Bundespatentgericht, Urteil vom 01.10.2019, Az. 4 Ni 23/17 (EP)

Die Beklagte ist Inhaberin des auch mit Wirkung für die [X.] erteilten [X.] Patents EP 2 084 545 B1, [X.] Aktenzeichen [X.] 50 2007 012 758 ([X.]), das am 1. Oktober 2007 unter Beanspruchung der Priorität [X.] 102006046996 vom 1. Oktober 2006 angemeldet und dessen Erteilung am 12. Februar 2014 veröffentlicht worden ist.

Das in [X.] [X.] veröffentlichte [X.] mit der Bezeichnung „Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge assoziiert mit Herzinsuffizienz“ umfasst 16 Patentansprüche, die sämtlich angegriffen sind.

Der einzige unabhängige Patentanspruch 1 hat in der maßgeblichen [X.] Fassung folgenden Wortlaut.

Wegen der direkt oder indirekt auf den oben genannten Patentanspruch 1 rückbezogenen Patentansprüche 2 bis 16 wird auf die [X.]schrift in der B1-Fassung Bezug genommen.

Mit ihrer Nichtigkeitsklage machen die Klägerinnen geltend, dass der in den Patentansprüchen 1 bis 16 enthaltene Gegenstand gemäß Art. Il § 6 Abs. 1 Nr. 2 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. b EPÜ nicht so deutlich und vollständig offenbart sei, dass ein Fachmann die Erfindung ausführen könne. Außerdem sei der Gegenstand des [X.]s nach Art. Il § 6 Abs. 1 Nr. 3 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. c EPÜ und Art. 123 Abs. 2 EPÜ unzulässig erweitert sowie gemäß Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. a EPÜ und Art. 52 [X.] Art. 56 EPÜ nicht erfinderisch. Damit sei das [X.] in vollem Umfang für nichtig zu erklären.

Die Klägerinnen stützen ihr Vorbringen dabei auf folgende Dokumente:

NK1 [X.] EP 2 084 545 B1 ([X.])

[X.] [X.] Patent- und Markenamt: [X.], Registerauszug zum [X.] Teil [X.] 50 2007 012 758.2 des [X.]s. 7. Juli 2016. 2 Seiten

[X.] [X.] (Anmeldung des [X.]s)

[X.] [X.] 10 2006 046 996 A1 (Prioritätsanmeldung)

[X.] [X.] Scientific: Reference Values – [X.] PCT. 2016. URL: http://www.procalcitonin.com/indications/sepsis/ [X.] [abgerufen am 30. Juni 2016]. 5 Seiten

NK6 [X.] Scientific: Instrument at-a-glance – [X.]. 2016. URL: http://www.brahms-instruments.com/ b·r·a·h·m·s-kryptor-intro/instrument-at-a-glance [abgerufen am 12. Juli 2016]. 3 Seiten

[X.] [X.] Patent- und Markenamt: [X.], Registerauszug zu Wortmarke Registernummer 652552, „[X.]“. 12. Juli 2016. 2 Seiten

[X.] [X.], [X.] [et al.]: [X.] in [X.]: [X.], [X.]. In: [X.], [X.], 2004, [X.]-607

[X.] SAN[X.]K, [X.] [et al.]: [X.] in heart failure. [X.], [X.] [et al.]: [X.] reply. In: [X.], [X.], 2004, S. 1555

[X.] [X.] Scientific: B·R·A·H·M·S PCT sensitive [X.]. 2016. URL: http://www,procalcitonin.com/[X.]/[X.] [abgerufen am 7. Juli 2016]. 4 Seiten

[X.] Differential diagnosis. In: [X.], [X.]. Bearbeitungsstand: 18. Juni 2016, 18:47 UTC. URL: https://en. wikipedia.org/wiki/Differential_diagnosis [abgerufen am 13. Juli 2016]

[X.], [X.] [et al.]: [X.]. In: [X.], Vol. 48, 2002, [X.]. 5, [X.]88-790

[X.] Diazyme: [X.] (PCT) [X.] (Dual vial liquid stable) ([X.]). [X.]. [X.]. URL: http://store.diazyme.com/procalcitomn-pct-assay-dual-vial-liquid-stable-immunoturbi... [abgerufen am 23. Dezember 2016]. 2 Seiten

[X.] [X.], [X.] [et al.]: [X.] Guidance of Antibiotic Therapy in [X.]. In: [X.], Vol. 174, 2006, S. 84-93

[X.] [X.], [X.] [et al.]: Diagnostic value of signs, symptoms and laboratory values in lower respiratory tract infection. In: [X.], [X.], 2006, [X.]-440 [von den Klägerinnen (doppelt) als [X.] bezeichnet]

Die Klägerinnen vertreten die Auffassung, der Gegenstand der Patentansprüche 1 bis 16 sei nicht ausführbar, da es dem Fachmann anhand der [X.] nicht möglich sei, zu unterscheiden, ob ein Patient mit einem PCT-Wert oberhalb des Schwellenwerts nur an einer Pneumonie erkrankt sei oder an einer Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz. Zudem seien die genannten Schwellenwerte sowohl im Bereich der Untergrenze als auch im Bereich der Obergrenze nicht für eine Diagnose bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz geeignet. Daher werde im [X.] nicht gezeigt, dass der Gegenstand von Patentanspruch 1 in seiner gesamten Breite ausführbar sei. Darüber hinaus zeige keines der Beispiele des [X.]s die tatsächlichen Sensitivitäten und [X.]ezifitäten bei Schwellenwerten für Messungen im beanspruchten Messbereich der Patentansprüche. Die Ausführbarkeit der Erfindung sei folglich nicht durch die Beispiele für irgendeinen Schwellenwert gezeigt worden. Soweit angeblich nur ein einziger Verfahrensschritt notwendig sei, nämlich die Bestimmung der [X.], werde dem Fachmann nicht deutlich, welche weiteren Schritte notwendig seien, um bei der ermittelten [X.] das Vorliegen der Komorbidität bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz zu diagnostizieren. Auch werde im [X.] nicht offenbart, warum mehr als eine Probe benötigt werde, um eine bakterielle Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz zu diagnostizieren. Darüber hinaus sei nicht klar, ob mit dem Begriff „[X.]“ zum Anmeldetag tatsächlich der von der [X.] vertriebene „[X.] [X.] compact plus“ gemeint sei. Dies sei kein Ausdruck für ein bestimmtes Analysegerät, sondern ein Markenname.

Eine unzulässige Erweiterung liege insoweit vor, als der Bereich der Schwellenwerte zwischen 0,03 ng/ml und 0,25 ng/ml in den Patentansprüchen und der Beschreibung der ursprünglichen Anmeldung nicht unmittelbar und eindeutig offenbart sei, lediglich ein Schwellenwertbereich zwischen 0,03 ng/ml und 0,06 ng/ml werde genannt (vgl. [X.]: Patentanspruch 3 [X.] [X.], [X.] 9-13; [X.]. 3 und 4). Die bloße Erwähnung der [X.] von 0,25 ng/ml in den [X.]uren 3 und 4 offenbare noch nicht, dass dieser Schwellenwert zur Erfindung gehöre. Die [X.]uren 3 und 4 offenbarten zudem keinen Schwellenwertbereich, sondern Einzelwerte.

Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 des [X.]s sei dem Fachmann im Lichte der Druckschrift [X.] in Kombination mit der Druckschrift [X.] nahegelegt und nicht erfinderisch. Gemäß der [X.] seien Patienten mit der Diagnose einer Infektion der unteren Atemwege und einer kongestiven Herzinsuffizienz mittels PCT-Test untersucht worden. Die [X.] gebe dem Fachmann einen Anlass, die Patientengruppe, bei denen eine Herzinsuffizienz bereits diagnostiziert worden sei, mittels PCT-Detektion zu untersuchen, da diese hiervon besonders profitierten. Gleiches gelte für den Gegenstand des Patentanspruchs 2, da eine Eingrenzung des [X.] auf Werte zwischen 0,03 ng/ml und 0,1 ng/ml keine erfinderische Tätigkeit erfordere. Die zusätzlichen Merkmale der abhängigen Patentansprüche 3 bis 16 seien für den Fachmann naheliegende Modifikationen des beanspruchten Gegenstands. Zudem werde aus dem [X.] nicht deutlich, inwieweit diese Merkmale eine erfinderische Tätigkeit begründen könnten.

Da der Fachmann der [X.] entnommen habe, dass eine Herzinsuffizienz alleine nicht zu einem erhöhten PCT-Wert führe, hätte der Fachmann PCT als Marker zur Diagnose einer bakteriellen Pneumonie bei Patienten mit Herzinsuffizienz ohne weiteres in Betracht gezogen. Daran ändere auch das Gutachten [X.] nichts, denn Herr Prof. S… erkläre nicht, warum er sich den von [X.] in der [X.] dargelegten Schlussfolgerungen hinsichtlich der nicht erhöhten [X.] in [X.] nicht anschließe. Soweit die Erhöhung des [X.]s gemäß [X.] die Folge einer Translokation von Darmbakterien aus der Darmflora in den Blutstrom bei diesen Patienten sei, sei nicht ersichtlich, wie das vom [X.] bereitgestellte Verfahren diese Problematik löse.

Auch wenn die [X.] auf die Unterscheidung zwischen viraler und bakterieller Pneumonie abstelle, hätte dies den Fachmann nicht von der Anwendung dieses Verfahrens zur Diagnose bakterieller Pneumonie bei Patienten mit Herzinsuffizienz abgehalten. Vielmehr habe die Tatsache, dass das in der [X.] bereitgestellte Verfahren für die Diagnose von bakterieller Pneumonie spezifisch sei, den Fachmann dazu veranlasst, das Verfahren auch bei Patienten mit (Verdacht auf) Herzinsuffizienz einzusetzen.

Auch im Lichte der [X.] und [X.] liege keine erfinderische Tätigkeit vor. Die Verwendung von PCT als Entzündungsmarker sei nicht nur für Sepsis, sondern auch für lokale bakterielle Entzündungen motiviert von der Verbesserung der Sensitivität der [X.] (vgl. [X.]). Die [X.] beschäftige sich entgegen der Auffassung der [X.] mit der Weiterentwicklung der Sensitivität des [X.], sodass bei niedrigeren Schwellenwerten mit sensitiveren [X.] auch lokale bakterielle Infektionen detektierbar seien. Auf der Suche nach passenden Krankheitsbildern stoße der Fachmann dann auch auf die [X.]. Dass dabei eine Lungenentzündung eine lokale Entzündung darstelle, die im Zusammenhang mit dem Biomarker PCT stehe, sei dem Fachmann aus der [X.] bekannt gewesen. Er habe auch Anlass gehabt, für die Diagnose einer entsprechenden lokalen Infektion die [X.]sschwellenwerte für den sensitiveren [X.] neu einzustellen.

Die für den Hauptantrag vorgebrachten Argumente träfen auch auf die Gegenstände der [X.] bis 4 zu, die – sofern sie überhaupt neu seien – ebenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhten.

Auch die Druckschriften [X.] und [X.] nähmen den Gegenstand des Patentanspruchs 1 nach Hauptantrag neuheitsschädlich vorweg, jedenfalls aber sei die erfinderische Tätigkeit ausgehend von einer der Druckschriften [X.] oder [X.] nicht gegeben, da die [X.] Schwellenwerte von 0,1 ng/ml offenbare und die [X.] bestätige, dass es in der Fachwelt keinerlei Bedenken gegeben habe, ein PCT-gesteuertes Verfahren bei der Diagnose von Pneumonie in Patienten mit Herzinsuffizienz einzusetzen. Die Wahl von niedrigeren Schwellenwerten im Bereich von 0,03 ng/ml bis 0,06 ng/ml entsprechend dem Hilfsantrag 3 stelle ausgehend von der [X.], [X.], [X.] oder [X.] ein Routineverfahren dar, das eine erfinderische Tätigkeit nicht begründen könne.

Die Klägerinnen beantragen sinngemäß,

das [X.] Patent 2 084 545 B1 mit Wirkung für die [X.] in vollem Umfang für nichtig zu erklären.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen,

hilfsweise die Klage abzuweisen, soweit das [X.] mit den [X.] 1 bis 4, eingereicht mit Schriftsatz vom 12. Oktober 2018, verteidigt wird.

Die Beklagte verteidigt ihr Patent mit einem auf die erteilte Fassung gerichteten Hauptantrag und stellt hilfsweise [X.] bis 4.

Der einzige unabhängige Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 1 ist identisch mit dem erteilten Patentanspruch 1 nach Hauptantrag, mit der Maßgabe, dass zwischen den Wörtern „[…] mit einem Schwellenwert zwischen 0,03 ng/ml und“ und „0,25 ng/ml durchgeführt wird.“ die Wortfolge „nicht größer“ eingefügt wird. Gleiches erfolgt in [X.]. Die übrigen [X.] bis 16 bleiben in ihrem Wortlaut unverändert.

Der Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 2 ist identisch mit dem erteilten Patentanspruch 1, mit der Maßgabe, dass der obere Grenzwert des Schwellenwertes mit „0,1 ng/ml“ angegeben wird (vgl. erteilter [X.]). Dem Patentanspruch 1 schließen sich als [X.] 2 bis 15 die erteilten Patentansprüche 3 bis 16 unter Anpassung der Rückbezüge an.

Der Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 3 ist identisch mit dem erteilten Patentanspruch 1, mit der Maßgabe, dass die Bestimmung des [X.] „[…] mit einem Schwellenwert von 0,03 ng/mL bis 0,06 ng/mL durchgeführt wird“ (vgl. erteilter [X.]). Dem Patentanspruch 1 schließen sich als [X.] 2 bis 14 die erteilten Patentansprüche 4 bis 16 unter Anpassung der Rückbezüge an.

Der Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 4 ist identisch mit dem erteilten Patentanspruch 1, mit der Maßgabe, dass das Wort „Diagnose“ ersetzt ist durch die Wortfolge „differentialdiagnostischen Früherkennung und Erkennung“. In [X.] wird die Wortfolge „zur in vitro Diagnose von bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz“ gestrichen. Dem Patentanspruch 1 schließen sich die erteilten [X.] bis 15 in unverändertem Wortlaut an.

Zum weiteren Wortlaut der Anspruchsfassungen gemäß den [X.] 1 bis 4 wird auf den Akteninhalt verwiesen.

Die Beklagte tritt den Ausführungen der Klägerinnen in allen Punkten entgegen. Sie erachtet das [X.] für nicht unzulässig erweitert, ausführbar und patentfähig. Dies gelte jedenfalls für eine der Fassungen der [X.], 2, 3 oder 4. [X.] sei insoweit nicht begründet.

Zur Stützung ihres Vorbringens verweist die Beklagte auf folgende Dokumente:

VP1 [X.], [X.] [et al.]: Sensitivity, [X.]ecificity, [X.], Associated Confidence Interval and [X.] Analysis with Practical SAS

[X.] [X.], [X.] [et al.]: [X.]: A new biomarker for the cardiologist. In: [X.], [X.], 2016, [X.]-397

[X.] [X.], [X.] [et al.]: 2016 [X.]. In: [X.], Vol. 18, 2016, S. 891-975

[X.] [X.], [X.]; [X.], Abhaya: Receiver Operating Characteristic ([X.]) Curve for Medical Researchers. In: [X.], Vol. 48, 2011, S. 277-287

[X.] [X.], [X.]; [X.], [X.]: [X.] ([X.]) Plots: [X.] Evaluation Tool in [X.]. In: [X.], Vol. 39, 1993, [X.]. 4, S. 561-577

[X.] [X.], [X.]: Gutachterliche Stellungnahme. Medizinische Universitätsklinik, [X.], [X.]. [X.], 4. Februar 2019. Curriculim vitae. [X.], 13. Februar 2019, 2 Seiten. Major scientific achievement. 2 Seiten

[X.] [X.], [X.]: Stellungnahme zu [X.] – [X.] Patentanmeldung, Anmeldenummer 07 817 601. [X.], [X.], [X.]. [X.], 11. Mai 2011. 6 Seiten

Soweit die Klägerinnen eine unzulässige Erweiterung behaupteten, führten die [X.]uren 3 und 4 der ursprünglichen [X.] weitere beispielhafte Schwellenwerte von 0,06 ng/ml und 0,1 ng/ml an, die im Bereich zwischen den vorgenannten Schwellenwerten von 0,03 ng/ml und 0,25 ng/ml lägen. Die Schwellenwerte für das erfindungsgemäße Verfahren in Abhängigkeit von der gewünschten Sensitivität und [X.]ezifität könnten daher innerhalb eines geeigneten Bereichs frei gewählt werden. Dies sei dem Fachmann eine absolute Selbstverständlichkeit, denn wie die [X.] zeige, sei es das Wesen der [X.]-Kurven, dass bei einer Erhöhung des Schwellenwertes die Sensitivität sinke während die [X.]ezifität steige. Die Auffassung der Klägerinnen, die [X.]uren 3 und 4 zeigten nur einzelne Schwellenwerte, aber keine Bereiche, gehe daher ins Leere.

Zudem sei der auf [X.], [X.] 9-13 der ursprünglichen Anmeldung [X.] genannte Schwellenwert im Bereich von 0,03 ng/ml bis 0,06 ng/ml lediglich als „bevorzugte Ausführungsform“ genannt, was bestätige, dass auch andere Schwellenwerte genommen werden könnten. Gleiches gelte für die Schwellenwerte der [X.] 2 und 3 nach erteilter Anspruchsfassung. Dies belegten auch die Gutachten [X.] von Prof. S… und [X.] von [X.]. Auch sei nicht dargelegt worden, dass der [X.] bis 0,25 ng/ml für sich betrachtet dem erfindungsgemäßen Erfolg nicht förderlich sei und nur zusammen mit weiteren nicht aufgenommenen Merkmalen einen sinnvollen Beitrag zur Erfindung leisten könne.

Auch soweit die Klägerinnen die Ausführbarkeit der patentgemäßen Lehre verneinten, sei dies unzutreffend. Eine Unterscheidung von bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz und bakterieller Pneumonie ohne assoziierter Herzinsuffizienz, soweit diese überhaupt angestrebt würde, könne der Fachmann ohne weiteres anhand der Lehre des [X.]s treffen. Dem Arzt werde durch die Bestimmung des Markers PCT mit einem Schwellenwert in einem definierten Bereich ein wertvolles Mittel zur Diagnose zur Verfügung gestellt (vgl. [X.] und [X.]). Darüber hinaus sei die Behauptung der Nichtigkeitsklägerinnen, dass eine Diagnose mit den vorgenannten Schwellenwerten von 0,03 ng/ml oder 0,25 ng/ml und der damit einhergehenden [X.]ezifität und Sensitivität wenig sinnvoll sei, falsch und nicht durch Fakten belegt. Es sei für den Arzt von Interesse, einen diagnostischen Test nicht nur mit dem Schwellenwert durchführen zu können, der das bestmögliche Gesamtergebnis liefere, sondern je nach Zielsetzung der Diagnose und den konkreten Umständen der zu untersuchenden Patienten auch einen Test mit besonders hoher [X.]ezifität oder mit besonders hoher Sensitivität durchführen zu können (vgl. hierzu [X.]). Selbst die Auswahl eines Schwellenwertes stehe einer Ausführbarkeit des streitpatentgemäßen Verfahrens nicht entgegen. Die von den Klägerinnen herangezogene [X.] sei diesbezüglich irrelevant. Zu dem weiteren Ausführbarkeitseinwand den Begriff „[X.]“ betreffend sei festzustellen, dass es sich um einen fachbekannten Analyseautomaten handele. „[X.]“ sei im [X.] aber lediglich beispielhaft genannt. Auch die Druckschrift [X.] verwende diesen Begriff.

Für die von den Klägerinnen behauptete fehlende erfinderische Tätigkeit könnten weder die Druckschrift [X.] noch die Druckschrift [X.] ein Naheliegen der geschützten Lehre begründen. Die in der [X.] präsentierten Daten seien vollkommen ungeeignet, irgendeine Aussage über die Diagnose von bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz anhand des [X.]s zuzulassen. In der [X.] seien gerade dringend weitere Studien und mehr Arbeit angemahnt worden. Der [X.] selbst sei nichts anderes zu entnehmen als bereits in der [X.] selbst offenbart werde. Die [X.] offenbare keine anderen Messbereiche und daran geknüpfte Diagnosen. Auch die Einbeziehung der [X.], die lediglich den technischen Messbereich einer [X.]-Bestimmung mittels eines „[X.]“ PCT offenbare, ändere daran nichts. Die [X.] sei erst im [X.] veröffentlicht worden und bilde daher keinen Stand der Technik.

Es sei auch keineswegs trivial, geeignete diagnostische Schwellenwerte für ein neues Krankheitsbild zu ermitteln. Das [X.] löse hier die Aufgabe, ein Verfahren zur Differentialdiagnose von bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz bereitzustellen, das die sichere Feststellung ermögliche, ob eine bakterielle Pneumonie vorliege oder nicht, und zwar in Abgrenzung von einer gegebenenfalls vorliegenden und symptomatisch überlappenden Herzinsuffizienz. Angesichts der in der [X.] dargelegten Bedenken, dass auch Herzinsuffizienz zu einem erhöhten PCT-[X.]iegel führen könne, hätte ein Fachmann am [X.] des [X.]s keineswegs davon ausgehen können, dass die Diagnose von bakterieller Pneumonie anhand von PCT in Patienten mit assoziierter Herzinsuffizienz überhaupt möglich sein würde. Selbst wenn der Fachmann diese Möglichkeit aber in Betracht gezogen hätte, hätte er immer noch nicht erwarten können, dass gerade das streitpatentgemäße Diagnoseverfahren mit den in den Patentansprüchen 1 bis 3 definierten (niedrigen) [X.]n eine entsprechende Diagnose mit besonders hoher Genauigkeit erlauben würde. Dies hätte vielmehr ein umfangreiches Forschungsprogramm einschließlich einer spezifisch auf diese Fragestellung ausgerichteten klinischen Studie erfordert, dessen Ausgang völlig offen gewesen wäre. Die [X.] ziele hingegen auf die Unterscheidung zwischen viralen und bakteriellen Atemwegsinfekten und befasse sich gerade nicht spezifisch mit der hier interessierenden Komorbidität einer bakteriellen Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz. Diese Ansicht werde auch durch das Gutachten [X.] von [X.] vollumfänglich gestützt.

Soweit der Fachmann überhaupt zur Diagnose einer bakteriellen Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz eine Lösung mit PCT als Indikator gewählt hätte, hätte er zahlreiche Lösungsansätze wählen können. Insbesondere hätte er ausgehend von der [X.] oder [X.], die Verwendung eines höheren Schwellenwertes wählen und diesen modifizieren können, nicht aber den aufwändigen Weg des [X.]s. Insofern sah der Fachmann bereits keine Erfolgserwartung im Einsatz eines [X.], nämlich im Hinblick auf die hier maßgebliche Patientengruppe und die durch die Vorerkrankung bedingten erhöhten [X.], die von dieser Vorerkrankung stammten. Da der Fachmann bereits keinen sinnvollen Einsatz eines [X.] erwartet habe, sei in der streitpatentgemäßen Verwendung des [X.] die Leistung der Erfindung zu sehen.

Soweit die Klägerinnen behaupten, die Lehre der Patentansprüche 1 bis 16 sei aus der Druckschrift [X.] und der Druckschrift [X.] nahegelegt, treffe dies nicht zu. Die [X.] beziehe sich weder auf Patienten mit Herzinsuffizienz oder überhaupt nur Herzerkrankungen, noch auf Patienten mit einer bakteriellen Pneumonie, zudem würden keine Schwellenwerte für irgendeine konkrete Diagnose vorgeschlagen. Da die [X.] als nächstliegender Stand der Technik völlig ungeeignet sei, komme auch keine Kombination mit [X.] in Betracht. Zu der angeblich mangelnden erfinderischen Tätigkeit der Patentansprüche 3 bis 16 liege kein substantiierter Vortrag vor. Im Übrigen seien diese Patentansprüche durch den angeführten Stand der Technik nicht nahegelegt.

Die Druckschriften [X.] und [X.] und der Vortrag dazu seien nach § 83 Abs. 4 [X.] als verspätet zurückzuweisen. Im Übrigen könnten sie weder die Neuheit noch die erfinderische Tätigkeit in Frage stellen.

Die [X.] betreffe die diagnostische Werthaltigkeit von Laborwerten generell bei unteren Atemwegsinfekten. Sie beschäftige sich mithin nicht speziell mit bakterieller Pneumonie, schon gar nicht mit einem [X.] Verfahren zur Diagnose bakterieller Pneumonie, geschweige denn mit assoziierter Herzinsuffizienz. Wie die [X.] zeige, seien gerade Patienten mit bereits erkannter Herzinsuffizienz aus der Studie, auf die sich die [X.] beziehe, ausgeschlossen worden. Soweit sie doch einbezogen wurden, sei dies versehentlich erfolgt und betreffe daher nicht das vom [X.] gelöste Problem.

Zudem finde sich für den streitpatentgemäßen Bereich zwischen 0,1 ng/ml und 0,25 ng/ml keine Aussage, so dass insoweit die in [X.], [X.], linke [X.]. vorletzter Abs. und [X.], linke [X.]. letzter Abs. getroffene Aussage gelte, wonach bei dieser Patientengruppe eine Behandlung mit Antibiotika unterbleiben könne. Es reiche also nicht aus, dass eine Druckschrift zufällig Schwellenwerte von 0,1 ng/ml nenne. Vielmehr müssten auch die diagnostischen Schlussfolgerungen für die betroffene Patientengruppe getroffen werden. Denn erst das [X.] habe erkannt, dass bei Patienten mit assoziierter Herzinsuffizienz ein niedriger Schwellenwert bereits eine bakterielle Pneumonie indizieren könne. Da diese Erkenntnis in der [X.] fehle, sei es auch irrelevant, wenn die [X.] unter anderem für die [X.] 0,1 ng/ml und 0,25 ng/ml [X.]ezifitäts- und Sensitivitätswerte bestimme. Die [X.] lehre vielmehr von der streitgegenständlichen Lehre weg.

Gleiches gelte für die [X.]. Zwar beschäftige sich die [X.] mit bakterieller Pneumonie (und nicht allgemein mit unteren Atemwegsinfektionen). Allerdings betreffe auch sie nicht die Diagnose einer bakteriellen Pneumonie, sondern lediglich die Steuerung einer Antibiotika-Therapie bei bereits diagnostizierter Pneumonie. Daher sei auch ausgehend von der [X.] nicht bekannt gewesen, dass für Patienten mit assoziierter Herzinsuffizienz andere Schwellenwerte relevant seien als für Patienten ohne diese Erkrankung.

Insoweit die [X.] auf [X.], linke [X.]., Abs. 2 eine Herzinsuffizienz erwähne, lehre sie vielmehr, dass bei niedrigen [X.]n (unter 0,25 ng/ml), vor der Gabe von Antibiotika ein „watchful waiting“, also ein beobachtendes Abwarten, erforderlich sei bzw., falls bereits mit einer Antibiotikagabe begonnen worden sei, deren Abbruch in Erwägung zu ziehen sei und stattdessen nach anderen klinischen Ursachen für die Symptome des Patienten wie das Vorliegen einer Herzinsuffizienz zu suchen sei.

Der Senat hat den Parteien einen qualifizierten Hinweis vom 26. April 2018 nach § 83 Abs. 1 [X.] zugeleitet, auf dessen Inhalt Bezug genommen wird.

Im Übrigen wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schriftsätze samt allen Anlagen sowie auf das Protokoll der mündlichen Verhandlung vom 1. Oktober 2019 samt Anlagen verwiesen.

Die zulässige Klage ist begründet, da sich der Angriff gegen das Streitpatent sowohl hinsichtlich des geltend gemachten Nichtigkeitsgrundes fehlender Patentfähigkeit (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. a EPÜ und Art. 52 [X.] Art. 56 EPÜ) als auch einer unzulässigen Änderung des Inhalts der Anmeldung (Art. Il § 6 Abs. 1 Nr. 3 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. c EPÜ und Art. 123 Abs. 2 EPÜ) in Bezug auf die mit Hauptantrag verteidigte Lehre als begründet erweist und auch die mit den [X.] 1 bis 4 verteidigte Lehre nur mit Hilfsantrag 3 eine zulässige Beschränkung erfährt, die sich aber als nicht patentfähig erweist.

1. Nach der Einleitung der Beschreibung des Streitpatents betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur in-vitro Diagnose von bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz, wobei eine Bestimmung des [X.] oder eine Teilsequenz davon an einem zu untersuchenden Patienten durchgeführt wird, insbesondere zur Risikostratifizierung von Patienten ([X.]: [0008]).

In der Beschreibung wird festgestellt, dass Herzinsuffizienz ein entscheidender Risikofaktor für die Entstehung von Pneumonien ist und deshalb beide Krankheiten miteinander assoziiert sein können, und ein Teil der Patienten, der sich in der Notaufnahme vorstellt, sowohl an einer Pneumonie als auch an einer Herzinsuffizienz leidet. Um mit einer geeigneten Therapie zu beginnen, bedürfe es einer frühen Diagnose und Differenzierung der zugrunde liegenden Erkrankung/Erkrankungen bereits in der Notaufnahme ([X.]: [0002]).

Im Stand der Technik sei zwar die [X.] (PCT)-Bestimmung zwecks Untersuchung zur Abgrenzung einer bakteriellen Sepsis (Schwellenwert > 0,5 ng/ml) von anderen Krankheitsursachen und ebenfalls in Zusammenhang mit Pneumonien beschrieben und es lägen auch Untersuchungen vor, bei denen gezeigt worden sei, dass mit Hilfe von PCT bei Patienten mit Verdacht auf Infektionen der unteren Atemwege (einschließlich Pneumonien) bei einer Schwellenwertkonzentration von > 0,1 ng/ml bzw. > 0,25 ng/ml klinisch relevante Infektionen (darunter ebenfalls bakterielle Pneumonien), die einer Antibiotikatherapie bedürfen, detektiert werden. Nicht bekannt sei jedoch ein Verfahren zur Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge mit assoziierter Herzinsuffizienz ([X.]: [0004], [0005]).

2. Daher sei es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge mit assoziierter Herzinsuffizienz bereitzustellen ([X.]: [0006]).

3. Die Aufgabe soll erfindungsgemäß nach der technischen Lehre (Merkmalsgliederung hinzugefügt) des Patentanspruchs 1 der erteilten Fassung (Hauptantrag) gelöst werden durch ein

1 Verfahren zur in-vitro Diagnose von bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz,

2 durch Bestimmung des [X.] oder eine Teilsequenz davon

2.1 an Proben eines zu untersuchenden Patienten,

2.2 in einem Bereich von 0,01 ng/ml bis 1 ng/ml

2.3 mit einem Schwellenwert zwischen 0,03 ng/ml und 0,25 ng/ml.

4. Durch die Hilfsanträge 1 bis 4 ergeben sich gegenüber dem Patentanspruch 1 nach Hauptantrag weitere Änderungen bzw. Ergänzungen, welche im Folgenden kursiv gesetzt sind. Mit den hochgestellten Ziffern wird angegeben, ab welchem Hilfsantrag das Merkmal in die Fassung eines Patentanspruchs aufgenommen ist.

4.1 Der Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 1 entspricht dem Hauptantrag. Das Merkmal 2.3 wird wie folgt abgeändert.

2.3

4.2 Der Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 2 entspricht dem Hauptantrag mit der Maßgabe, dass Merkmal 2.3 durch Merkmal 2.3.1

2.3.1

4.3 Der Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 3 entspricht dem Hauptantrag mit der Maßgabe, dass Merkmal 2.3 durch Merkmal 2.3.2

2.3.2

4.4 Der Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 4 entspricht dem Hauptantrag mit der Maßgabe, dass Merkmal 1.1

1.1

5. Als den zur Lösung der Aufgabe berufenen Fachmann sieht der Senat einen [X.] der Fachrichtung Biochemie oder einen Diplom-Biochemiker oder einen Molekularbiologen an, die jeweils langjährige Erfahrung auf dem Gebiet der Immunologie besitzen und mit der Entwicklung von diagnostischen Verfahren basierend auf der Bestimmung von Blutproteinen befasst und vertraut sind oder auch in einem Team zusammenarbeiten.

1. Die stets gebotene Auslegung eines Patentanspruchs und seiner einzelnen Merkmale hat sich am technischen Sinngehalt der Merkmale des Patentanspruchs im Einzelnen und in ihrer Gesamtheit zu orientieren (st. [X.]., [X.] 2011, 129 – [X.]; [X.], 515, 517 – [X.], [X.]), wobei zur Auslegung die Patentschrift heranzuziehen ist und diese im Hinblick auf die gebrauchten Begriffe auch ihr eigenes Lexikon darstellen kann ([X.] 1999, 909 – [X.]annschraube; [X.]. 2000, 105 – Extrusionskopf).

2. Insoweit sieht sich der Senat zur Erläuterung der Lehre des Streitpatents und zur Erläuterung von Merkmalen der Patentansprüche zu den folgenden Anmerkungen veranlasst.

2.1 Lehre des Streitpatents

Das streitpatentgemäße Verfahren dient, entsprechend der im Streitpatent genannten und auch objektiven Aufgabe ausgehend von dem im Stand der Technik schon vorbekannten Einsatz von [X.] (PCT) zur Diagnose bzw. Abgrenzung bakterieller Sepsis oder Pneumonien von anderen Erkrankungen, der Diagnose von bakteriell verursachter Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz bei Erkennung oder Vermuten des gleichzeitigen Auftretens beider Erkrankungen, basierend auf der Bestimmung von PCT als Markerprotein und der Bewertung der Messwerte anhand eines für die betreffende Diagnose relevanten Konzentrationsbereichs ([X.]), gemäß Patentanspruch 5 in Kombination mit der Bestimmung mindestens einer weiteren Markersubstanz ([X.]: [X.] 1, [X.] 29-51 [X.] [X.] 3, [X.] 27-34).

Wesentlich ist, dass erfindungsgemäß der [X.] an Patienten mit „assoziierter Herzinsuffizienz“ durchgeführt wird, d.h. an Patienten, welche aufgrund sonstiger diagnostischer Maßen bekanntermaßen oder vermuteter Weise einer unter Herzinsuffizienz leidenden Patientengruppe zugeordnet werden und für welche das erfindungsgemäße Verfahren ein diagnostisches [X.]el bereitstellt, bakteriell verursachte Erkrankungen wie die Pneumonie zu diagnostizieren. Eine Diagnose der Herzinsuffizienz ist anderweitig vorzunehmen, gegebenenfalls anhand einer in-vitro diagnostischen Kombination mit anderen üblichen und damit dem Fachmann geläufigen biochemischen Markern (vgl. [X.]: Patentansprüche 5 bis 10).

2.2 und 2.3 noch in anderen Messbereichen, was die Patentinhaberin auch nicht geltend gemacht hat.

Die Erkenntnis und Lehre der Erfindung beschränkt sich deshalb darauf, dass sich aufgrund des erfindungsgemäßen [X.]s die Diagnose einer bakteriellen Pneunomie auch bei Patienten mit anderweitig diagnostizierter Herzinsuffizienz treffen lässt bzw. das Verfahren einer solchen Diagnose dienen kann.

2.3 angegebenen Messbereich niederschlägt.

Anhand von – später noch zu erläuternden – [X.]- und [X.]Berechnungen und entsprechenden Darstellungen (vgl. [X.]: [0008] [X.] Beispielen und [X.]uren) ist der signifikante Bereich 0,01 ng/ml bis 1,0 ng/ml bestimmtes PCT mit einem Schwellenwert zwischen 0,03 ng/ml und 0,25 ng/ml PCT.

Sämtliche stofflichen und verfahrenstechnischen Ausgestaltungen des dem Streitpatent zugrunde liegenden immunologischen Tests einschließlich der erforderlichen Empfindlichkeit zählen unbestritten bereits zum Stand der Technik und waren dem Fachmann bekannt (vgl. hierzu [X.] auch [X.], Urteil vom 26. Juli 2016, 3 Ni 9/15 (EP), [X.], Abschnitt I[X.]2, Abs. 2 und dort zitierte [X.] 27 454 C1 sowie [X.] Brunkhorst [et al.], Chirurgische Gastroenterolgie, Vol. 11, 1995, [X.]-46; M. Assicot [et al.], [X.], 1993 S. 515-518 sowie die im Streitpatent [X.] in Abs. [0028] zitierte [X.]2) und können deshalb die Patentfähigkeit nicht begründen oder stützen.

2.2 Begriffsdefinitionen und Erläuterung von Merkmalen

2.2.1 Die Lehre des Streitpatents und das Verständnis der in der Patentschrift enthaltenen Begriffsdefinitionen zu „bakterielle Pneumonie“ ([X.]: [0009]), „Herzinsuffizienz“ ([X.]: [0015]), „Pneumonie“ ([X.]: [0016]) und „[X.]“ ([X.]: [0018]) gehen über das fachübliche Verständnis nicht hinaus und bewegen sich auf der Grundlage üblicher Definitionen ([X.]: [X.] 4, [X.] 33 bis [X.] 5, [X.] 5).

2.2.2 Ausweislich der Beschreibung des Streitpatents basiert die Diagnose der Herzinsuffizienz nicht auf dem PCT-Wert, sondern auf dem bereits lange angewandten sogenannten [X.] ([X.]: [X.] 6, [X.] 35-42).

Auch die Diagnose der Pneumonie selbst basiert nicht, jedenfalls nicht ausschließlich auf dem PCT-Wert, sondern stützt sich auf Röntgenuntersuchungen in Kombination mit zwei respiratorischen Symptomen Husten, Dyspnoe oder purtider Auswurf ([X.]: [X.] 6, [X.] 43-47), wobei schon bei Feststellen einer Atemnot bzw. pulmonarer Beschwerden des Patienten anhand erhöhter [X.] das Vorliegen einer bakteriellen Pneumonie vermutet werden kann – mit der zusätzlichen Option der Durchführung eines Bakterienscreenings.

1) diagnostiziert werden kann.

Vielmehr bedarf es zusätzlicher diagnostischer Maßnahmen, die – wie vorstehend zitiert – in der Beschreibung des Streitpatents offenbart und insoweit auch vom offen formulierten Verfahrensanspruch 1 des Streitpatents mit umfasst sind. Dass das diagnostische Verfahren gemäß Patentanspruch 1 als offen formuliert und dadurch gegebenenfalls durch zusätzliche diagnostische Maßnahmen ausgestaltet zu verstehen ist, ergibt sich nicht zuletzt auch aus den [X.] 5 bis 9 sowie 14 bis 16.

2 bis 2.3 nichts anderes aus, als dass anhand von in-vitro Tests an Blutproben von Patienten mit bekannter Herzinsuffizienz die Konzentration von PCT oder eines Proteins oder Peptids mit einem seiner Teilsequenzen im (Mess-)Bereich von 0,01 ng/ml bis 1 ng/ml gemessen wird (Merkmal 2.2), wobei ein Schwellenwert zwischen 0,03 ng/ml und 0,25 ng/ml Berücksichtigung findet (Merkmal 2.3), und daraus auf eine bakterielle Infektion geschlossen wird. Der (Mess-)Bereich von 0,01 ng/ml bis 1 ng/ml nach Merkmal 2.2 steht insoweit nicht in Wechselwirkung mit dem Merkmal 2.3, was so auch von der [X.] zuletzt in der mündlichen Verhandlung vertreten worden ist. Der Bestimmungs- oder Messbereich gemäß Merkmal 2.2 trägt danach nicht zur Diagnose bei, sondern ist lediglich aus praktischen Gründen hinsichtlich der Messempfindlichkeit angegeben und soll andererseits das Diagnoseverfahren auf die Fälle begrenzen, bei denen (nach streitpatentgemäßer Auffassung) eine Diagnose besonders schwierig ist.

2.2.3 Soweit die Klägerinnen den Begriff „Proben“ in Merkmal 2.1 ausschließlich im Plural verstehen, teilt der Senat diese Auffassung nicht. Der angesprochene Fachmann versteht den Begriff „Proben“ als Gattungsbegriff und damit die mit [X.] ausgedrückte Lehre, nämlich „eine oder mehr als eine Probe“, was jedoch keine gegenständliche oder verfahrensbezogene Einschränkung bewirkt.

2.2.4 Auch der im Streitpatent angesprochene Begriff der [X.] (vgl. hierzu auch [X.]), die im Bereich der Medizin bei der Beurteilung von Laboruntersuchungen eine fundamentale Bedeutung hat (vgl. hierzu auch [X.], [X.]), ist zu erläutern, insbesondere im Hinblick auf die insoweit maßgebliche Bedeutung der im Streitpatent in den [X.]uren gezeigten Schwellenwerte und des insoweit von den Klägerinnen geführten Angriffs anspruchsgemäßer, aber ursprünglich nicht offenbarter [X.]e.

Die [X.] ([X.]) stellt in einer X-Y-Graphik visuell die „Sensitivität“ (= Richtig-Positiv-Rate) auf der Y-Achse dem Wert „100-[X.]ezifität“ (= Falsch-Positiv-Rate; „[X.]ezifität“ = [X.]) auf der X-Achse gegenüber. Das bedeutet richtig verstanden, dass – unter Beachtung eines maßgeblichen Schwellenwerts – mit der sogenannten Richtig-Positiv-Rate der „Sensitivität“ der prozentuale Anteil aller Kranken angegeben wird, der aufgrund der Bestimmung des Messwertes zutreffender Weise als krank (positiv) erkannt wird, das heißt den objektiv tatsächlich kranken Patienten entsprechen. Hingegen wird mit der sogenannten „[X.]ezifität“ eine [X.] angegeben, das heißt der prozentuale Anteil aller Kranken, der aufgrund der Bestimmung des Messwertes zutreffender Weise als nicht krank (negativ) erkannt wird, was man statt als „[X.]“ („[X.]ezifität“) auch als „Falsch-Positiv-Rate“ („100-[X.]ezifität“) ausdrücken kann.

Die [X.] basiert hierbei auf der Auswertung einer (möglichst großen) Vielzahl von „Schwellenwerten“ („[X.]“), für einen diagnostischen Test, für den die Wertepaare von [X.]ezifität und Sensitivität innerhalb eines [X.] aufgetragen bzw. in eine Tabelle eingetragen werden, wie dies auch im Streitpatent zu den [X.]uren 1 und 3 bis 6 neben den jeweilig dargestellten [X.]n für wenige Schwellenwerte wiedergegeben ist.

Der „Schwellenwert“ („[X.]“) bezeichnet hierbei den Normbereich, d.h. unterhalb dieses Wertes wird ein Messwert als negatives Testergebnis gesehen. Der Wert legt also fest, ab wann ein Testergebnis positiv oder negativ zu bewerten ist.

Insoweit stellt die [X.] ([X.]) Analyse eine graphische Methode dar, um bei einem diagnostischen Test den optimalen Schwellenwert einer Testmethode zu finden (vgl. [X.]), da ein idealer Test zur Diagnose einer Erkrankung nicht nur eine möglichst präzise Aussage dazu treffen können soll, dass tatsächlich erkrankte Person auch mittels des Tests richtigerweise als krank erfasst werden, sondern dass zugleich auch tatsächlich nicht kranke Personen nicht fälschlicher Weise als krank (oder anders formuliert richtiger Weise als gesund) diagnostiziert werden, damit letzteren Personen [X.] zur Bekämpfung einer nach dem Testergebnis vermeintlichen, aber tatsächlich nicht bestehenden Pneumonie nicht überflüssiger Weise Antibiotika verabreicht werden.

Für die Erstellung einer [X.] wird für ein Kollektiv an Patienten (hier Patienten mit Verdacht auf eine bakterielle Infektion mit und ohne einer Herzinsuffizienz als Vorerkrankung) ein diagnostischer Parameter gemessen (hier der PCT-Wert). Aus anderweitigen klinischen Untersuchungen sind dann die „wahren“ Diagnosen der einzelnen Patienten bekannt, das heißt die Erkenntnis, ob die Erkrankung vorliegt, wurde anhand anderer Symptome und Messungen bestimmt (vgl. [X.]: [0030], [0029]). Von allen diesen Patienten wird zusätzlich der zu optimierende (neue) diagnostische Parameter gemessen (hier: PCT-Wert; vgl. [X.]: [0031]). Damit ist also für jeden einzelnen Patienten eines Patientenkollektivs bekannt, ob er erkrankt ist und welchen Messwert des (neuen) diagnostischen Parameters er aufweist.

Um nun für einen (neuartigen) diagnostischen Test einen geeigneten Schwellenwert ([X.], [X.]) zu ermitteln, wird ein (willkürlicher) Schwellenwert innerhalb des [X.] gewählt und die Patienten werden entsprechend dieses Schwellenwertes eingeordnet. Nämlich in diejenigen, die bei dem gewählten Schwellenwert richtig positiv getestet worden wären und in diejenigen, die richtig negativ getestet worden wären. Beide Werte werden jeweils zur Gesamtzahl der (bei dem gegebenen Schwellenwert) positiv getesteten bzw. negativ getesteten Patienten ins Verhältnis gesetzt. Hieraus erhält man Werte zwischen 0 und 1 bzw. bei Angabe in % zwischen 0 und 100 %, die als Sensitivität (richtig positiv) und Selektivität (richtig negativ) bezeichnet werden. Diese Einordnung erfolgt dann bei allen möglichen Schwellenwerten innerhalb des [X.], wie dies beispielsweise in [X.]ur 1 des Streitpatents gezeigt ist. Die zugehörige Tabelle listet exemplarisch die Daten für aus einer Vielzahl von Schwellenwerten ausgewählte Schwellenwerte von 0,03 ng/ml bis 0,5 ng/ml auf, wie nachfolgend dargestellt.

Man erhält so für jeden Schwellenwert ein Wertepaar aus Sensitivität und [X.]ezifität.

Anschließend werden diese Wertepaare in einer Kurve, der sogenannten [X.] gegeneinander aufgetragen, wobei die [X.]ezifität als „1 – [X.]ezifität“ bzw. „100 – [X.]ezifität“ aufgetragen wird (vgl. [X.] [X.]: [X.]. 1), was den falsch positiven Messungen entspricht. So erhält man beispielsweise für den Schwellenwert > 0,03 ng/ml die Aussage, dass bei 90,2 % der tatsächlich erkrankten Patienten die zutreffende Einordnung erfolgt ist (Sensitivität) und zugleich bei 53,8 % der tatsächlich nicht erkrankten Patienten auch eine entsprechend zutreffende Einordnung der Nichterkrankung erfolgt ist.

Deshalb dürfte der Wert 14,4 zur [X.]ezifität in der letzten Zeile der Tabelle bei einem [X.] von > 0,5 ng/ml sich richtigerweise auf die in der Kurvendarstellung maßgebliche Differenzbetrachtung „100 – [X.]ezifität“ beziehen und wäre richtigerweise mit dem Tabellenwert von 95,6 anzugeben.

Nachfolgend ist das dazugehörige Diagramm aus [X.]ur 1 des Streitpatents zur Diagnose von Pneumonie bei Patienten mit Atemnot gezeigt.

Im Idealfall beträgt sowohl die Sensitivität als auch die [X.]ezifität 100 %. In dem abgebildeten Diagramm aus [X.]ur 1 läge dieser Punkt dann bei den Koordinaten (100 – [X.]ezifität =) 0 auf der X-Achse und 100 auf der Y-Achse (VP 1: [X.], [X.]. 1, „Ideal coordinate (0, 1)“). Jede Abweichung von einer Geraden zwischen den Koordinaten (0, 0) und (100, 100 bzw. 1, 1), das heißt einer von links unten nach rechts oben verlaufenden Diagonalen, zeigt an, dass der Test nicht auf einem zufälligen Ergebnis beruht (vgl. [X.]: [X.], [X.]. 1, „Random classification“), die gewählte Messmethode grundsätzlich als diagnostischer Test geeignet ist. Je näher aber die Werte an dieser Diagonalen liegen, umso weniger genau ist der diagnostische Test.

Die Genauigkeit wird dabei durch die Fläche unter der Kurve angegeben, den sogenannten [X.] ([X.]) Wert ([X.]: Abs. [X.] auf 4; S. 4, [X.] auch zur Einordnung dieser Werte), der bei dem Diagramm der [X.]ur 1 des Streitpatents 0,792 beträgt, während ein Wert von 0,5 ein oben angesprochenes zufälliges Ergebnis repräsentieren würde. Das nachfolgend gezeigte Diagramm stammt aus der Druckschrift [X.] und zeigt eine derartige Kurve in einer Idealdarstellung ([X.]: [X.], [X.]. 3).

Das theoretische Optimum im Sinne eines Kompromisses aus Treffer- und Fehlerrate wird dann durch eine Asymptote an die Kurve bzw. durch das Konfidenzintervall bestimmt (vgl. [X.]: [X.], letzter Abs.), im streitpatentgemäßen Fall gleicher Skalierung von Ordinate und Abszisse entspricht dies einer unter 45° ansteigenden Tangente an der [X.]. Der diesem Punkt entsprechende Schwellenwert stellt dann den optimalen Schwellenwert mit der höchsten diagnostischen Genauigkeit dar (vgl. [X.]: [X.], [X.]. 1, „[X.]“), was in den Tabellen zu den [X.]uren des Streitpatents fett gedruckt ist.

Die [X.] dient also auch dazu, den bestmöglichen Wert eines Parameters ([X.] die [X.] ([X.])) zu finden. Dieser liegt in einer bevorzugten Ausführungsform gemäß der ursprünglichen Anmeldung [X.] zwischen 0,03 ng/ml und 0,06 ng/ml ([X.]: [X.], [X.] 9-13). Dies wird durch alle streitpatentgemäßen [X.]n bestätigt, bei denen die größte diagnostische Genauigkeit in den Tabellen hervorgehoben ist und immer unterhalb von 0,06 ng/ml bzw. im Bereich von 0,03 ng/ml bis 0,06 ng/ml liegt ([X.]: [X.]. 1 [X.] S. 17, [X.] 4-7; [X.]. 3 [X.] S. 17, [X.] 22 bis [X.], [X.] 1; [X.]. 4 [X.] [X.], [X.] 12-15; [X.]. 5 [X.] [X.], [X.] 23 bis [X.], [X.] 2), so beispielsweise in [X.]ur 4 des Streitpatents für die Diagnose von Pneumonie bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Der auf Art. Il § 6 Abs. 1 Nr. 3 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. c EPÜ und Art. 123 Abs. 2 EPÜ (unzulässige Erweiterung) und Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 [X.] [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. a EPÜ und Art. 52 [X.] Art. 56 EPÜ (fehlende erfinderische Tätigkeit) gestützte Nichtigkeitsangriff hat Erfolg, da sich das Verfahren gemäß jeweiligem Patentanspruch 1 nach Hauptantrag als unzulässig erweist, die Fassung der [X.], 2 und 4 sich insoweit bereits als unzulässig und das Verfahren gemäß Patentanspruch 1 der zulässigen Fassung nach Hilfsantrag 3 sich als gegenüber dem im Verfahren befindlichen Stand der Technik nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhend erweist.

1. Der auf fehlende Ausführbarkeit nach Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 2 IntPatÜG [X.] Art. 138 Abs. 1 lit. c EPÜ gerichtete Nichtigkeitsangriff erweist sich als unbegründet. Denn der Senat erachtet unter Berücksichtigung der vorerläuterten Auslegung die im Streitpatent durch die Patentansprüche geschützte Lehre als ausführbar.

1.1 Ausführbar ist eine technische Lehre nach ständiger Rechtsprechung bereits dann, wenn der Fachmann mit Hilfe seines Fachwissens in der Lage ist, den in den Sachansprüchen beschriebenen Gegenstand herzustellen und diejenigen Verfahrensschritte auszuführen, die in den Verfahrensansprüchen bezeichnet sind, wobei die Ausführbarkeit der in einem Patentanspruch umschriebenen technischen Lehre auch nicht mit der Erreichung derjenigen Vorteile gleichgesetzt werden darf, die dieser Lehre in der Beschreibung zugeschrieben werden ([X.] 2015, 472 – Stabilisierung der Wasserqualität, [X.]). Eine für die Ausführbarkeit hinreichende [X.] ist gegeben, wenn der Fachmann ohne erfinderisches Zutun und ohne unzumutbare Schwierigkeiten in der Lage ist, die Lehre des Patentanspruchs aufgrund der Gesamtoffenbarung der Patentschrift in Verbindung mit dem allgemeinen Fachwissen am Prioritätstag praktisch so zu verwirklichen, dass der angestrebte Erfolg erreicht wird ([X.] 2013, 1121 – [X.]; [X.], 901 – polymerisierbare Zementmischung).

1.2 Soweit die Klägerinnen darauf abstellen, die erfindungsgemäße Lehre sei nicht ausführbar, weil diese nicht deutlich mache, welche weiteren Schritte notwendig seien, um bei der ermittelten [X.] das Vorliegen der Komorbidität bakterieller Pneumonie mit assoziierter Herzinsuffizienz zu diagnostizieren, und geltend machen, die genannten Schwellenwerte seien nicht für eine Diagnose geeignet und Patentanspruch 1 nicht in seiner gesamten Breite ausführbar, teilt der Senat diese Ansicht bereits im Ansatz nicht. Denn die damit angesprochene Frage der Geeignetheit, d.h. der Brauchbarkeit einer technischen Lehre ist von derjenigen der Ausführbarkeit, also der Möglichkeit, diese durch den Fachmann nacharbeiten zu können, zu unterscheiden. Das gilt auch für die Frage, was eine erfindungsgemäße Diagnose leistet oder ob sie sinnvoll ist.

2.2) in Proben von Patienten – mit einer anderweitig diagnostizierten bzw. vermuteten Herzinsuffizienz – die Diagnose einer bakteriellen Pneumonie unter Berücksichtigung eines bestimmten Schwellenwerts bzw. [X.]s vorzunehmen ist. Eine Diagnose der Herzinsuffizienz ist anderweitig vorzunehmen, gegebenenfalls anhand einer diagnostischen Kombination mit anderen üblichen und damit dem Fachmann geläufigen biochemischen Markern (vgl. [X.]: Patentansprüche 5 bis 10).

Selbst wenn man die Ausführungen in der Beschreibung des Streitpatents so verstünde, käme es hierauf nicht an, denn die Rechtsfrage der [X.]keit der in einem Patentanspruch umschriebenen technischen Lehre darf nicht mit der Erreichbarkeit derjenigen Vorteile gleichgesetzt werden, die der Erfindung möglicherweise in der Beschreibung zugeschrieben werden. [X.] ist die Lehre vielmehr grundsätzlich bereits dann, wenn der Fachmann mit Hilfe seines Fachwissens in der Lage ist, den in den Sachansprüchen beschriebenen Gegenstand herzustellen und diejenigen Verfahrensschritte auszuführen, die in den [X.] bezeichnet sind ([X.] 2015, 472 – Stabilisierung der Wasserqualität) oder dem Fachmann mit dem Patentanspruch ein generelles Lösungsschema an die Hand gegeben wird ([X.], Urteil vom 8. Juni 2010, [X.]/08 m. w. H.).

2.2 und 2.3 ist einzig und allein die ausreichende analytische Empfindlichkeit der im Streitpatent zum Einsatz gelangenden bzw. im Stand der Technik zu diesem Zeitpunkt zur Verfügung stehenden [X.]s. Diese Anforderung ist ohne weiteres erfüllt (vgl. [X.]: [X.] 6, [X.] 27-34, ggf. [X.] [X.] [X.]2: [X.]89, rechte [X.], Abs. 2).

Die Aus- bzw. Durchführbarkeit eines diagnostischen Verfahrens ist unabhängig von dem Verfahrensergebnis und damit der Qualität des [X.]. Es handelt sich nicht um ein Herstellungsverfahren, sondern um ein Arbeitsverfahren.

2.3 tatsächlich hat. Denn das diagnostische in-vitro Verfahren ist unabhängig von der Richtigkeit der Diagnose als ausführbar zu erachten, d.h. unabhängig davon, ob die Diagnose einer bakteriellen Pneumonie – im Einzelfall des jeweiligen Patienten – letztlich richtig oder falsch ist. Daran vermögen auch Zahlenwerte und Zahlenbereiche nichts zu ändern, die an verschiedensten Patientenkollektiven, gegebenenfalls im Vergleich zu unterschiedlichen Kontrollgruppen, ermittelt wurden und damit letztlich nichts anderes als statistische Daten darstellen (vgl. Ausführungsbeispiele des Streitpatents [X.]), die im jeweiligen Einzelfall auch fehlleiten und damit versagen können. Sie geben dem behandelnden Arzt lediglich einen wichtigen Anhaltspunkt. Der gemessene PCT-Wert und die damit verbundene (Un)Sicherheit der Diagnose ist in jedem Einzelfall und damit patientenabhängig vom zuständigen Arzt ([X.]) zu bewerten.

2.2 und 2.3 und beeinflusst damit über diesen technischen in-vitro diagnostischen Beitrag entscheidend das Ergebnis der ärztlichen Diagnose insgesamt.

Unabhängig davon, dass die [X.]keit eines erteilen Patentanspruchs nach nationaler Rechtsprechung nicht voraussetzt, dass dieser über die gesamte [X.] ausführbar ist ([X.] 2010, 414 – Thermoplastische Zusammensetzung; [X.], 901, 903 – Polymerisierbare Zementmischung; GRUR 2003, 223, – [X.] II; [X.], 487 – Fixationssystem; GRUR 2011, 905 – Buprenorphinpflaster), ist danach bereits nicht zu erkennen, weshalb die Lehre des Streitpatents nicht über die gesamte [X.] ausführbar sein sollte oder weshalb deren Fassung in den Patentansprüchen Verallgemeinerungen enthalten, welche dem Erfordernis einer ausführbaren [X.] nicht genügt (hierzu [X.] 2013, 1210 – Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren).

2. Der Nichtigkeitsangriff unzulässiger Änderung des Inhalts der Anmeldung nach Art. Il § 6 Nr. 3 IntPatÜG erweist sich dagegen hinsichtlich der nach Hauptantrag verteidigten Fassung des Streitpatents als begründet.

unzulässige Erweiterung des Inhalts der Anmeldung vorliegt. Der danach maßgebliche Inhalt der Anmeldung ist anhand der Gesamtheit der ursprünglich eingereichten Unterlagen zu ermitteln.

2.1 Nach ständiger Rechtsprechung ist der [X.]sgehalt einer Patentanmeldung nur das, was den ursprünglich eingereichten Unterlagen unmittelbar und eindeutig als zu der zum Patent angemeldeten Erfindung gehörend zu entnehmen ist ([X.] 2015, 573 – Wundbehandlungsvorrichtung, [X.] 2016, 50 – teilreflektierende Folie). Maßgeblich ist dabei das Verständnis des Fachmanns zum Zeitpunkt der Einreichung der prioritätsbeanspruchenden Patentanmeldung ([X.] 2014, 542 – Kommunikationskanal).

Der [X.] hat die Kriterien seiner Entscheidung „teilreflektierende Folie“ ([X.], 50) im Zusammenhang mit der gleichen Problematik einer wirksamen Inanspruchnahme einer Priorität zusammengefasst: Danach gehört zum [X.]sgehalt einer Patentanmeldung nur das, was den ursprünglich eingereichten Unterlagen unmittelbar und eindeutig als zu der zum Patent angemeldeten Erfindung gehörend zu entnehmen ist, nicht hingegen eine weitergehende Erkenntnis, zu der der Fachmann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens oder durch Abwandlung der offenbarten Lehre gelangen kann. Insoweit ist aber insbesondere auch nach jüngster Rechtsprechung des [X.]s zu berücksichtigen, dass die Ermittlung dessen, was dem Fachmann zum Zeitpunkt der Einreichung der prioritätsbeanspruchenden Patentanmeldung als Erfindung und was als Ausführungsbeispiel der Erfindung im Stand der Technik offenbart wird, wertenden Charakter hat und eine unangemessene Beschränkung des Anmelders bei der Ausschöpfung des [X.]sgehalts der Voranmeldung vermeidet ([X.] 2014, 542 – Kommunikationskanal).

Entscheidend ist danach, ob der Fachmann den Gegenstand des Patents der Gesamtheit der in den ursprünglichen Unterlagen offenbarten technische Lehre als mögliche – wenn auch allgemeinste – Ausgestaltung der angemeldeten Erfindung entnehmen kann ([X.] 2015, 249 – [X.]; [X.], 1026 – [X.]). Ein „breit“ formulierter Patentanspruch kann deshalb unter dem Gesichtspunkt der unzulässigen Erweiterung jedenfalls dann als unbedenklich zu erachten sein, wenn sich ein in der ursprünglichen Anmeldung beschriebenes Ausführungsbeispiel der Erfindung für den Fachmann als Ausgestaltung der im Patentanspruch umschriebenen allgemeineren technischen Lehre darstellt und diese Lehre in der beanspruchten Allgemeinheit für ihn bereits der Anmeldung – sei es in Gestalt eines in der Anmeldung formulierten Patentanspruchs, sei es nach dem Gesamtzusammenhang der Unterlagen – als zu der angemeldeten Erfindung gehörend entnehmbar ist ([X.] 2014, 970 – Stent).

Eine unzulässige Erweiterung liegt aber vor, wenn der Gegenstand des Patents sich für den Fachmann erst aufgrund eigener, von seinem Fachwissen getragener Überlegungen ergibt, nachdem er die ursprünglichen Unterlagen zur Kenntnis genommen hat, so wenn die Hinzufügung einen technischen Aspekt betrifft, der den ursprünglich eingereichten Unterlagen in seiner konkreten Ausgestaltung oder wenigstens in abstrakter Form nicht als zur Erfindung gehörend zu entnehmen ist ([X.] 2013, 809 – Verschlüsselungsverfahren).

2.2 Hinsichtlich der [X.] des anspruchsgemäßen [X.]s von 0,03 ng/ml bis 0,25 ng/ml gemäß Merkmal 2.3 nach Patentanspruch 1 erweist sich der Inhalt der Anmeldung durch die angegriffene Lehre als unzulässig geändert, da die Bereichsobergrenze von 0,25 ng/ml aus den ursprünglichen Unterlagen für den angesprochenen Fachmann nicht für den erfindungsgemäß gelehrten [X.] gelehrt wird und nicht als zur Erfindung gehörend zu entnehmen ist (vgl. [X.]: Patentanspruch 3 [X.] [X.], [X.] 9-13), wenngleich in den Tabellen zu den Ausführungsbeispielen – unter anderem – jeweils auch ein [X.] (Schwellenwert) mit einem Zahlenwert von größer als 0,25 ng/ml nebst jeweils dazu ermittelter Sensitivität und [X.]ezifizität angegeben sind.

2.2.1 Zu beachten ist nämlich, dass aus den in der Beschreibung des Streitpatents enthaltenen Legenden zu den Tabellen ([X.]: [X.] 6, [X.] 53 bis [X.] 6, [X.] 30) unter anderem jeweils hervorgeht, dass bei in den Tabellen hervorgehobenem Schwellenwert ([X.]) die größte diagnostische Genauigkeit gegeben sei. Als Hervorhebung in den jeweiligen unterschiedliche diagnostische Ziele verfolgenden Tabellen (vgl. [X.]: [0032]) ist jeweils eine Zeile in Fettdruck auszumachen, demnach in der Tabelle der [X.]ur 1 ein [X.] von größer als 0,037 ng/ml, in den Tabellen der [X.]uren 3 und 4 jeweils ein [X.] von größer als 0,06 ng/ml, in der Tabelle der [X.]ur 5 ein [X.] von größer als 0,043 ng/ml und in der Tabelle der [X.]ur 6 ein [X.] von größer als 0,03 ng/ml.

Es sei nochmals in Erinnerung gerufen, dass die Kurven der [X.]uren 1 und 3 bis 6 jeweils (auch) der Ermittlung eines optimalen Schwellenwerts dienen – wie dargelegt. Je nach untersuchtem Patientenkollektiv liegt demnach der gemäß Streitpatent ermittelte optimale Schwellenwert zwischen 0,03 ng/ml und 0,06 ng/ml. Sogar für das in [X.]ur 6 dargestellte Patientenkollektiv, das keine Komorbidität wie eine Herzinsuffizienz aufweist, liegt der Schwellenwert bei 0,03 ng/ml.

Auch der auf [X.], [X.] 9-13 der ursprünglichen Anmeldung [X.] angegebene Schwellenwert bezieht sich auf diesen Bereich und bezeichnet den aus den [X.]n des Streitpatents ermittelten geeigneten Schwellenwert zur Diagnose einer bakteriellen Infektion bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz aufweisen. Er gilt aber offensichtlich auch für Patienten ohne Vorerkrankung (vgl. [X.]: [X.]. 6 [X.] [X.] 8, [X.] 14-30).

Mithin stellt der in den Tabellen zu den [X.]uren des Streitpatents enthaltene Schwellenwert (Cut-Off) von 0,25 ng/ml – ebenso wie die anderen in den Tabellen zum Vergleich enthaltenen Schwellenwerte – also keinen erfindungsgemäß bereitgestellten Schwellenwert des diagnostischen Verfahrens dar, der etwa auf eine über die Angabe des [X.]s von 0,03 ng/ml bis 0,06 ng/ml hinausgehende alternative Breite eines [X.]s abstellt. Diese Schwellenwertangabe dient vielmehr – wie auch Schwellenwerte von 0,1 ng/ml oder 0,5 ng/ml – nur dem Vergleich und damit zur Ermittlung des Schwellenwertes mit der erfindungsgemäß allein gelehrten größten diagnostischen Genauigkeit – wie gezeigt.

Diese in den Tabellen zur Erläuterung der Kurven beispielhaft angegebenen Werte sind danach nicht Teil der auf [X.], [X.] 9-13 der [X.] angegebenen erfinderischen Lehre eines [X.]s von 0,03 ng/ml bis 0,06 ng/ml mit der größten diagnostischen Genauigkeit. Denn der dortige Verweis von [X.], [X.] 9-13 der [X.] auf die [X.]n, Beispiele und [X.]uren, hat den Sinn den dort angegebenen [X.] plausibel zu erläutern. Daher erweitern die in den Tabellen zu den [X.]n genannten (beispielhaften) Schwellenwerte zur Ermittlung des Schwellenwerts mit der größten diagnostischen Genauigkeit den (diagnostischen) [X.] von 0,03 ng/ml bis 0,06 ng/ml nicht gegenständlich.

2.3, 2.3 2.3.1

2.2.2 Dies macht deutlich, dass erfindungsgemäß nur die jeweils einzelnen hervorgehobenen Schwellenwerte als Resultate eines Schwellenwertvergleichs der jeweiligen Tabelle erfindungsgemäße Schwellenwerte bilden, während die weiteren Werte lediglich Vergleichsmaterial bilden.

Die in der Anmeldung enthaltene [X.]sangabe von 0,03 ng/ml bis 0,06 ng/ml ([X.]: [X.], [X.] 9-13) fasst insoweit eindeutig erkennbar die in den Tabellen für einzelne Fallgruppen bestimmter Diagnose dokumentierten und gefundenen jeweiligen kleinsten und größten einzelnen Schwellenwerte mit der höchsten diagnostischen Genauigkeit, nämlich 0,03 ng/ml und 0,06 ng/ml als Ausführungsformen für bestimmte Patientengruppen, durch eine entsprechende Bereichsangabe zusammen. Dies erfolgt insoweit allgemein und folgerichtig losgelöst von den die jeweiligen Einzelwerte bestimmenden unterschiedlichen Patientengruppen und stellt dann diesen Bereich als eine bevorzugte Ausführungsform heraus, da er alle Fallgruppen umfasst.

Es ist deshalb nicht zutreffend, wenn die Beklagte aus der Wendung „bevorzugte Ausführungsform“ schließen will, dass andere Schwellenwerte auch außerhalb dieses bevorzugten Bereichs liegen können, weil diese erfindungsgemäße Ausführungsformen bildeten und der Argumentation des Senats folgend ansonsten keine einfachen Ausführungsformen existierten. Richtig ist vielmehr, dass die einzelnen [X.]uren für bestimmte Patientengruppen und Erkrankungen jeweils einen einzigen konkreten Schwellenwert als Ausführungsform lehren und die besondere Ausführungsform diese durch eine spezifische, sämtliche Ausführungsformen umfassende [X.]sangabe zusammenfasst.

Insoweit vermag weder der Verweis der [X.] auf die ursprüngliche [X.] eines Verfahrens zur Diagnose ohne jeglichen Schwellenwert (vgl. [X.]: [X.], [X.] 12-14 [X.] Patentanspruch 1) noch der Verweis darauf, dass die Beispiele und [X.]uren die Erfindung nicht beschränken sollen ([X.]: [X.], [X.] 7-9), an dieser Beurteilung etwas ändern, denn soweit das Streitpatent mit Patentanspruch 1 in Einschränkung der breiteren offenbarten Lehre nunmehr einen [X.] beansprucht, ist dieser an der konkreten ursprünglichen [X.] dazu zu messen.

2.3 Soweit die Beklagte zudem meint, im Zusammenhang mit den [X.]uren 3 und 4 des Streitpatents [X.] bzw. der Anmeldung [X.] hätte der Fachmann unmittelbar und eindeutig erkannt, dass auch ein Schwellenwert von 0,25 ng/ml zu diagnostischen Ergebnissen führe, die noch akzeptable Sensitivitäten von über 50 % ergäben, was auch durch das Gutachten [X.] ([X.]: [X.], vorletzter Abs.) bestätigt würde, schließt sich der Senat dem aus den genannten Gründen nicht an. Denn dem Fachmann oder dem Arzt mag sich die Frage bei der praktischen Diagnostik stellen, welche Schwellenwerte im Einzelfall noch akzeptabel sind. Die [X.] der Anmeldung lehrt aber nicht eine Auswahl möglicher oder noch akzeptabler Schwellenwerte, welche aus allen ermittelten Schwellenvergleichswerten gebildet werden könnten, sondern nur einzelne Ergebniswerte, welche sich – für die allgemeine, von einer speziellen Indikation losgelösten Lehre – nur im Rahmen der ursprünglich in der Anmeldung genannten [X.]sangabe befinden dürfen.

Dem entspricht auch der Umstand, dass weder die ursprüngliche Anmeldung des Streitpatents [X.] noch das Fachwissen zu [X.]n, belegt durch die Druckschriften [X.], [X.] und [X.], dem Fachmann eine Erkenntnis an die Hand geben, welche Schwellenwerte über den Schwellenwert mit der höchsten diagnostischen Genauigkeit hinaus noch als akzeptabel anzusehen sind und damit von einem Fachmann bei der Entwicklung eines streitpatentgemäßen diagnostischen Tests als geeignete Schwellenwerte mit Sicherheit in Betracht gezogen worden wären. Auch die von der [X.] insoweit angeführte [X.] geht auf [X.]86 in ihren „[X.]“ nicht über eine allgemeine Anleitung hinaus.

2.3 machen.

2.4 Damit erweisen sich zugleich die Gegenstände der jeweiligen Patentansprüche 1 nach Hilfsantrag 1, 2 und 4 als unzulässig erweitert und unzulässig geändert und sind keiner weiteren Sachprüfung zugänglich. Soweit jedenfalls Hilfsantrag 4 im Hinblick auf den nur zu Merkmal 1.1 2.3 fortgeführte unzulässige Änderung des Inhalts der Anmeldung überhaupt einer erweiterten Zulässigkeitsprüfung zugänglich ist oder ob vergleichbar und der Rechtsansicht des [X.]s zur Frage der Klarheit gemäß Art. 84 EPÜ folgend ([X.] 2016, 361 – Fugenband) das unveränderte Merkmal 2.3 auch hinsichtlich der Schaffung oder Perpetuierung von Nichtigkeitsgründen keiner erweiterten Zulässigkeitsprüfung zugänglich ist (so die [X.]. der Beschwerdekammern des [X.], [X.], 102; kritisch zur Gleichstellung [X.] in Singer/[X.], 8. Aufl. zu Art. 101 Rn. 173 Fußn. 248), ist diese Frage vorliegend nicht entscheidungserheblich, da die unzulässige Änderung des Inhalts der Anmeldung zugleich Gegenstand des Nichtigkeitsangriffs ist und deshalb jedenfalls im Rahmen der Sachprüfung des geänderten Patentanspruchs zu prüfen ist und durchgreift.

3. Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 nach Hilfsantrag 3 erweist sich zwar als zulässig beschränkt, allerdings nicht als auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhend nach Art. II § 6 Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit. a, 52, 54, 56 EPÜ gegenüber den im Verfahren befindlichen Druckschriften, insbesondere den Druckschriften [X.] und [X.].

3.1 Die objektive Aufgabe des Streitpatents ist darin zu sehen, ausgehend von dem im Verfahren befindlichen Stand der Technik, bei Patienten mit assoziierter Herzinsuffizienz ein Verfahren zum Nachweis bakterieller Pneumonie zur Verfügung zu stellen.

2.3.2

3.2 Was den Ausgangspunkt zur Bewertung der erfinderischen Tätigkeit betrifft, hat nach geltender Rechtsprechung des [X.]s keine Festlegung auf den „nächstliegenden Stand der Technik“ als Ausgangspunkt zu erfolgen, sondern die Wahl ist zu begründen und liegt üblicherweise im Bemühen des Fachmanns, eine verbesserte oder andere Lösung für das genannte Problem zu finden ([X.]Z 179, 168 – [X.]; [X.] 2017, 498 – Gestricktes Schuhoberteil).

Insoweit stellt die Lehre der [X.] zunächst einen hoch relevanten Ausgangspunkt des weiter zu bildenden Stands der Technik und – jedenfalls in Verbindung mit der [X.] – zugleich ein vielversprechendes [X.]rungbrett zur Problemlösung dar, da sich die [X.] in Verbindung mit der [X.] mit der Diagnose von bakteriellen Erkrankungen der unteren Atemwege mittels der Messung von [X.]-Werten auch im Falle einer vorliegenden Komorbidität wie einer Herzinsuffizienz auseinandersetzen.

3.2.1 Die Druckschrift [X.] handelt von einer Untersuchung zum Nutzen der Therapiesteuerung der Antibiotikagabe bei Infektionen der unteren Atemwege mittels der Messung des [X.]-Werts an Patienten, mit dem Ziel zwischen bakteriellen und anderen – meist viralen – Infektionen zu unterscheiden und so die Verwendung von Antibiotika zu reduzieren ([X.]: [X.], linke [X.], Summary, Background [X.] rechte [X.], Abs. 2, Satz 1 und Abs. 3, letzter Satz), also im streitpatentgemäßen Sinn die Bestimmung des [X.] an Proben von Patienten zur in-vitro Diagnose zu nutzen (vgl. auch [X.]: S. 601, rechte [X.], Abs. 2 // [X.] 1 [in-vitro Diagnose], Merkmale 2, 2.1, 2.2).

1 [bakterielle Pneumonie]).

1 [assoziierte Herzinsuffizienz]). Insoweit befanden sich – ohne Einschränkung – in der [X.]-Gruppe auch elf Patienten, die eine Herzinsuffizienz aufwiesen und deren [X.]-Wert mithin gemessen wurde.

Soweit die Beklagte in diesem Zusammenhang meint, nach [X.]ur 1 würden Patienten mit Herzinsuffizienz (congestive heart failure) aus der Studie ausgeschlossen, da sie als nicht geeignet (not eligible) bezeichnet würden, übersieht sie, dass die im oberen Abschnitt der [X.]ur 1 als nicht geeignet bezeichneten 199 bzw. 155 Patienten aus der Studie ausgeschlossen wurden, weil sie zwar zunächst mit den Symptomen Dyspnoe (Kurzatmigkeit) und Husten Anzeichen einer Infektion der unteren Atemwege zeigten, diese aber letztlich auf anderweitige Ursachen zurückzuführen waren und diese Patienten deshalb nicht für die Studie geeignet waren. Hingegen wurden an den in die Studie eingeschlossenen Patienten u. a. zusätzliche mikrobiologische und bakterielle Untersuchungen durchgeführt ([X.]: [X.], Table 3; [X.], Table 4 [X.] S. 601, rechte [X.], letzter Abs. bis S. 602, rechte [X.], Abs. 1).

Die Messung des [X.]-Werts erfolgte an den Patienten der [X.]-Gruppe mittels des [X.] PCT der Firma [X.] ([X.]: S. 601, rechte [X.], Abs. 2), wobei als (in-vitro) Schwellenwerte für die Abwesenheit einer bakteriellen Infektion Konzentrationen kleiner 0,1 µg/l angenommen wurden. Im Bereich von 0,1 µg/l bis 0,25 µg/l wurde eine bakterielle Infektion als unwahrscheinlich erachtet, wohingegen eine Konzentration zwischen 0,25 µg/l und 0,5 µg/l als Indikator einer bakteriellen Infektion diente ([X.]: S. 601, linke [X.], letzter Abs. bis rechte [X.], Abs. 1). Die eigentliche Wahl des Schwellenwerts zur klinischen ([X.]) Entscheidung des Arztes für die Gabe von Antibiotika, blieb jedoch dem Arzt selbst vorbehalten ([X.]: S. 601, linke [X.], „Procedures“, Abs. 3, Satz 1), so dass auch einzelne Patienten, deren (in-vitro) Werte unterhalb von 0,1 µg/l lagen einer Antibiotikabehandlung unterzogen wurden (vgl. [X.]: [X.], rechte [X.], Abs. 2, Satz 1).

3.2.2 Die Druckschrift [X.] bezieht sich in Form eines Briefes von [X.] et al. unmittelbar auf die Studienergebnisse der [X.]. Hierin werfen [X.] et al. mehrere Fragen auf. Sie stellen dabei zunächst die in der [X.] genannten Schwellenwerte in Frage und meinen, dass für die Entscheidung, nämlich die Diagnose einer bakteriellen Erkrankung – unter anderem also auch bakterieller Pneumonie –, die spezifischen Schwellenwerte weiterer Überprüfung bedürfen, insbesondere im Fall von Komorbiditäten ([X.]: linke [X.], Abs. 1, insbesondere letzter Satz). Zudem meinen sie, dass in der [X.] Patienten mit Herzfehlern unterrepräsentiert gewesen sein könnten und neuere Studien zudem ergeben hätten, dass derartige Patienten von Haus aus leicht erhöhte [X.] aufwiesen ([X.]: linke [X.], Abs. 3, [X.] 1-16). Insoweit ergab sich für den Fachmann daraus unmittelbar die Frage, ob bei Patienten, die eine Grunderkrankung wie eine Herzinsuffizienz haben, der PCT-Wert überhaupt geeignet ist zwischen einer bakteriellen oder nicht bakteriellen Infektion zu unterscheiden, sofern diese Patienten einen von Haus aus erhöhten PCT-Wert aufweisen. Jedenfalls regen dann bereits [X.] et al. zusätzliche Studien zur Überprüfung des Schwellenwertes, insbesondere bei Komorbiditäten, an ([X.]: linke und mittlere [X.] verbindender Satz).

In der unmittelbar darauf folgenden Antwort verteidigen die Autoren der [X.], [X.] et al., den Marker [X.] als überlegenes klinisches Diagnosemittel bei bakteriellen Erkrankungen der Atemwege ([X.]: mittlere [X.], vorletzter Abs., letzter Satz). [X.] et al. führen die von [X.] et al. angesprochenen erhöhten [X.] auf die Empfindlichkeit des dort verwendeten [X.] zurück und weisen darauf hin, dass ihre Untersuchungen an Patienten mit Herzinsuffizienz nicht zu (von Haus aus) erhöhten [X.]n geführt hätten ([X.]: rechte [X.], Abs. 1). Die diagnostische Genauigkeit und die optimalen Schwellenwerte seien im Übrigen abhängig von der Verwendung eines (hoch) sensitiven Assays und der geeigneten klinischen Umgebung ([X.]: rechte [X.], Abs. 2, Satz 1). Jedenfalls sei [X.] ein sensitives Werkzeug in Gegenwart von Komorbiditäten wie Herzinsuffizienz ([X.], rechte [X.], letzter Satz).

3.3 Es bleiben also für den Fachmann, der vor der objektiven Aufgabe steht, auch für Patienten mit einer Herzinsuffizienz ein Verfahren zur in-vitro Diagnose einer bakteriellen Pneumonie bereitzustellen, ausgehend von der [X.] und insbesondere der zugehörigen Diskussion der Ergebnisse der [X.] in der [X.] unmittelbar die Fragen zu beantworten,

i) ob die Methode der Messung von [X.]n bei Patienten mit einer Komorbidität, insbesondere Herzinsuffizienz, überhaupt ein geeignetes [X.]el zur Diagnose einer bakteriellen Infektion der unteren Atemwege, insbesondere auch der bakteriellen Pneumonie, darstellt und

ii) in welchem Bereich dann ein geeigneter Schwellenwert zu suchen ist.

Zur Beantwortung dieser Fragen stellen aber [X.]n – wie dargelegt – die dem Fachmann schon im Prioritätszeitpunkt bekannte und als Handwerkszeug zur Verfügung stehende Auswertemethode dar, was insoweit von der [X.] auch nicht bestritten wird. [X.]els der [X.]n werden dann über den sogenannten [X.]Wert die Frage i) zur Eignung und mittels des Schwellenwerts mit der höchsten diagnostischen Genauigkeit die Frage ii) zum geeigneten Schwellenwert bereits unmittelbar beantwortet.

2.3.2

[X.] et al. in der [X.] wiederum zweifeln die Geeignetheit dieser Grenzwerte für Patienten mit Komorbiditäten, insbesondere Herzinsuffizienz, an, vermuten, dass der PCT-Wert für diese Patientengruppe eher von Haus aus erhöht ist und regen insoweit weitere Untersuchungen an, um spezifische Schwellenwerte für unterschiedliche Erkrankungsbilder zu ermitteln. [X.] et al. meinen hingegen, dass die von [X.] et al. gemessenen erhöhten [X.] bei Patienten mit Herzinsuffizienz an der Empfindlichkeit des verwendeten Assays liege und die Schwellenwerte der [X.] auch auf Patienten mit einer Komorbidität zuträfen. Jedenfalls aber sei [X.] ein sensitives Werkzeug auch im Falle von Komorbiditäten, wie einer Herzinsuffizienz. Aus diesem Streit heraus erhielt der Fachmann bereits unmittelbar eine Veranlassung, zur Beantwortung der sich daraus ergebenden Fragen weitere Studien zu unternehmen, die aus seiner Sicht auch mit einer hohen, nicht einmal nur angemessenen Erfolgswahrscheinlichkeit (hierzu [X.] 2012, 803 – [X.]) verbunden waren, auch wenn hiermit weitere klinische Studien verbunden waren ([X.] 2019, 1032 – [X.]). Hierzu sind die [X.] geeigneter Patientenkollektive, nämlich solche mit einer Vorerkrankung, wie einer Herzinsuffizienz, geeignet auszuwerten. Die fachübliche Auswertemethode der Wahl stellen für den Fachmann – wie dargelegt – [X.]n dar, welche ihm unmittelbar die offenen Fragen beantworten können. Hinzu kommt, dass dem Fachmann bekannt ist, die optimalen Schwellenwerte eines Assays in Abhängigkeit von seiner Messgenauigkeit einstellen zu müssen, was zudem dem Fachmann Anlass zu den streitpatentgemäßen Untersuchungen gibt (vgl. [X.]: [X.], rechte [X.], letzter Abs. bis S. 607, linke [X.], Abs. 1).

Dass dann der Schwellenwert noch niedriger liegt als in der [X.] angegeben, mag überraschen und unerwartet vorteilhaft sein, kann aber als Ergebnis dieser unmittelbar angeregten und erfolgversprechenden Untersuchungen die erfinderische Tätigkeit nicht begründen, da das insoweit möglicherweise überraschende Ergebnis und ein unerwarteter Bonuseffekt der dargelegten, dem Fachmann nahegelegten Vorgehensweise nicht entgegenstand ([X.] 2015, 356 – [X.]; GRUR 2003, 317 – [X.]; [X.], 123 – Escitalopram).

Im Übrigen bestätigen die Ergebnisse des Streitpatents interessanterweise die Annahme von [X.] et al., dass der Schwellenwert zwischen Patientengruppen mit und ohne Komorbidität nicht unterschiedlich zu wählen ist. So ist gemäß [X.]ur 6 bei Patienten, die an keiner Vorerkrankung leiden, der Schwellenwert im gleichen Bereich zu wählen wie bei Patienten mit einer Komorbidität ([X.]. 1 und 3 bis 5).

Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 nach Hilfsantrag 3 beruht daher im Ergebnis nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit.

3.4 Auch die von Prof. Schütz im Gutachten [X.] festgestellte Erhöhung des [X.]s bei Patienten mit Herzinsuffizienz durch Translokation von Bakterien aus der Darmflora in den Blutstrom ([X.]: [X.], vorletzter Abs.) ändert an dieser Bewertung nichts und führt schon deshalb zu keinem anderen Ergebnis, da [X.] laut Prof. Schütz vor dem Einsatz von PCT als diagnostischen Marker genau zu analysieren seien, was jedoch die objektive technische Lehre des Streitpatents selbst insoweit gar nicht leistet.

4. Soweit in Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 4 mit dem Merkmal 1.1

2.3.2 1.1

5. Da die Beklagte auf den Hinweis des Senats unter Verweis auf die aktuelle Rechtsprechung des [X.] 2016, 1143 – Photokatalytische Titandioxidschicht; [X.], 365 – Telekommunikationsverbindung und GRUR 2017, 57 – Datengenerator und auf ausdrückliches Befragen in der mündlichen Verhandlung erklärt hat, weitere Unteransprüche nicht isoliert verteidigen zu wollen, bedürfen die weiteren Unteransprüche der jeweiligen Anspruchsfassungen, soweit sie angegriffenen sind, keiner gesonderten Prüfung.

Gleichwohl ist darauf hinzuweisen, dass auch in den Ausgestaltungen der nicht abgehandelten [X.] ein eigener erfinderischer Gehalt nicht ersichtlich und/oder nicht geltend gemacht worden ist ([X.] 2012, 149 – Sensoranordnung).

6. Auf die von den Klägerinnen mit Schriftsatz vom 17. September 2019 vorgelegten Druckschriften [X.]4 und [X.]5 kam es mithin nicht mehr an, so dass es keiner Entscheidung zu einer verspäteten Vorlage nach § 83 Abs. 4 [X.] bedurfte.

Als Unterlegene hat die Beklagte die Kosten des Rechtsstreits gemäß § 84 Abs. 2 [X.] [X.] § 91 Abs. 1 Satz 1 ZPO zu tragen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 99 Abs. 1 [X.], § 709 ZPO.