig die [X.]ienst[X.]istungen eines Arztes, einer [X.][X.]hwester oder von anderem Pf[X.]gepersonal erfordert. Ferner besteht ein gewisses Infektionsrisiko, das besonders bei Patienten mit einges[X.]hränktem Immunsystem prob[X.]matis[X.]h sein kann (vgl. NIK1 Abs. 4; NIK2 [X.]. 1 bis 2, übergr. Abs.).

2. Ausgehend davon liegt dem [X.]treitpatent die Aufgabe zugrunde, eine stabi[X.] Prodrug-Zubereitung von [X.] mit verbesserter ora[X.]r Absorption und geringer Toxizität bereitzustel[X.]n.

Gelöst wird die Aufgabe dur[X.]h die Verbindung 2-(2-[X.]1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat, ihre [X.]iastereomere, deren pharmazeutis[X.]h annehmbare [X.]alze gemäß Patentanspru[X.]h 1 sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutis[X.]he Zusammensetzungen gemäß Patentanspru[X.]h 9. [X.]arüber hinaus werden Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung beanspru[X.]ht, wie au[X.]h Zwis[X.]henprodukte, bei denen [X.] bzw. Hydroxylgruppen ges[X.]hützt sind. [X.][X.]hließli[X.]h werden Verwendungen der Verbindung als Arzneimittel und speziell als antivira[X.]r Wirkstoff beanspru[X.]ht.3. [X.]ie in Patentanspru[X.]h 1 des [X.]treitpatents bezei[X.]hnete Verbindung ist ein Prodrug-[X.] aus dem Purinderivat [X.] und der Aminosäure ([X.])-[X.] (= [X.]) und besser bekannt unter dem [X.] ([X.]) „[X.]".

 [X.]-Hydro[X.]hlorid [X.]

Bei der [X.]hemis[X.]hen [X.]ynthese fällt [X.] als [X.] in Form eines Gemis[X.]hes seiner beiden [X.]iastereomere an. [X.]ie Verabrei[X.]hung als Wirkstoff des Medikaments „Val[X.]yte®“ erfolgt in Form des Hydro[X.]hlorids seiner beiden [X.]iastereomere, wobei das Verhältnis des (R,[X.])-[X.]tereoisomeren zum ([X.],[X.])-[X.]tereoisomeren im Berei[X.]h zwis[X.]hen 45:55 bis 55:45 und somit im Berei[X.]h etwa [X.] Antei[X.] liegt (vgl. NIB4).

 R,[X.]-[X.] [X.],[X.]-[X.]

Bei der Bezei[X.]hnung der [X.]tereoisomere in den Patentansprü[X.]hen des [X.]treitpatents wird sowohl die R,[X.]-Nomenklatur na[X.]h [X.], [X.] und [X.] ([X.]) als au[X.]h die [X.],[X.] in der [X.] verwendet. Zwe[X.]ks Angabe der absoluten Konfiguration an den jeweiligen asymmetris[X.]hen Koh[X.]nstoffatomen des [X.]-Rests und des [X.] werden vom [X.]enat in diesem Urteil die [X.]tereoisomere unter Anwendung der [X.] einheitli[X.]h als R,[X.]-[X.] und [X.],[X.]-[X.] bezei[X.]hnet.

Bei [X.] handelt es si[X.]h um einen [X.], wel[X.]her dur[X.]h Veresterung einer der beiden [X.] des [X.] hergestellt wird. In der Folge erhält man am [X.] des [X.] ein Chiralitätszentrum. Für die antivira[X.] Wirkung ist die Konfiguration am [X.] des [X.] des Prodrug-[X.]s [X.] al[X.]rdings ohne Bedeutung, da dieses Chiralitätszentrum am [X.] des [X.] na[X.]h enzymatis[X.]her Hydrolyse bzw. Abspaltung des [X.] dur[X.]h körpereigene [X.]asen und Lipasen verloren geht.

Im Gegensatz zum [X.] [X.] hat der dur[X.]h Veresterung beider [X.] des [X.] des [X.] mit [X.] (= [X.]-[X.]) ebenfalls herstellbare [X.]iester (vgl. [X.] Beisp. 5) am [X.] des [X.] ein [X.]digli[X.]h pro[X.]hira[X.]s Zentrum, das beispielsweise katalysiert dur[X.]h eine stereose[X.]ktive [X.]ase in das jeweilige [X.]hira[X.] Zentrum eines der beiden [X.]iastereomere bzw. des [X.]iastereomerengemis[X.]hes des [X.] umgewandelt werden kann.

Bei [X.] besteht dagegen wegen nur einer freien [X.] ni[X.]ht die Mögli[X.]hkeit der Ausbildung eines [X.]iesters. [X.]er aus dem [X.]tand der Te[X.]hnik bereits bekannte [X.])[X.] ([X.]) weist [X.]digli[X.]h das von der natürli[X.]hen Aminosäure [X.] herrührende Chiralitätszentrum auf, das zwar für die Absorption und den Transport des Wirkstoffs notwendig ist, jedo[X.]h na[X.]h Hydrolyse des [X.] dur[X.]h die Katalyse körpereigener [X.]asen, Lipasen und Proteasen im [X.] ni[X.]ht mehr vorhanden ist (vgl. [X.], z. B. [X.]ummary).

[X.]-[X.]

[X.]ie Herstellung von [X.]n antivira[X.]r Purinderivate geht beispielsweise aus [X.] (vgl. Beisp. 3 bis 6) oder aus [X.] (vgl. [X.]. 159 „Chemistry“ [X.] [X.]. 158 Fig. 1) hervor und folgt – ebenso wie die Herstellung im [X.]treitpatent – im Wesentli[X.]hen den übli[X.]hen Arbeitsweisen der als Namensreaktion bekannten [X.]tegli[X.]h-Veresterung.

Aus der in der mündli[X.]hen Verhandlung seitens des [X.]enats eingeführten [X.]ru[X.]ks[X.]hrift [X.] 8 (1991) 1418-1423, die gegenüber dem [X.]treitpatent vorveröffentli[X.]ht ist und von Autoren aus dem Hause der Re[X.]htsvorgängerin der Patentinhaberin verfasst wurde, geht unter anderem au[X.]h die Eignung von [X.]n des [X.] als [X.] hervor (vgl. a. a. O. [X.]. 1420 li. [X.]p. [X.]. Abs. Ziffer (ii) [X.] [X.]. 1422 re. [X.]p. Mitte Z. 16 von unten ff.).

4. Zuständiger Fa[X.]hmann ist vorliegend ein promovierter Chemiker oder Pharmazeut, der mit der Herstellung und Entwi[X.]klung von Arzneimittelwirkstoffen befasst und vertraut ist und besondere Kenntnisse auf den Gebieten der [X.]tereo[X.]hemie und der [X.] von Wirkstoffen aufweist, ggf. in einem Team, dem au[X.]h ein pharmazeutis[X.]h fors[X.]hender Mediziner angehört.

[X.] sowie in Fassungen der Hilfsanträge 1 bis 6 sind dur[X.]h die [X.]ru[X.]ks[X.]hriften [X.] sowie [X.]a oder [X.]b bereits neuheitss[X.]hädli[X.]h vorweggenommen. [X.]ofern die Gegenstände der verteidigten Fassungen des [X.]treitpatents no[X.]h als neu zu bewerten sind, beruhen sie gegenüber dem [X.]tand der Te[X.]hnik jedenfalls ni[X.]ht auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit.

1. [X.]as [X.]treitpatent umfasst in der gemäß Patentanspru[X.]h 1 na[X.]h Hauptantrag verteidigten erteilten Fassung die aus [X.] und [X.] gebildeten diastereomeren [X.] (R)-2-(2-[X.]1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat (R,[X.]-[X.]) und ([X.])-2-(2-[X.]1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat ([X.],[X.]-[X.]) als Einzelverbindungen sowie in Form ihrer Gemis[X.]he, deren pharmazeutis[X.]h annehmbare [X.]alze, insbesondere Hydro[X.]hlorid oder A[X.]etat, au[X.]h in kristalliner Form (vgl. NIK1 Anspr. 1 [X.] Anspr. 2 bis 8).

Neuheit, wie na[X.]hfolgend im Einzelnen darge[X.]gt.

a) In der vorveröffentli[X.]hten [X.]ru[X.]ks[X.]hrift [X.] sind antivira[X.] Pyrimidin- und Purinderivate eins[X.]hließli[X.]h deren physiologis[X.]h annehmbaren [X.]alze dur[X.]h na[X.]hstehende Formel

bes[X.]hrieben, worin die Reste R und R

₁-C₆-geradkettige, eine C₃-C₆-verzweigtkettige oder eine C₃-C₆-[X.]y[X.]lis[X.]he Alkox. [X.] [X.]. 12 Anspr. 1 [X.] [X.]. 2 Z. 21 bis 48).

Bereits aus dem Passus „...wherein R und R

Als besonders bevorzugt genannt sind die [X.] des [X.] und des [X.] und zwar wegen ihrer im Verg[X.]i[X.]h zu den unveresterten [X.]tammverbindungen besonders verbesserten Bioverfügbarkeit, wobei als Aminosäurereste insbesondere Gly[X.]in, Alanin, [X.] und Iso[X.]u[X.]in, mit Ausnahme von [X.] jeweils in ihrer L-Form, sowohl als [X.] als au[X.]h als [X.]iester hervorgehoben sind (vgl. [X.] [X.]. 2 Z. 54 bis [X.]. 3 Z. 7). [X.]adur[X.]h wird ein Kol[X.]ktiv von insgesamt 16 Verbindungen, jede mit dem Potential eines antivira[X.]n Prodrug-Wirkstoffs, in das Bli[X.]kfeld des fa[X.]hkundigen Lesers gerü[X.]kt, darunter sowohl der [X.]iester als au[X.]h der [X.] aus [X.] und [X.].

Aus diesem besonders bevorzugten Kol[X.]ktiv sind in den Ausführungsbeispie[X.]n 1 bis 6 die [X.]iester 2-[(4-[X.]1,2-dihydro-2-oxo-1-pyrimidinyl)[X.] bis(L-Iso[X.]u[X.]inat) und 2-[(4-[X.]1,2-dihydro-2-oxo-1-pyrimidinyl)[X.] bis(L-valinat) und damit zwei Verbindungen mit [X.]yl als [X.] und den Aminosäureresten L-Iso[X.]u[X.]in, [X.] (Beisp 1 und 2) sowie die [X.]iester 2-[(2-[X.]1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)[X.] bis(L-Iso[X.]u[X.]inat), 2-[(2-[X.]1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)[X.] bis(2-Aminoa[X.]etat), 2-[(2-[X.]1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)[X.] bis([X.]at), 2-[(2-[X.]1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)[X.] bis([X.]at) und damit vier [X.]erivate des [X.] und den Aminosäureresten L-Iso[X.]u[X.]in, Gly[X.]in, [X.], [X.] (Beisp 3 bis 6), also insgesamt se[X.]hs [X.]iester hergestellt worden (vgl. [X.] [X.]. 6 bis [X.]. 9).

Aus dem Ausführungsbeispiel 6 geht hervor, dass der Bis-Alanin-[X.] na[X.]h der Aufarbeitung aus der Reaktionsmis[X.]hung der [X.]tzten [X.]ynthesestufe im Gemis[X.]h mit etwa 10 % des Mono-Alanin-[X.]s des [X.] anfällt (vgl. [X.] [X.]. 9 Z. 32 bis 39). [X.]ie Ausführungsbeispie[X.] 1 bis 5 geben dagegen keine Auskunft darüber, ob und gegebenenfalls in wel[X.]hen Antei[X.]n au[X.]h ein betreffender [X.] im Gemis[X.]h mit dem [X.]iester gebildet wird.

[X.]ass als [X.]yntheseprodukt des Ausführungsbeispiels 5 [X.]digli[X.]h der [X.]iester [X.]-bis(L-valinat) identifiziert ist (vgl. [X.] [X.]. 8 Z. 31 bis [X.]. 9 Z. 5), steht aber einer neuheitss[X.]hädli[X.]hen Vorwegnahme au[X.]h des [X.]s [X.]-mono-L-valinat dur[X.]h die oben darge[X.]gte besonders bevorzugte Lehre der [X.] ni[X.]ht entgegen.

[X.]enn eine na[X.]harbeitbare Offenbarung der [X.] aus dem besonders bevorzugten, aus insgesamt 16 Verbindungen bestehenden Kol[X.]ktiv der [X.] ist ni[X.]ht von einer Bes[X.]hreibung anhand konkreter Arbeitsvors[X.]hriften in Form von [X.]n abhängig. Vielmehr genügt bereits deren Zugängli[X.]hkeit bzw. Herstellbarkeit auf fa[X.]hübli[X.]hem Weg, ohne dass es hierfür erfinderis[X.]hen Zutuns bedarf (vgl. [X.], 696 – α-Aminobenzylpeni[X.]illin; [X.] 88, 447 – [X.]). [X.]ieses Erfordernis ist ni[X.]ht nur für den Alanin-[X.] des [X.] gemäß Ausführungsbeispiel 6 der [X.], sondern au[X.]h für die übrigen drei [X.] des [X.], darunter der [X.]-[X.], aus dem Kol[X.]ktiv der 16 besonders bevorzugten Verbindungen gegeben. [X.]enn die Veresterung von [X.] mit den betreffenden Aminosäuren verläuft, ebenso wie übli[X.]herweise die Veresterung von [X.]ihydroxyverbindungen, primär stets über die [X.]tufe der [X.], aus denen si[X.]h in einer Folgereaktion au[X.]h die [X.]iester bilden.

[X.]ie Veresterung in der [X.] bedient si[X.]h fa[X.]hübli[X.]her [X.]ynthesewege und Arbeitsweisen (vgl. [X.] [X.]. 5 Z. 19 bis [X.]. 6 Z. 4), wobei insbesondere die Reaktion handelsübli[X.]her, an der Aminogruppe ges[X.]hützter Aminosäuren, z. B. dur[X.]h die Benzyloxy[X.]arbonyl-[X.][X.]hutzgruppe ([X.] bzw. [X.]), in Gegenwart von N,N’-[X.]i[X.]y[X.]lohexyl[X.]arbodiimid ([X.]CC) und einer Base wie 4-[X.]imethylaminopyridin ([X.]MAP) und damit im Wesentli[X.]hen die g[X.]i[X.]he Arbeitsweise wie im [X.]treitpatent als bevorzugt herausgestellt ist (vgl. [X.] [X.]. 5 Z. 38 bis 51 [X.] Beisp. 1 bis 6 mit NIK1). Es versteht si[X.]h von selbst, dass beispielsweise über das Verhältnis der Edukte der Anteil des [X.]s im Reaktionsprodukt erhöht bzw. der Anteil des [X.]iesters im Reaktionsprodukt erniedrigt werden kann.

[X.]ie Isolierung eines [X.]s aus seinem Gemis[X.]h mit dem [X.]iester ist ni[X.]ht zu[X.]tzt wegen des zusätzli[X.]hen Ladungsunters[X.]hieds bei [X.]n mittels übli[X.]her Arbeitsweisen ohne weiteres mögli[X.]h und bedarf keiner Bes[X.]hreibung.

Eine Bes[X.]hreibung der Herstellung der [X.] anhand speziell darauf ausgeri[X.]hteter [X.] ist deshalb in der [X.] ni[X.]ht erforderli[X.]h.

[X.]a dem Fa[X.]hmann in [X.] al[X.] notwendigen Angaben bezügli[X.]h Reaktionsführung und Reagenzien zur [X.]ynthese der beanspru[X.]hten Verbindungen vermittelt werden, bestehen keine Zweifel an der Ausführbarkeit der Lehre der [X.] zur Herstellung sämtli[X.]her [X.].

Ohne Belang für die Neuheitsbewertung des Gegenstands des Patentanspru[X.]hs 1 na[X.]h Hauptantrag ist der genaue Anteil der beiden [X.]iastereomere in dem Reaktionsgemis[X.]h der Veresterung. [X.]enn bei ni[X.]ht stereose[X.]ktiv geführter [X.]ynthese, wie in dem [X.]treitpatent und in der [X.], fal[X.]n beide [X.]iastereomere des [X.]s [X.]-mono-L-valinat als Gemis[X.]h in etwa äquimolaren Antei[X.]n an und sind mittels übli[X.]her Arbeitsweisen isolierbar.

[X.]as als Gemis[X.]h seiner beiden diastereomeren Formen anfal[X.]nde [X.]-mono-L-valinat ([X.]) ist deshalb dur[X.]h die Lehre der [X.] vorbes[X.]hrieben. Patentanspru[X.]h 1 na[X.]h Hauptantrag, der [X.] unter anderem als Gemis[X.]h seiner beiden [X.]iastereomere umfasst, hat deshalb mangels Neuheit keinen Bestand.

b) Au[X.]h die [X.]ru[X.]ks[X.]hrift [X.]a steht dem Gegenstand des Patentanspru[X.]hs 1 na[X.]h Hauptantrag neuheitss[X.]hädli[X.]h entgegen. [X.]a ist das Prioritätsdokument zu [X.], wurde im Januar 1990 als Prioritätsbe[X.]g zur europäis[X.]hen Akte betreffend [X.] eingerei[X.]ht und stand damit bereits geraume Zeit vor dem Zeitrang des [X.]treitpatents der Öffentli[X.]hkeit uneinges[X.]hränkt zur Einsi[X.]htnahme zur Verfügung. [X.]a ist deshalb als vorveröffentli[X.]hte [X.]ru[X.]ks[X.]hrift zu werten (vgl. [X.], Patentgesetz, 9. Aufl., § 3 Rn. 43, 45 b), [X.]); Busse, Patentgesetz, 7.Aufl., § 3 Rn. 29, 41).

In der Prioritätss[X.]hrift [X.]a sind Prodrug-[X.] [X.]digli[X.]h eines k[X.]inen Teilkol[X.]ktivs der vorstehend unter Punkt I[X.]1a dur[X.]h den Formelteil (B) wiedergegebenen Purinderivate der [X.] bes[X.]hrieben.

Im Einzelnen bes[X.]hreibt [X.]a [X.] der Formel

mit R g[X.]i[X.]h Hydroxy oder Amino oder Wasserstoff, und deren physiologis[X.]h annehmbare [X.]alze, wobei die [X.] des [X.] besonders bevorzugt und daraus wiederum sowohl die Mono- als au[X.]h die [X.]iester mit Gly[X.]in, Alanin, [X.] oder Iso[X.]u[X.]in als bevorzugt genannt sind (vgl. [X.]a [X.]. 1 [X.]. Abs. bis [X.]. 2 Abs. 2). [X.]amit enthält das besonders bevorzugte Kol[X.]ktiv der [X.]a nurmehr 8 Verbindungen, wenn die betreffenden Aminosäuren in der natürli[X.]h vorkommenden und deshalb [X.]i[X.]ht verfügbaren L-Form eingesetzt werden. [X.]er bevorzugte Einsatz der Aminosäuren in der L-Form stützt si[X.]h zudem auf die Ausführungsbeispie[X.] 1 bis 4 der [X.]a, die den Ausführungsbeispie[X.]n 3 bis 6 der [X.] entspre[X.]hen und in denen, mit Ausnahme des a[X.]hira[X.]n Gly[X.]in, ausnahmslos L-Aminosäuren zum Einsatz gelangen.

[X.]as bei fa[X.]hübli[X.]her [X.]ynthese als Gemis[X.]h seiner beiden diastereomeren Formen anfal[X.]nde [X.]-mono-L-valinat ([X.]) ist deshalb au[X.]h dur[X.]h die Lehre der [X.]a vorbes[X.]hrieben.

[X.]) Vorbes[X.]hrieben ist [X.] des Weiteren dur[X.]h das aus der [X.] des Europäis[X.]hen Patentamts der Öffentli[X.]hkeit dur[X.]h Akteneinsi[X.]ht vor dem Zeitrang des [X.]treitpatents zur Verfügung stehende [X.]ru[X.]kexemplar [X.]b. In der Fassung seines [X.]ru[X.]kexemplars ist die Lehre der [X.] deutli[X.]h einges[X.]hränkt worden und konzentriert si[X.]h auf Mono- und [X.]iester des [X.] mit [X.]-9-methy[X.]noxy-1,3-propandiol und mit [X.] und damit auf ein besonders bevorzugtes Kol[X.]ktiv von nurmehr 4 Verbindungen (vgl. [X.]b [X.]. 1 [X.]. Abs. bis [X.]. 3 Abs. 2).

Hauptantrag, der [X.] unter anderem als Gemis[X.]h seiner beiden [X.]iastereomere umfasst, hat deshalb au[X.]h mangels Neuheit gegenüber [X.]b keinen Bestand, wobei vollumfängli[X.]h auf die Ausführungen unter Punkt I[X.]1a verwiesen wird.

d) [X.]er Ansi[X.]ht der [X.]n, einer Auswahl des [X.]-mono-L-valinat aus den [X.] bzw. den [X.]toffkol[X.]ktiven der [X.], [X.]a und [X.]b begründe die Neuheit, kann si[X.]h der [X.]enat ni[X.]ht ans[X.]hließen.

Ob der Auswahl einer Einzelverbindung oder eines Teilkol[X.]ktivs aus einem vorbes[X.]hriebenen [X.]toffkol[X.]ktiv die erforderli[X.]he Neuheit zuerkannt werden kann, hängt von der Qualität der das vorbes[X.]hriebene [X.]toffkol[X.]ktiv betreffenden te[X.]hnis[X.]hen Lehre ab. [X.]ie Patentliteratur bes[X.]hreibt [X.]toffkol[X.]ktive regelmäßig dur[X.]h mehr oder weniger übersi[X.]htli[X.]h gehaltene [X.], aus denen die spätere Auswahl einzelner Verbindungen oder Verbindungsgruppen unter dem Kriterium der Neuheit mögli[X.]h ist (vgl. [X.] 2000, 296 – [X.][X.]hmierfettzusammensetzung; [X.] 2009, 382 – [X.]).

[X.]er vorliegende [X.]treitgegenstand weist zur Konstellation im Fall „[X.]“ zwar insbesondere insoweit Ähnli[X.]hkeiten auf, als das bevorzugt offenbarte [X.]toffkol[X.]ktiv der [X.] – ebenso wie das bevorzugte Kol[X.]ktiv der maßgebli[X.]hen Entgegenhaltung im Fall „[X.]“ – aus 16 Verbindungen besteht. [X.]er maßgebli[X.]he Unters[X.]hied liegt jedo[X.]h darin, dass [X.]-mono-L-valinat in der Bes[X.]hreibung von [X.] – anders als [X.] in der maßgebli[X.]hen [X.]ru[X.]ks[X.]hrift von BGH-[X.] – ni[X.]ht nur als Wirkstoff zur antivira[X.]n Therapie ohne Weiteres zu identifizieren ist (vgl. [X.] [X.]. 2 Z. 54 bis [X.]. 3 Z. 7), sondern si[X.]h im Zuge der in der [X.] bes[X.]hriebenen Herstellung des [X.]-di-L-valinat au[X.]h in situ tatsä[X.]hli[X.]h bildet (vgl. [X.] Beisp. 5). [X.]er fa[X.]hkundige Leser erkennt dies bereits aufgrund seines [X.]hemis[X.]hen Grundwissens betreffend die Veresterung von [X.]io[X.]n, spätestens aber bei Berü[X.]ksi[X.]htigung des Gesamtoffenbarungsgehalts der [X.] und dem experimentel[X.]n Na[X.]hweis des [X.]s als Nebenprodukt der [X.]ynthese des [X.]-di-L-alaninat (vgl. [X.] Beisp. 6 [X.] Beisp. 5).

[X.]-mono-L-valinat ist erst re[X.]ht in dem [X.]ru[X.]kexemplar [X.]b der [X.] zu identifizieren, in dem nurmehr [X.]-di-L-valinat und [X.]-mono-L-valinat als Prodrug-[X.] zur Verabrei[X.]hung des antivira[X.]n Wirkstoffs [X.] zur Auswahl stehen.

[X.]em Vorbringen der [X.]n, die [X.]ru[X.]ks[X.]hriften [X.]a und [X.]b seien ni[X.]ht dem vorveröffentli[X.]hten [X.]tand der Te[X.]hnik zuzure[X.]hnen, kann ni[X.]ht gefolgt werden. [X.]ie Bewertung des Prioritätsdokuments [X.]a und au[X.]h des [X.]ru[X.]kexemplars [X.]b als vorveröffentli[X.]hter [X.]tand der Te[X.]hnik steht im Einklang mit der Re[X.]htspre[X.]hung des Bundesgeri[X.]htshofs (vgl. z. B. [X.] 98, 382 – [X.][X.]here) und mit der Ents[X.]heidungspraxis des Europäis[X.]hen Patentamts (vgl. [X.] 0834/09 Publi[X.] availability/HY[X.]RO-QUEBEC; vgl. au[X.]h [X.] a. a. O. § 3 Rn. 43, 45; Busse a. a. 0. § 3 Rn. 29, 41).

Eine andere Bewertung der Neuheit ergibt si[X.]h au[X.]h ni[X.]ht aus der Re[X.]htspre[X.]hung des Bundesgeri[X.]htshofs und der Ents[X.]heidungspraxis des Europäis[X.]hen Patentamts betreffend die Auswahl eines der Enantiomeren aus der bereits bekannten Mis[X.]hung beider Enantiomere (vgl. [X.] 2010, 123 – Es[X.]italopram; [X.] [X.] 296/87 Enantiomere/HOECH[X.]T; T 12/81 [X.]iastereomere/[X.]). [X.]enn Mis[X.]hungen der beiden [X.]iastereomere sind zum einen Gegenstand des [X.]treitpatents gemäß Patentanspru[X.]h 1 na[X.]h Hauptantrag und zum anderen ist [X.]-mono-L-valinat – anders als die Isolierung eines Enantiomers aus dem ra[X.]emis[X.]hen [X.]toffgemis[X.]h im Fall BGH-Es[X.]italopram – auf konventionel[X.] und einfa[X.]he Weise und damit ohne Weiteres von dem [X.]-di-L-valinat zu trennen.

Hauptantrag, die wegen der ebenfalls umfassten Alternative einer au[X.]h unges[X.]hützten Hydroxygruppe mangels erfinderis[X.]her Tätigkeit ni[X.]ht gewährbar sind.

Au[X.]h die eidesstattli[X.]he Versi[X.]herung [X.] nebst den Auszügen [X.] aus dem [X.] eines der Erfinder des [X.]treitpatents führen zu keiner anderen Bewertung. [X.]enn die in [X.] offenbar zum Zwe[X.]k einer Na[X.]harbeitung von Ausführungsbeispie[X.]n der [X.] dur[X.]hgeführten Versu[X.]he sind bereits wegen der dort angewandten unübli[X.]h langen Reaktionszeit ni[X.]ht mit dem [X.]tand der Te[X.]hnik verg[X.]i[X.]hbar und deshalb zur Aufklärung des [X.]a[X.]hverhalts betreffend die Herstellbarkeit des [X.]s ungeeignet. Es versteht si[X.]h von selbst, dass die Bildung des [X.]s unvermeidbar und au[X.]h dessen Isolierung und Abtrennung von dem si[X.]h bildenden [X.]iester ohne weiteres mögli[X.]h ist (vgl. dazu au[X.]h das [X.]treitpatent NIK1 [X.]. 16 [0098]. Fragen der Reaktionsausbeute und andere wirts[X.]haftli[X.]he Über[X.]gungen wie Art der [X.][X.]hutzgruppen, Preis der jeweiligen Edukte und Toxizität eventuel[X.]r Nebenprodukte sind al[X.]nfalls für die patentre[X.]htli[X.]he Bewertung eines diesbezügli[X.]hen speziel[X.]n Verfahrensanspru[X.]hs, gegebenenfalls speziel[X.]r Zwis[X.]henprodukte, ni[X.]ht aber für die patentre[X.]htli[X.]he Bewertung des [X.]toff- oder Verwendungsanspru[X.]hs betreffend Endprodukte von Belang.

2. Unabhängig von der Neuheitsbewertung beruht der Gegenstand des Patentanspru[X.]hs 1 na[X.]h Hauptantrag ausgehend von der Lehre der [X.], [X.]a oder [X.]b jedenfalls ni[X.]ht auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit.

[X.]er vor die Aufgabe gestellte Fa[X.]hmann, eine stabi[X.] Prodrug-Zubereitung von [X.] mit verbesserter ora[X.]r Absorption und geringer Toxizität bereitzustel[X.]n, entnimmt aus der vorveröffentli[X.]hten [X.] die Lehre, dass [X.] bereits bekannter antivira[X.]r Pyrimidin- und Purinnu[X.][X.]osidanaloga eine überras[X.]hend vorteilhafte ora[X.] Bioverfügbarkeit besitzen. Er wird deshalb insbesondere die dabei als besonders vorteilhaft herausgestellten [X.] und des [X.]-1-yl-methy[X.]noxy-1,3-dihydroxypropans mit Gly[X.]in, [X.], L-Iso[X.]u[X.]in und [X.] unter [X.] nehmen, und zwar sowohl die jeweiligen [X.]iester als au[X.]h die jeweiligen [X.] (vgl. [X.] [X.]. 2 Z. 54 bis [X.]. 3 Z. 7).

In Kenntnis der Untersu[X.]hungen von [X.]n des antivira[X.]n Purin-Analogons [X.] (vgl. z. B. [X.]) wird der Fa[X.]hmann bei der Bewertung der Lehre der [X.] seinen Bli[X.]k vor al[X.]m auf die [X.] des antivira[X.]n Purin-Analogons [X.] mit [X.] ri[X.]hten. [X.]enn ihm ist bekannt, dass die vorteilhafte Eignung des [X.] als Aminosäure dur[X.]h die effiziente enzymatis[X.]he in-vivo Hydrolyse bei guter ([X.]hemis[X.]her) Hydrolysestabilität bedingt ist und auf einem dur[X.]h diese Aminosäure bedingten stereose[X.]ktiven Transportme[X.]hanismus beruhen könnte (vgl. [X.] [X.]ummary [X.] [X.]. 160 li. [X.]p. [X.]. bzw. [X.]. Abs. bis re. [X.]p. [X.]. Abs. 2). [X.]abei wird er ni[X.]ht nur den [X.]iester des [X.] mit [X.], sondern au[X.]h den [X.] [X.] auf eine entspre[X.]hende Eignung hin untersu[X.]hen. Wegen der ausführli[X.]hen Vorgaben der [X.] bedarf es hierzu keines erfinderis[X.]hen Zutuns bei der experimentel[X.]n Ausführung bzw. Umsetzung. [X.]ie [X.] und in-vivo Ergebnisse und daraus eine Präferenz für den [X.] [X.] ergeben si[X.]h aus diesen Untersu[X.]hungen dann zwangsläufig.

[X.]ofern die [X.] vorbringt, für den Fa[X.]hmann habe es weder aus der [X.] al[X.]in no[X.]h in deren Zusammens[X.]hau mit der [X.] einen Anlass gegeben, einen [X.] des [X.] zur Verabrei[X.]hung als Prodrug in Betra[X.]ht zu ziehen, geht dies an der Realität unmittelbar vor dem [X.] des [X.]treitpatents vorbei.

Herstellung der [X.]iester, jedo[X.]h keine Präferenz für [X.]iester oder für [X.] hinsi[X.]htli[X.]h der Bereitstellung antivira[X.]r Mittel und diesbezügli[X.]her pharmazeutis[X.]her Zusammensetzungen zu entnehmen. Vielmehr beziehen si[X.]h die Beispie[X.] zur pharmazeutis[X.]hen Formulierung auf jedwede erfindungsgemäße Verbindung, dabei insbesondere auf die als besonders bevorzugt identifizierten 16 Verbindungen, und s[X.]hließen damit au[X.]h die [X.] als [X.] ein (vgl. [X.] [X.]. 9 Z. 40 ff.). [X.]ies gilt erst re[X.]ht für die Lehre der [X.]b, na[X.]h der nurmehr [X.]-di-L-valinat und [X.]-mono-L-valinat als Prodrug-[X.] zur Verabrei[X.]hung des antivira[X.]n Wirkstoffs [X.] zur Auswahl stehen.

Ni[X.]hts anderes ergibt si[X.]h aus der auf Mitarbeiter der Re[X.]htsvorgängerin der [X.]n zurü[X.]kgehenden und in der mündli[X.]hen eingeführten vorveröffentli[X.]hten [X.]ru[X.]ks[X.]hrift [X.] 8 (1991) 1418 – 1423, die seitens des [X.]enats zur Überprüfung der s[X.]hriftsätzli[X.]h vorgebra[X.]hten Einwände der [X.]n, insbesondere dem Einwand, dass der Fa[X.]hmann keine [X.] in Betra[X.]ht gezogen hätte, ermittelt wurde. [X.]emna[X.]h sind au[X.]h [X.], die si[X.]h ohnehin in vitro und in vivo aus den [X.]iestern bilden, selbst [X.] des [X.] (vgl. a. a. O. [X.]. 1420 li. [X.]p. [X.]. Abs. Ziffer (ii)) und können sogar höhere ora[X.] Bioverfügbarkeit als die [X.]iester aufweisen (vgl. a. a. O. [X.]. 1422 re. [X.]p. Mitte Z. 16 von unten bis [X.]. 1423 li. [X.]p. Z. 3), so dass dadur[X.]h [X.] des [X.] bevorzugt ins Bli[X.]kfeld des Fa[X.]hmanns gerü[X.]kt werden und dem Fa[X.]hmann al[X.]r Anlass au[X.]h zu deren Untersu[X.]hung gegeben wird (vgl. [X.] - Fis[X.]hbissanzeiger).

3. [X.]ie weiteren Patentansprü[X.]he des [X.] bedürfen in Anbetra[X.]ht der insgesamt 6 Hilfsanträge keiner weiteren, isolierten Prüfung, weil die [X.] in der mündli[X.]hen Verhandlung erklärt hat, dass sie den Hauptantrag und au[X.]h die Hilfsanträge als jeweils ges[X.]hlossene Anspru[X.]hssätze versteht und das [X.]treitpatent in der gewählten Reihenfolge der Hilfsanträge verteidigt (vgl. [X.] 2007, 862, 864 – Informationsübermittlungsverfahren II; [X.], 46 – Ionenaustaus[X.]hverfahren).

4. [X.]er Gegenstand des [X.]treitpatents hat au[X.]h in den Fassungen der Hilfsanträge 1 bis 6 mangels Neuheit oder mangels erfinderis[X.]her Tätigkeit keinen Bestand.

a) Patentanspru[X.]h 1 na[X.]h Hilfsantrag 1 hat Valgani[X.]lovir in Form von Mis[X.]hungen seiner beiden R,[X.]- und [X.],[X.]-[X.]iastereomere in beliebigen Antei[X.]n zum Gegenstand, so dass au[X.]h diesem Antrag mangels Neuheit oder mangels erfinderis[X.]her Tätigkeit ni[X.]ht stattgegeben werden kann, wobei vollumfängli[X.]h auf die Ausführungen unter Punkt I[X.]1[X.] sowie 2 verwiesen wird.

Hilfsantrag 2 ni[X.]ht gewährbar, der nurmehr auss[X.]hließli[X.]h Mis[X.]hungen der beiden R,[X.]- und [X.],[X.]-[X.]iastereomere in g[X.]i[X.]hen Mengenantei[X.]n zum Gegenstand hat. [X.]enn die Umsetzung von [X.]-ges[X.]hützter L-Aminosäure, speziell [X.]-[X.], und [X.] in Gegenwart von [X.]CC und [X.]MAP entspre[X.]hend den Bedingungen des [X.]tandes der Te[X.]hnik (vgl. [X.] Beisp. 3 bis 6) verläuft ni[X.]ht stereose[X.]ktiv und die beiden [X.]iastereomere des [X.]s fal[X.]n in etwa äquimolar g[X.]i[X.]hen Antei[X.]n im Gemis[X.]h an.

b) [X.]ie Patentansprü[X.]he 1 in der Fassung der Hilfsanträge 3 oder 4, die auf die Verwendung der [X.]toffe gemäß Patentanspru[X.]h 1 na[X.]h Hilfsantrag 1 oder 2 geri[X.]htet sind, haben unter Berü[X.]ksi[X.]htigung der Ausführungen unter den vorstehenden Punkten I[X.]1 [X.] sowie 2 ebenfalls keinen Bestand. [X.]ie Verwendung des aus [X.], [X.]a und [X.]b bekannten [X.] in Form von gegebenenfalls äquimolaren Gemis[X.]hen seiner beiden R,[X.]- und [X.],[X.]-[X.]iastereomere als therapeutis[X.]h wirksames Mittel ist bereits ni[X.]ht neu. Falls die Verwendung aber als neu zu bewerten wäre, beruht sie jedenfalls demgegenüber unter Berü[X.]ksi[X.]htigung des übrigen [X.]tandes der Te[X.]hnik (vgl. insbes. [X.] und [X.] 8 (1991) 1418 bis 1423) ni[X.]ht auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit. [X.]enn die in der [X.]treitpatents[X.]hrift dargestellten [X.] und in-vivo Effekte gegenüber [X.]iestern und [X.]n mit anderen Aminosäuren (vgl. au[X.]h [X.]) vermögen eine erfinderis[X.]he Tätigkeit ni[X.]ht zu begründen, da sie si[X.]h bei entspre[X.]hend [X.] dur[X.]hgeführten, fa[X.]hübli[X.]hen experimentel[X.]n Untersu[X.]hungen ohne erfinderis[X.]hes Zutun von selbst einstel[X.]n.

[X.]) [X.]ie Bereitstellung von [X.] als Gemis[X.]h seiner beiden [X.]iastereomeren in Form des Hydro[X.]hlorid-[X.]alzes und davon ausgehend dessen Applikation als therapeutis[X.]hes Mittel gemäß Patentanspru[X.]h 1 na[X.]h Hilfsantrag 5 beruht zumindest ni[X.]ht auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit. [X.]enn bereits in der [X.] werden bevorzugt [X.]äureadditionssalze zur Applikation der dort bes[X.]hriebenen Prodrug-[X.] vorges[X.]hlagen, darunter die dem Fa[X.]hmann ohnehin als pharmazeutis[X.]h annehmbar bekannten [X.]alze mit [X.]alzsäure, [X.][X.]hwefelsäure, Phosphorsäure, Ma[X.]insäure und Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Mil[X.]hsäure oder Essigsäure (vgl. [X.] [X.]. 3 Z. 8 bis 10). [X.]a die Entfernung der [X.]-[X.][X.]hutzgruppe an der veresterten Aminosäure übli[X.]herweise mit Palladium in [X.]alzsäure oder in [X.] erfolgt, fal[X.]n die ents[X.]hützten Veresterungsprodukte ohnehin primär in Form von [X.]äureadditionssalzen mit der dabei eingesetzten [X.]äure an (vgl. [X.] [X.]. 5 Z. 52 bis [X.]. 6 Z1 [X.] Beisp. 1 bis 6; [X.] [X.]. 162 li. [X.]p Method A), so dass au[X.]h deswegen sowohl das Hydro[X.]hlorid als au[X.]h das A[X.]etat im Bli[X.]kfeld des Fa[X.]hmanns lagen.

d) Au[X.]h die Verwendung des Hydro[X.]hlorid-[X.]alzes von Valgani[X.]i[X.]lovir in Form äquimolarer Mis[X.]hungen seiner beiden R,[X.]- und [X.],[X.]-[X.]iastereomere gemäß Patentanspru[X.]h 1 na[X.]h Hilfsantrag 6 beruht unter Berü[X.]ksi[X.]htigung der Ausführungen unter Punkt I[X.]2 sowie 4[X.], auf die vollumfängli[X.]h verwiesen wird, jedenfalls ni[X.]ht auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit.

Ni[X.]ht erfinderis[X.]h ist au[X.]h die Bereitstellung sol[X.]her [X.]alze in kristalliner Form, weil es si[X.]h dabei um eine fa[X.]hübli[X.]he ga[X.]nis[X.]he Bereitstellungsform handelt, so dass au[X.]h Patentanspru[X.]h 2 na[X.]h Hilfsantrag 6 keinen Bestand hat.

Entspre[X.]hendes gilt für die Verwendung der [X.]toffe aus den Patentansprü[X.]hen 1 oder 2 als therapeutis[X.]h wirksames Mittel zur Behandlung von vira[X.]n und damit verwandten Krankheiten gemäß Patentanspru[X.]h 5 ebenso wie für die Patentansprü[X.]he 3 und 4, da die Verwendung dieser [X.]toffe zur antivira[X.]n Therapie und die Bereitstellung von pharmazeutis[X.]hen Zusammensetzungen enthaltend Gemis[X.]he der beiden [X.]iastereomeren des [X.] zur antivira[X.]n Therapie dur[X.]h keine gegenüber der [X.], [X.]a, [X.]b oder [X.] die erfinderis[X.]he Tätigkeit begründenden zusätzli[X.]hen Merkma[X.] gekennzei[X.]hnet sind.

e) Ergänzend ist zu den mit Ausnahme der erteilten Fassung (vgl. Hauptantrag Anspr. 5 bis 8) in keinem der Hilfsanträge in einem Unteranspru[X.]h gesondert formuliert beanspru[X.]hten [X.]iastereomere festzustel[X.]n, dass au[X.]h deren Bereitstellung und die Verwendung in [X.] Form ni[X.]ht auf einer erfinderis[X.]hen Tätigkeit beruhen.

[X.]enn im Gegensatz zur [X.] gelingt die Aufarbeitung und Auftrennung von [X.]iastereomerengemis[X.]hen i. d. R. au[X.]h mittels übli[X.]her, dem Fa[X.]hmann geläufiger, ni[X.]ht-[X.]hira[X.]r physikalis[X.]her Methoden, im einfa[X.]hsten Fall beispielsweise dur[X.]h analytis[X.]he oder präparative NP- oder RP-HPLC, insbesondere unter Einsatz handelsübli[X.]her, für besondere Trennprob[X.]me geeigneter [X.]tationärphasen (vgl. hierzu au[X.]h NIK1 [X.]. 16 Z 22 bis 41 [X.] Beisp. 7).

[X.]ofern die Zugängli[X.]hkeit der polaren Gruppen am [X.] des [X.] ents[X.]heidend für die Qualität und Einfa[X.]hheit der Auftrennung an fa[X.]hübli[X.]hen ni[X.]ht-[X.]hira[X.]n [X.]tationärphasen sein sollte, stehen dem Fa[X.]hmann erforderli[X.]henfalls handelsübli[X.]he [X.]hira[X.] [X.]tationärphasen zur Verbesserung des Trennungsergebnisses zur Verfügung.

Insofern ist den Ausführungen der Ni[X.]htigkeitsklägerin beizutreten, die [X.]iastereomeren-Trennung erfordere keine über die Routine und das diesbezügli[X.]he Fa[X.]hwissen hinausgehenden Maßnahmen.

5. Auf die Frage der Ausführbarkeit der Lehre des [X.]treitpatents kommt es daher ni[X.]ht mehr an. [X.]ie diesbezügli[X.]hen klägeris[X.]hen Einwände greifen na[X.]h Auffassung des [X.]enats au[X.]h ni[X.]ht dur[X.]h.

Entgegen den Ausführungen der Klägerin, wona[X.]h in dem [X.]treitpatent experimentel[X.] Angaben zur [X.]iastereomeren-Trennung fehlten, betrifft Beispiel 7 der [X.]treitpatents[X.]hrift EP 0 694 547 [X.] – wie bereits der Übers[X.]hrift dieses Beispiels zu entnehmen – die Trennung der beiden [X.]iastereomeren. [X.]arin wird im Einzelnen und ausführli[X.]h die experimentel[X.] Auftrennung in [X.] Maßstab in k[X.]inen Portionen an der handelsübli[X.]hen, in Fa[X.]hkreisen geläufigen RP-[X.]tationärphase YMC O[X.][X.]-AM eins[X.]hließli[X.]h eines geeigneten Laufmittels bes[X.]hrieben.

[X.]ie Ausführbarkeit des Gegenstands des [X.]treitpatents ist deshalb diesbezügli[X.]h und, insbesondere was die Herstellbarkeit der [X.]toffe an si[X.]h und deren therapeutis[X.]he Anwendbarkeit anbelangt, au[X.]h im Übrigen anzuerkennen.

[X.]ie Kostenents[X.]heidung beruht auf § 84 Abs. 2 [X.] [X.] § 91 Abs. 1 ZPO.

[X.]ie Ents[X.]heidung über die vorläufige Vollstre[X.]kbarkeit beruht auf § 99 Abs. 1 [X.] [X.] § 709 [X.]atz 1 und [X.]atz 2 ZPO.