Bundesgerichtshof, Entscheidung vom 19.12.2006, Az. X ZR 236/01

[X.]IM NAMEN DES VOLKES URTEIL [X.] Verkündet am: 19. Dezember 2006 [X.] als Urkundsbeamter der Geschäftsstelle in der [X.] Nachschlagewerk: ja [X.]: ja [X.]R: ja [X.] EPÜ Art. 52 Abs. 4; [X.] § 5 Abs. 2
a) Die Verabreichung einer für die Behandlung einer bestimmten Krankheit vorgese[X.]en Medizin als solche ist ein therapeutisches Verfahren zur Be-handlung des menschlic[X.] Körpers. Sie ist nicht Element der Herrichtung eines Stoffes zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit (Abgren-zung zu [X.] 88, 209, 217 - [X.]). b) Ist eine dem Patentschutz nicht zugängliche Dosierungsempfehlung eines von mehreren Merkmalen eines Patentanspruches, so ist sie jedenfalls nicht zur Beurteilung von Neuheit und erfinderischer Tätigkeit heranzuzie[X.]. Es bleibt offen, ob die Aufnahme der Dosierungsempfehlung dazu führt, dass der Patentanspruch insgesamt vom Schutz ausgeschlossen i[X.] [X.], [X.]. vom 19. Dezember 2006 - [X.] - [X.] - 2 - [X.] hat auf die mündliche Verhand-lung vom 19. Dezember 2006 durch [X.] Melullis, [X.], die Richterin Mühlens und die Richter Prof. D[X.] Meier-Beck und [X.] für Recht erkannt:
Die Berufung gegen das am 18. September 2001 verkündete [X.]eil des 3. [X.]ats ([X.]) des [X.]s wird auf Kosten der [X.]n zurückgewiesen, die auch die Kosten der [X.] zu tragen hat. Von Rechts wegen

Tatbestand: Die [X.] ist eingetragene Inhaberin des am 7. Februar 1996 unter Inanspruchnahme der Prioritäten der deutsc[X.] Patentanmeldung 195 03 995 vom 8. Februar 1995 sowie der US-amerikanisc[X.] Patentanmeldung 483 635 vom 7. Juni 1995 angemeldeten und mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der [X.] erteilten europäisc[X.] Patents 0 808 162 ([X.]s). Es betrifft die "Verwendung von [X.] zur Herstel-lung eines Arzneimittels für die Behandlung von [X.] Herzversagen". 1 - 3 - [X.] umfasst 12 Ansprüche. Die Patentansprüche 1, 3, 4, 6 und 10 haben in der [X.] folgenden Wortlaut: 1. The use of a compound which is both a -adrenoreceptor an-tagonist and a 1-adrenoreceptor antagonists for the manufac-ture of a medicament for decreasing mortality resulting from congestive heart failure in [X.], alone or in conjunction with one or more other therapeutic agents, [X.] an [X.] enzyme inhibitor, a diuretic and a cardiac glycosides. 3. The use of a compound according to claim 1 or 2, wherein said compound is carvedilo[X.] 4. The use of a compound according to claim 3, whereby a pharmaceutical formulation containing either 3.125 or 6.25 mg carvedilol in a single unit are administered for a period of 7-28 days, [X.] an initial dose. 6. The use of a compound according to claim 3, whereby a pharmaceutical formulation containing either 25.0 or 50.0 mg carvedilol in a single unit are administered once or twice as a maintenance dose. 10. The use of carvedilol for the manufacture of a medicament for decreasing mortality resulting from congestive heart failure in [X.] according to the following regimen: - 4 - a) administering a pharmaceutical formulation which con-tains either 3.125 or 6.25 mg carvedilol per single unit for a period of 7-28 days, given once or twice daily, b) [X.] 12.5 mg carvedilol per single unit for a period of additional 7-28 days, given once or twice daily and c) administering finally a pharmaceutical formulation which contains either 25.0 or 50.0 mg carvedilol per single unit, given [X.] a maintenance dose. Wegen des Wortlauts der unmittelbar und mittelbar auf Patentanspruch 1 rückbezogenen Patentansprüche 2, 5, 7-9 und 12 sowie des unmittelbar auf Patentanspruch 10 rückbezogenen Patentanspruchs 11 wird auf die Streitpa-tentschrift verwiesen. 2 Die Klägerin hat die Nichtigerklärung des Streitpatents für das Hoheits-gebiet der [X.] begehrt. Sie hat zur Begründung gel-tend gemacht, die Lehre des Streitpatents sei nicht neu und beruhe jedenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit. 3 Das [X.] hat das Streitpatent antragsgemäß für nichtig erklärt. Hiergegen richtet sich die Berufung der [X.]n, in der sie das [X.] mit folgenden Patentansprüc[X.] 1 und 2 verteidigt: 4 "1. Verwendung von [X.] zur Herstellung eines [X.] zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven [X.] 5 - versagens bei menschlic[X.] Patienten in Verbindung mit ei-nem Hemmer für Angiotensin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem [X.], wobei das Medika-ment in einer Eingangsdosis von 3,125 mg oder 6,250 mg [X.] pro Tag über einen Zeitraum von 7 bis 28 Tagen verab-reicht wird, gefolgt von [X.] jeweils im [X.] von 14 Tagen bis zu einer maximalen Dosis von 2 x 25 mg [X.] pro Tag. 2. Verwendung von [X.] zur Herstellung eines [X.] zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven Herz-versagens bei Säugern in Verbindung mit mehreren anderen therapeutisc[X.] Mitteln, wobei diese Mittel ausgewählt sind aus der Gruppe, beste[X.]d aus einem Hemmer für Angioten-sin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digo-xin, wobei das Medikament in einer Anfangsdosis von 3,125 mg oder 6,25 mg [X.] vorzugsweise 2 x täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen verabreicht wird, gefolgt von einer Verdoppelung der Dosis jeweils im Abstand von 14 Tagen bis zu einer Erhaltungsdosis zwisc[X.] 25 und 50 mg, vorzugsweise 2 x täglich." In einem ersten Hilfsantrag verteidigt die [X.] das Streitpatent mit zwei Patentansprüc[X.], die sich von denjenigen des [X.] durch Weg-lassung der Dosierungsanweisungen unterscheiden: 5 "1. Verwendung von [X.] zur Herstellung eines [X.] zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven Herz-versagens bei menschlic[X.] Patienten in Verbindung mit ei-- 6 - nem Hemmer für Angiotensin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem [X.]. 2. Verwendung von [X.] zur Herstellung eines [X.] zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven Herz-versagens bei Säugern in Verbindung mit mehreren anderen therapeutisc[X.] Mitteln, wobei diese Mittel ausgewählt sind aus der Gruppe, beste[X.]d aus einem Hemmer für Angioten-sin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digo-xin." In einem zweiten Hilfsantrag verteidigt die [X.] das Streitpatent mit folgenden Patentansprüc[X.]: 6 "1. Verwendung von [X.] zur Herstellung eines [X.] zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven Herz-versagens bei menschlic[X.] Patienten in Verbindung mit ei-nem Hemmer für Angiotensin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem [X.], wobei das Medika-ment zur Verabreichung in einer Eingangsdosis von 3,125 mg oder 6,25 mg [X.] pro Tag über einen Zeitraum von 7 bis 28 Tagen, gefolgt von [X.] jeweils im [X.] von 14 Tagen bis zu einer maximalen Dosis von 2 x 25 mg pro Tag hergerichtet i[X.] 2. Verwendung von [X.] zur Herstellung eines [X.] zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven Herz-versagens bei Säugern in Verbindung mit mehreren anderen therapeutisc[X.] Mitteln, wobei diese Mittel ausgewählt sind - 7 - aus der Gruppe, beste[X.]d aus einem Hemmer für Angioten-sin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digo-xin, wobei das Medikament zur Verabreichung in einer An-fangsdosis von 3,125 mg oder 6,25 mg [X.] vorzugswei-se 2 x täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen, gefolgt von einer Verdoppelung der Dosis jeweils im Abstand von 14 Tagen bis zu einer Erhaltungsdosis zwisc[X.] 25 und 50 mg, vorzugsweise 2 x täglich, hergerichtet i[X.]" In der Berufungsinstanz haben die [X.] ihren Beitritt zum Rechtsstreit auf Seiten der Klägerin erklärt. Der [X.]at hat die Nebeninterventi-onen durch Beschluss vom 17. Januar 2006 zugelassen ([X.] 166, 18 - [X.] I). 7 Der [X.]at hat ein schriftliches Gutachten und ein Ergänzungsgutachten des Professors [X.]M.

eingeholt; seine Ausführungen hat der Sachverständige in der mündlic[X.] Verhandlung erläutert und ergänzt. Die [X.] hat ein Gut-achten des Professors D[X.] M. H.

sowie fünf gutacht- liche Stellungnahmen des Professors D[X.] D[X.] E. E.

zu den Akten gereicht. Die Klägerin hat zwei gutachtliche Stellungnahmen des Professors [X.]

, die Streithelferin zu 1 ein Gutachten des [X.]und die Streithelferin zu 2 eine Stellungnahme des [X.]

vorgelegt. 8 - 8 - Entscheidungsgründe: 9 Die zulässige Berufung bleibt ohne Erfolg. [X.] 1. [X.] betrifft in der in erster Linie verteidigten Fassung die Verwendung von [X.] zur Herstellung eines Medikaments zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven Herzversagens, wobei das [X.] in Verbindung mit einem Hemmer für Angiotensin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem [X.] (Patentanspruch 1) oder mit mehreren von diesen drei anderen therapeutisc[X.] Mitteln (Patentanspruch 2) verabreicht wird, und zwar nach dem Hauptantrag der [X.]n nach einem bestimmten, einschleic[X.]den Dosierungsschema. 10 [X.] schildert als Stand der Technik, chronische (Stauungs-) Herzinsuffizienz (congestive heart failure; [X.]) mit einer Kombination aus ei-nem [X.] (Verbindung, welche die Umwandlung von [X.] in das gefäßverengend wirkende [X.]I verhindert), einem Diuretikum und einem Herzglykosid zu behandeln. Da Herzinsuffizienz zu hoher Sterblichkeit führe, seien Therapeutika sehr wünsc[X.]swert, welche die Sterblichkeit der an dieser Krankheit leidenden Patienten senkten. Die [X.] erwähnt sodann erste Untersuchungen zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit Carve-dilol, wobei sich einige positive Wirkungen bei Hämodynamik und Symptomen gezeigt hätten ([X.], 1992, Entgegenhaltung 6) und eine günstige Wirkung von [X.] auf die Funktion der linken Herzkammer festgestellt worden sei ([X.]ior R. et a[X.], 1992, [X.]). 11 - 9 - Ausge[X.]d von diesem Stand der Technik möchte das Streitpatent [X.] als Mittel zur [X.]kung der Mortalität aufgrund einer Stauungsherzinsuffi-zienz verfügbar mac[X.]. Dafür schlägt Patentanspruch 1 in der hauptsächlich verteidigten Fassung vor: 12 1. Verwendung von [X.] zur Herstellung eines [X.] 2. zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven Herz-versagens bei menschlic[X.] Patienten 3. in Verbindung mit 3.1 einem Hemmer für Angiotensin umwandelndes Enzym, 3.2 einem Diuretikum und 3.3 einem [X.], 4. wobei das Medikament verabreicht wird 4.1 in einer Eingangsdosis von 4.1.1 3,125 mg oder 6,250 mg [X.] pro Tag 4.1.2 über einen Zeitraum von 7 bis 28 Tagen, 4.2.1 gefolgt von [X.] 4.2.2 jeweils im Abstand von 14 Tagen 4.3 bis zu einer maximalen Dosis von 2 x 25 mg [X.] pro Tag. Patentanspruch 2 lässt sich wie folgt gliedern (Unterschiede zu [X.] fett hervorgehoben): 13 1. Verwendung von [X.] zur Herstellung eines [X.] 2. zur [X.]kung der Mortalität aufgrund kongestiven Herz-versagens bei Säugern - 10 - 3. in Verbindung mit mehreren anderen therapeutisc[X.] Mitteln, wobei diese Mittel ausgewählt sind aus der Gruppe beste[X.]d aus 3.1 einem Hemmer für Angiotensin umwandelndes Enzym, 3.2 einem Diuretikum und 3.3 einem Digoxin, 4. wobei das Medikament verabreicht wird 4.1 in einer Anfangsdosis von 4.1.1 3,125 mg oder 6,25 mg [X.] vorzugsweise 2 x täg-lich 4.1.2 über einen Zeitraum von 14 Tagen 4.2.1 gefolgt von einer Verdoppelung der Dosis 4.2.2 jeweils im Abstand von 14 Tagen 4.3 bis zu einer Erhaltungsdosis zwisc[X.] 25 und 50 mg, vorzugsweise 2 x täglich. 3. Die [X.] schildert [X.] als Arzneimittel mit Mehr-fachwirkung. Es wirke sowohl als kompetitiver nicht selektiver -Adreno-receptor-Antagonist (Betablocker) wie auch als Vasodilatato[X.] Die gefäßerwei-ternde Wirkung von [X.] beruhe in erster Linie auf einer 1-Adreno-receptor-Blockierung, während die -Adrenoreceptor-blockierende Wirkung des Arzneimittels eine reflektorische Tachykardie (erhöhte Herzschlagfrequenz) verhindere, wenn es bei der Behandlung von Bluthochdruck verwendet werde. [X.] verringere auch die [X.] beim akuten Myokardinfarkt am [X.], Hunde- und Schweinemodell ([X.] et a[X.], Entgegenhaltung 5). Bei klini-sc[X.] Studien sei entdeckt worden, dass [X.] bei Patienten mit chroni-scher Herzinsuffizienz die Sterblichkeit um etwa 67 % vermindere. Dieses Er-gebnis sei überrasc[X.]d gewesen, weil Betablocker eine unerwünschte kardio-depressive Wirkung hätten und deshalb im Allgemeinen kontraindiziert bei Pati-14 - 11 - enten seien, die an Herzinsuffizienz litten. Zudem hätten kurz vor dem Priori-tätstag Studien mit den Betablockern [X.] und [X.] bei der [X.] der chronisc[X.] Herzinsuffizienz keinen Unterschied bei der Sterblichkeit zwisc[X.] mit diesen Mitteln behandelten Patienten und placebobehandelten Patienten gezeigt ([X.] 15-26). I[X.] [X.] ist, nachdem es jedenfalls auch in einer zulässiger-weise eingeschränkten Fassung verteidigt wird, in dem Umfang, in dem es nicht mehr verteidigt wird, ohne weitere Sachprüfung für nichtig zu erklären ([X.] Rsp[X.]; vg[X.] etwa [X.], [X.]. v. 04.06.1996 - [X.], [X.], 857, 858 - Rauchgasklappe; insoweit nicht in [X.] 133, 57 abgedruckt). Aber auch mit den Patentansprüc[X.] 1 und 2 in den hauptsächlich und hilfsweise verteidigten Fassungen hat das Streitpatent keinen Bestand. 15 1. Es kann offenbleiben, ob die Patentansprüche in der mit dem Haupt-antrag verteidigten Fassung zulässig sind. Bedenken ergeben sich insoweit daraus, dass sie in [X.] 4 eine bloße Dosisempfehlung enthalten, die angibt, in welc[X.] Mengen das [X.] enthaltende Medikament zu wel-c[X.] Zeiten Patienten verabreicht werden sol[X.] Die Verabreichung einer für die Behandlung einer bestimmten Krankheit vorgese[X.]en Medizin als solche ist ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung des menschlic[X.] Körpers. Es ist nicht Element der Herrichtung eines Stoffs zur Verwendung bei der [X.] einer Krankheit (vg[X.] [X.] 88, 209, 217 - [X.]), sondern folgt die-se[X.] Die Bestimmung des geeigneten individuellen Therapieplans für einen [X.] einschließlich der Verschreibung und Dosierung von Medikamenten ist prägender Teil der Tätigkeit des behandelnden Arztes und damit ein nach Art. 52 Abs. 4 EPÜ und § 5 Abs. 2 [X.] dem Patentschutz entzogenes Verfah-ren. Zwar kommt ein Verwendungsanspruch auch für die Herrichtung eines be-stimmten Stoffs zur Behandlung einer Krankheit in Betracht, die durch einen im 16 - 12 - Vertrieb beigefügten Beipackzettel oder einen Verwendungshinweis auf der Packung erfolgt. Ein Patentschutz für von der Herrichtung des Stoffs gelöste, reine Dosierungsempfehlungen ergibt sich daraus jedoch nicht. Soweit das [X.] in seiner neueren Praxis ([X.]. v. 22.03.1996 - 14 W (pat) 116/94, [X.], 868 - Knoc[X.]zellenpräparat) hierzu einen anderen Standpunkt einnimmt, ist ihm nicht beizutreten. Ein anderes Ergebnis wäre mit dem Wortlaut des Art. 52 Abs. 4 EPÜ unvereinbar und würde diese Bestim-mung eines wesentlic[X.] Teils des ihr zugedachten Anwendungsbereichs be-rauben. Es bedarf im Streitfall keiner Entscheidung, ob die Aufnahme der nicht patentfähigen Dosierungsempfehlung dazu führt, dass die Patentansprüche des [X.] insgesamt vom Schutz ausgeschlossen sind, wie dies etwa das [X.] annimmt (vg[X.] etwa Besch[X.] v. 11.06.1997 - [X.], [X.]. 1998, 608 - Verfahren zur Blutextraktion/[X.]; v. 15.05.1995 - [X.], [X.]. 1996, 945 - [X.]/[X.]). Aus Art. 52 Abs. 4 EPÜ, der die Freiheit der ärztlic[X.] Therapie schützt, ist [X.] abzuleiten, dass die Dosisempfehlung zur Beurteilung von Neuheit und erfinderischer Tätigkeit nicht heranzuzie[X.] i[X.] Gegenstand der Prüfung auf Schutzfähigkeit sind daher nur die Merkmale ohne diese Anweisung, wie sie auch in Hilfsantrag 1 zusammengefasst sind, der den Ansprüc[X.] des [X.], jedoch ohne die Merkmale, welche die Dosierung von [X.] betreffen, entspricht. 17 2. Es kann auch dahinste[X.], ob die [X.] für die Patentansprüche des [X.] zu Recht die von ihr genannten Prioritäten in Anspruch nimmt. Auch wenn dies unterstellt wird und damit die älteste beanspruchte Prio-rität (08.02.1995) heranzuzie[X.] ist, erweisen sich die mit den [X.] - 13 [X.] in der Fassung dieses Antrags beanspruchten Gegenstände als nicht pa-tentfähig. 19 2.1. Zum unterstellten [X.] wurde die Anwendung von [X.] zur Behandlung von Herzinsuffizienz auf der Grundlage klinischer Versuche in der Fachöffentlichkeit bereits in großem Umfang diskutiert (etwa [X.] et a[X.], Entgegenhaltung 8, 1993; [X.] et a[X.], Entgegenhaltung 13, 1993; [X.] et a[X.], Entgegenhaltung 9, 1990; [X.], [X.], 1993; [X.]ior et a[X.], [X.], 1992; [X.], [X.], 1993, [X.]). Jedenfalls in der Veröffentlichung von [X.] wird ausdrücklich [X.], dass die mit [X.] behandelten Patienten weiterhin als Standardthe-rapie eine Kombination aus Digoxin, Diuretika und [X.]n erhielten. Digoxin ist ein [X.]. Bereits [X.] et a[X.] berichteten 1979 über den gleichzeitigen Einsatz von Betablockern mit Digitalis und Diuretika (Entge-genhaltung 24). [X.] ([X.]) und [X.] (S. 47 [X.]) schildern die [X.] an Herzinsuffizienz leidender Patienten mit [X.] und [X.], wobei [X.] (S. 47, [X.]) auch die gleichzeitige Einnahme von [X.]n vorschlägt. [X.] erwähnt vielversprec[X.]de, vorläufige Studien zum Einsatz von [X.] bei der Behandlung von Herzinsuffizienz bei [X.] der Standardtherapie aus Digoxin, Diuretika und [X.]n. Damit waren jedenfalls Merkmal 1 sowie die [X.] 3 beider vertei-digter Patentansprüche im unterstellten [X.] aus dem Stand der Technik bekannt. 20 2.2. Der Patentschutz stützt sich vor diesem Hintergrund allein auf den spezifisc[X.] Zweck einer [X.]kung der Mortalität durch die Verwendung des als Arzneimittel bekannten Stoffes [X.] in Kombination mit der ebenso be-kannten Standardtherapie der genannten drei weiteren Arzneimittel auf dem 21 - 14 - bekannten Anwendungsgebiet der Behandlung von Herzinsuffizienz. Es [X.] bereits zweifelhaft, ob sich aus dieser Zweckbestimmung hier die Neu-heit der Lehre des Streitpatents herleiten läs[X.] 22 Bei als solc[X.] bekannten Arzneimitteln hat der [X.]at bisher Neuheit nur angenommen, wenn es um die Herrichtung des Stoffes für die Behandlung [X.] ging, die mit ihm bisher nicht therapiert worden war ([X.]., aaO - [X.]; [X.] 164, 220 - [X.]). Eine Schutzfä-higkeit eines weiteren Therapieziels (etwa Mortalitätssenkung gegenüber der Behandlung von Symptomen), das beim bekannten Einsatz eines bekannten Medikaments zur Behandlung einer bestimmten Krankheit schon im Stand der Technik erreicht, jedoch noch nicht beschrieben wurde, lässt sich der Recht-sprechung des [X.]ats dagegen nicht entnehmen. Etwas anderes ergibt sich auch nicht aus der von der Berufung herangezogenen Entscheidung [X.] 101, 159 - Antivirusmitte[X.] Dort hat der [X.]at zwar ausgeführt, in Bezug auf den zweckgebundenen Stoffschutz scheide eine Benutzung des [X.] aus, wenn ein anderer als der im Patent genannte Zweck verwirklicht werde (aaO S. 164). Aus dem Zusammenhang dieser zur früheren deutsc[X.] [X.] ergangenen Entscheidung ergibt sich aber, dass mit dem Zweck der [X.] dort allein die Vorbeugung gegen und die Behandlung einer bestimm-ten Erkrankung gemeint wa[X.] [X.] war der final determinierte Einsatz ei-nes Stoffes als Antivirusmittel; er wurde jedoch von der dortigen Verletzungs-beklagten zur Behandlung der Parkinsonsc[X.] Krankheit eingesetzt. Soweit der [X.]at in seiner Entscheidung "[X.]" (aaO S. 222) ausgeführt hat, bei der medizinisc[X.] Indikation werde zur [X.] einer präventiven oder therapeutisc[X.] Wirkung auf einen menschlic[X.] oder tierisc[X.] Körper eingewirkt, ging es um die Abgrenzung zu [X.], die vom Gebrauchsmusterschutz ausgeschlossen sind. Aus dieser [X.] folgt daher nichts für die Auffassung der Berufung, der bekannte Einsatz eines bekannten Arzneimittels zur Behandlung einer bestimmten Krankheit solle dann patentfähig sein, wenn bei dieser Behandlung nunmehr bewusst ein Therapieziel verfolgt wird, das tatsächlich schon bisher erreicht wurde. Zudem handelt es sich bei der Neuheit um einen patentrechtlic[X.] Be-griff normativen Charakters (vg[X.] Kraßer, Lehrbuch des Patentrechts, 5. Auf[X.], [X.]). Es ist daher unerheblich, ob der vom Europäisc[X.] Patentübereinkom-men nicht benutzte Terminus der medizinisc[X.] Indikation im medizinisc[X.] Sprachgebrauch auch durch das jeweils mit der Behandlung einer Krankheit verfolgte Therapieziel und nicht nur durch Krankheit und Behandlungsmethode definiert wird. Nach dem Gedanken des Art. 54 Abs. 5 EPÜ ist maßgebend, ob die Anwendung des Stoffes in einem der in Art. 52 Abs. 4 EPÜ genannten Ver-fahren nicht zum Stand der Technik gehört. Dass dieses Merkmal durch bisher nicht bekannte weitere therapeutische Anwendungen bei dem gleic[X.] Krank-heitsbild erfüllt werden kann, erscheint auch mit Blick auf den Zweck der Rege-lung nicht ohne weiteres einsichtig.
24 Letztlich kann aber die Schutzfähigkeit der von der [X.]n bean-spruchten Verwendung von [X.] zur Mortalitätssenkung ebenso dahin-ste[X.] wie die Frage, ob der Gegenstand des Streitpatents etwa in der [X.] von [X.] ([X.]) vorweggenommen wurde. [X.] beruht er auch in den noch verteidigten Fassungen der Patentansprüche nicht auf erfinderischer Tätigkeit (Art. 56 EPÜ). 25 2.3. Das [X.] hat als für die Beurteilung der erfinderi-sc[X.] Tätigkeit maßgeblic[X.] Fachmann einen Facharzt für innere Medizin mit Erfahrungen in der Behandlung von Herz- und [X.] - 16 - [X.]. Der [X.]at vermag dieser Auffassung nicht beizutreten. Die Bewertung der für eine Erfindung aufzubringenden Entwicklungsarbeit hängt davon ab, welche Kenntnisse und Fähigkeiten von einem mit Neuerungen auf dem jeweiligen Fachgebiet betrauten Fachmann erwartet werden dürfen ([X.]. in [X.] Rsp[X.], et-wa [X.]. [X.] - [X.] - [X.], bei [X.], Nichtigkeits-rechtsprechung in Patentsac[X.] Bd. 3, 365, 369 f.). Es kann auch für den un-terstellten [X.] nicht davon ausgegangen werden, dass Medika-mente zur Behandlung von Herzinsuffizienz typischerweise von niedergelasse-nen oder klinisc[X.] Ärzten allein entwickelt wurden, die diese Medikamente später in ihrer Praxis anwendeten. Das hat der gerichtliche Sachverständige in der mündlic[X.] Verhandlung bestätigt. [X.] werden und wurden - wie gemeinhin auch sonst Arzneimittel - von [X.] in pharmazeuti-sc[X.] Unternehmen, Universitätskliniken oder anderen medizinisc[X.] For-schungseinrichtungen entwickelt. Mitglied eines solc[X.] Teams war hier [X.] auch ein Wissenschaftler, der als Kardiologe qualifiziert war und zusätzlich Kenntnisse der Pharmakologie besaß. Er verfügte über einschlägige Erfahrun-gen bei der Entwicklung von [X.]n. Dem Team wird ferner entweder [X.] oder für Konsultationen zur Verfügung gestanden haben auch ein [X.], der Methoden zur Planung, Durchführung und Auswertung klinischer Experimente und Studien bereitstellen konnte, ohne die eine Zulassung von Arzneimitteln nicht möglich wa[X.] Der maßgebliche Fachmann wird daher entge-gen der Auffassung der [X.]n bei seiner Entwicklungsarbeit keineswegs nur solche Publikationen berücksichtigt haben, die den Kriterien der evidenzba-sierten Medizin genügen, also insbesondere mit Studien belegt sind, die einem besonders qualifizierten Studiendesign als Voraussetzung der Arzneimittelzu-lassung genügen. 2.4. Vor diesem Hintergrund war es schon im Februar 1995, dem [X.] der beanspruchten [X.]e, naheliegend, [X.] auch als 27 - 17 - Mittel zur [X.]kung der Mortalität bei Herzinsuffizienz zu verwenden. Der [X.]at stimmt damit im Ergebnis und weitge[X.]d auch in der Begründung mit der Ent-scheidung des kanadisc[X.] Bundesgerichts ([X.]-01 v. 18.07.2003 - Mi-nistry of Health and Pharmascience vs. [X.], 2002 FC 899, [X.]) überein. Im Stand der Technik fand der Fachmann die Behandlung von Herzinsuf-fizienz mit [X.] in Kombination mit einem [X.], einem Diureti-kum und einem Digoxin bzw. [X.] vo[X.] Der Fachmann konnte der Fachliteratur auch verschiedene Hinweise auf eine mortalitätssenkende Wir-kung von [X.] bei Patienten entnehmen, die an Herzinsuffizienz leiden. 28 a) Der gerichtliche Sachverständige hat ausgeführt, schon seit Ende der 1970er Jahre habe in der Fachwelt das Bedürfnis bestanden, die Frage zu prü-fen, [X.] und unter ihnen auch speziell [X.] die Prognose - und damit die Überlebenschance - bei Patienten mit Herzinsuffi-zienz verbessern können. Er hat dazu auf die Studie von [X.] et a[X.] aus dem Jahr 1979 (Entgegenhaltung 24) verwiesen. In dieser Publikation wird auf der Grundlage einer kleinen klinisc[X.] Studie die Auffassung vertreten, dass Betablocker als zusätzliche Gabe zu Digitalis und Diuretika bei der Behandlung von schwerer dekompensierter Kardiomyopathie ([X.]) die Myokardfunktion und damit die Prognose verbessern. Allerdings hatte diese Studie deutliche [X.] Schwäc[X.] (z.B. geringe Patientenanzahl, retrospektive Auswahl der Kontrollgruppe, nicht randomisierte Prüfung) und [X.] gehörte nicht zu den geprüften Betablockern (vg[X.] Tabelle [X.]). Der [X.] der [X.]n, Prof. H. , hat in seiner Stellungnahme ausgeführt, dass seit Beginn der 1980er Jahre das Interesse der medizinisc[X.] Fachwelt nicht mehr nur darauf ausgerichtet war, die Symptome der Patienten zu lindern, sondern auch deren Prognose zu verbessern. 29 - 18 - 30 [X.] (1992, [X.]) berichtet in einer Abhandlung über die Bedeutung von Betablockern bei der Vorbeugung gegen den plötzlic[X.] Herz-tod, dass Daten aus mehreren sorgfältig angelegten, großen, placebokontrol-lierten Doppelblindstudien nach Anwendung von Betablockern eine [X.]kung der Gesamtmortalität wie auch der Häufigkeit des plötzlic[X.] Herztods vermu-ten ließen. Weiter heißt es, neue [X.] mit vasodilatierenden (gefäßerweiternden) Eigenschaften eröffneten einen neuen Weg zur [X.] der Hypothese, dass [X.] bei der Prophylaxe des plötzli-c[X.] Herztods nützlich seien (Ein[X.] [X.], letzter Satz). Wie [X.] (Entgegenhaltung 10) bereits 1991 ausführlich erläutert hat, ist [X.] ein vasodilatierender Betablocke[X.] [X.] war laut [X.] ([X.]) auch einer von zwei für eine Studie der [X.] des [X.], [X.] ausgewählten Betablocke[X.] Mit dieser Studie soll-ten bei Patienten, die eine linksventrikuläre [X.] 35 % hatten, die Mortalität insgesamt und das Auftreten des plötzlic[X.] Herztods geprüft wer-den. Der gerichtliche Sachverständige hat in der von [X.] diskutierten Verwen-dung von [X.] zur Prophylaxe des plötzlic[X.] Herztods einen der Mecha-nismen erkannt, über den [X.] zur Verminderung der Sterblichkeit bei Herzinsuffizienz führen kann. Der Gutachter der Klägerin, Prof. D[X.] R. H. , hat ausgeführt, dass der plötzliche Herztod (innerhalb einer Stunde nach Auftreten kardialer Beschwerden) in 40 % der Fälle Todesursache bei chronischer Herz-insuffizienz ist; dies ist von den Verfahrensbeteiligten nicht in Frage gestellt worden. Auch [X.]ior et a[X.] ([X.]) sprec[X.] 1992 eine mögliche, signifikante Verringerung der Mortalität bei der Behandlung von Herzinsuffizienz mit [X.] an. Dass einer der Mitautoren zehn Jahre später die damaligen Ausführungen als durch Fakten nicht belegte Spekulation bezeichnet hat, steht 31 - 19 - ihrer Eignung, dem Fachmann Versuche in dieser Richtung nahezulegen, nicht entgegen. Anregungen dieser Art sind häufig das Ergebnis von Hypothesen, die umso mehr Gewicht erhalten, wenn sie - wie hier - zum maßgeblic[X.] Zeitpunkt der Priorität durch andere, gleichartige Überlegungen und Erwartungen gestützt werden. In dem ebenfalls 1992 erschienenen Aufsatz von Feuerstein et a[X.] (Ent-gegenhaltung 7) wird berichtet, dass die Morbidität und Mortalität nach akutem Myokardinfarkt durch Betablocker sowohl in Tierstudien als auch in klinisc[X.] Prüfungen reduziert werde. Allerdings gebe es keinen Beweis, mit dem die schützenden Wirkungen des Betablockers und Vasodilatators [X.] auf das Myokard belegt werden könnten. Die Autoren fanden aber in Tierstudien mit Ratten, Schweinen und Hunden ihre Hypothese bestätigt, dass [X.] aufgrund seiner zusätzlic[X.] Wirkungen zu höherem Herzschutz als aus-schließliche Betablocker führe. Abschließend heißt es, diese Ergebnisse der Tiermodelle könnten möglicherweise dazu beitragen, dass [X.] bei der Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werde (S. 141 [X.] u.). Die mögliche Anwendung von [X.] bei Herzinsuffizienz wird in dieser Schrift also in Zu-sammenhang mit der mortalitätssenkenden Wirkung von [X.] nach einem Myokardinfarkt gebracht. 32 [X.] et a[X.] (Entgegenhaltung 26) veröffentlichten 1993 Ergebnisse einer retrospektiven Auswertung der sogenannten [X.], mit der sie insbesondere den Zusammenhang zwisc[X.] einer Betablocker-Therapie und der Morbidität bzw. Mortalität bei Patienten untersuchten, die einen Myokardin-farkt überlebt hatten und gleichzeitig unter dekompensierter Herzinsuffizienz litten. Als Ergebnis ihrer Studie wurde bekanntgegeben, dass die Betablocker-Therapie mit einer signifikant besseren Überlebensrate bei neu aufgetretener oder sich verschlechternder dekompensierter Herzinsuffizienz einherging. Die 33 - 20 - Autoren erkennen darin einen zusätzlic[X.] Beleg für Nutzen und Sicherheit einer Betablocker-Therapie bei [X.] mit [X.] dekompensierter Herzinsuffizienz. Allerdings wird nicht berichtet, wel-cher Betablocker verwendet wurde. In dem ausführlic[X.] Bericht über ihre Un-tersuchung (Entgegenhaltung 27) findet sich bei [X.] et a[X.] als Fig. 5 auf S. 679 eine Grafik, welche die Mortalität der untersuchten Patienten mit Herzin-suffizienz mit und ohne Einnahme von Betablockern anschaulich macht und die Vorteilhaftigkeit der Betablocker-Therapie im Hinblick auf die Mortalität zeigt. [X.] ([X.], [X.]) befasst sich 1993 mit dem Potential von [X.] bei der Behandlung von Herzinsuffizienz. In den [X.] wird ausgeführt, [X.] besitze mit seiner Wirkung als Betablocker und Gefäßerweiterer zwei Eigenschaften, die mit verbesserten Überlebenschancen von Patienten mit Herzgefäßerkrankungen verbunden [X.]. [X.] fordert ausdrücklich große klinische Studien, um die Wirkung von [X.] auf die Mortalität von Patienten mit Herzinsuffizienz beurteilen zu können. Dabei erwartet er positive Ergebnisse, denn am Schluss seines [X.] stellt er fest, dass sein gegenwärtiges Verständnis die Entwicklung eines Mittels mit kombiniert beta-blockierender und gefäßerweiternder Wirkung recht-fertige (S. 65 u. [X.] und [X.] o.). 34 Einen zusammenfassenden Überblick zum Stand der Forschung bei der Verwendung von Betablockern zur Behandlung von Herzinsuffizienz geben [X.] et a[X.] 1994 (Entgegenhaltung 2). Sie referieren die Ergebnisse aus Studien mit Betablockern, die bei Patienten nach Myokardinfarkt auf eine güns-tige Beeinflussung der Mortalität hinweisen, einschließlich solcher Patienten, die auch an Herzinsuffizienz leiden. Es bleibe jedoch unsicher, inwieweit die Ergebnisse der [X.] verallgemeinert werden könnten. In der auf S. 817 oben wiedergegebenen Tabelle wird [X.] als einer von sechs [X.] - 21 - tablockern ausdrücklich erwähnt. In ihren Schlussfolgerungen auf S. 819 stellen die Autoren die Erforderlichkeit weiterer Studien fest, um zu bestimmen, ob [X.] die Mortalität bei Herzinsuffizienz weiter senken könnten und deshalb eine nützliche Ergänzung für die beste[X.]de Therapie seien. 36 b) Zusammenfassend zeigt sich, dass in der Literatur der Einsatz von [X.]n und insbesondere auch von [X.] zur Behandlung von Herzin-suffizienz bereits als vielversprec[X.]de Therapie diskutiert wurde. Jedenfalls ab 1992/93 hatte der Fachmann aufgrund der Aufsätze von [X.] (Entgegenhal-tung 23), [X.]ior ([X.]), Feuerstein (Entgegenhaltung 7) und ins-besondere [X.] ([X.]) Anlass, konkret [X.] für eine mortalitätssenkende Wirkung bei Herzinsuffizienz in Erwägung zu zie[X.]. Auch [X.] et a[X.] haben 1994 die Frage der Auswirkung einer Therapie mit Beta-blockern unter Einbeziehung von [X.] auf die Mortalität der Patienten aufgeworfen. Für Patienten, die einen Myokardinfarkt überlebt hatten, war die Auswirkung von Betablockern (etwa [X.] in der Auswertung von [X.] 1993) und auch speziell von [X.] (Feuerstein 1992 am Tiermodell) mit positivem Ergebnis untersucht worden. Nach Durchführung einer [X.] klinisc[X.] Studie konnte die mortalitätssenkende Wirkung von [X.] bei Herzinsuffizienz allgemein ohne weiteres festgestellt werden. c) Nicht gefolgt werden kann der [X.]n, soweit sie eine erfinderische Leistung daraus ableiten will, dass nach den aus ihrer Sicht wenig überzeugen-den Ergebnissen der Studien mit [X.] (MDC-Trial) und [X.] ([X.]) kein Anlass bestand, gerade [X.] zum Gegenstand vertiefter Untersu-chungen zu mac[X.]. Beide Studien betrafen andere Stoffe; ihre Ergebnisse waren aus der Sicht des damaligen Fachmanns auf [X.] weder zu über-tragen, noch ließen sie Schlüsse auf dessen Wirkung zu, wie auch durch das Schrifttum dieser Zeit belegt wird. 37 - 22 - 38 Ziel der [X.], in die 383 Patienten mit Herzinsuffizienz einbezo-gen waren, war die Prüfung, ob sich der Betablocker [X.] günstig auf Überlebenschancen und Morbidität auswirkt ([X.] et. a[X.], [X.] 1993, 1441, Dokument 18). Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass [X.] keine Auswirkung auf die Gesamtmortalität hat. In der [X.]-Studie wurde die Wirkung des Betablockers [X.] bei 641 Patienten mit Herzinfarkt geprüft (vg[X.] Circulation 1994, 1765, [X.]). Die Studie konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied bei der Mortalität zwisc[X.] der mit [X.] und der mit [X.] behandelten Patien-tengruppe feststellen (Ein[X.], [X.], S. 1767, [X.] o.). Allerdings heißt es auch, dass in der [X.]-Studie eine Mortalitätssenkung (an enhounced effect on survival) bei Patienten ohne vorherigen Myokardinfarkt festgestellt worden sei (S. 1771 [X.] Mitte). Die beteiligten Wissenschaftler hielten Studien zum Nachweis einer vorteilhaften Wirkung von [X.] auf die Mortalität für notwendig. 39 Es war am [X.] bekannt, dass [X.] im Gegensatz zu vielen anderen Betablockern und insbesondere zu [X.] und [X.] außer der -rezeptorenblockierenden Wirkung auch die adrenergen -Rezeptoren blockiert, die sich im Wesentlic[X.] in der Gefäßwand von kleinen Arterien ([X.]) befinden. [X.] bewirkt deshalb im Gegensatz zu kon-ventionellen Betablockern auch eine Gefäßerweiterung im Bereich der [X.]. Der gerichtliche Sachverständige meint zwar, bei [X.] ha-be sich aus den Wirkmechanismen keine [X.]kung der Mortalität vorhersagen lassen, weil die zusätzlic[X.] gefäßerweiternden Effekte von [X.] sich zu denen der [X.] addierten und so trotz günstiger symptomatischer Wirkungen zu einer Erhöhung der Mortalität hätten führen können ([X.]). Demgegenüber haben [X.] et a[X.] 1991 auf 40 - 23 - neue therapeutische Möglichkeiten aufgrund der auch gefäßerweiternden Wir-kung des neuen Betablockers [X.] hingewiesen (Entgegenhaltung 10). Die Autoren äußern, es könne erwartet werden (may be expected), dass die Mehrfachwirkung von [X.] der negativen Inotropie, die konventionelle [X.] bei Monotherapie hätten, entgegenwirke (S. 12, [X.] u.). Damit würden die wichtigsten Einschränkungen des Einsatzes von Betablockern, [X.] bei dekompensierter Herzinsuffizienz ischämisc[X.] Ursprungs, überwunden. Zur Begründung ihrer Erwartung verweisen die Autoren auf eine Studie von [X.] et a[X.], die bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die zuvor keinen Herzin-farkt erlitten hatten, die akuten hämodynamisc[X.] Wirkungen von [X.] mit denen von [X.] verglic[X.]. Deren Ergebnisse legten ein ähnliches Maß an Betablockade nahe. Jedoch zeigten die mit [X.] behandelten [X.] zusätzliche Reaktionen, die bei Patienten, die [X.] genommen hätten, nicht beobachtet worden seien, nämlich einen gesenkten Blutdruck, ver-ringerten Gefäßwiderstand und niedrigeren linksventrikulären Füllungsdruck (S. 15, [X.] u.). Unter Hinweis auf weitere, bereits durchgeführte Untersuchungen meinen [X.] et a[X.], die zu [X.] gewonnenen Daten könnten eine signifikante Auswirkung auf die klinische Behandlung der Herzinsuffizienz ha-ben, wenn sie durch zukünftige Studien bestätigt würden. Abschließend wird ausgeführt, [X.] sei ein einzigartiger Vasodilatator, der zugleich als Beta-blocker wirke, und eine weiterführende Bewertung seiner Sicherheit und Wirk-samkeit werde empfohlen. [X.] berichtet 1992 ([X.]), dass eine Schwierigkeit bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Betablockern bisher darin bestehe, dass man befürchte, eine manifeste Herzinsuffizienz oder eine Lun-genstauung zu verursac[X.], und dass die Substanzen hinsichtlich ihrer Ver-träglichkeit und Compliance langfristig problematisch seien. Einige der neueren -adrenergen Blocker seien jedoch von Interesse, da sie über vasodilatierende 41 - 24 - Eigenschaften verfügten, die möglicherweise die langfristige Toleranz und Compliance des Patienten verbesserten. Die [X.] ziehe daher für eine umfangreiche Mortalitätsstudie neben Nebivolol [X.], einen selekti-ven Betablocker mit -adrenergen blockierenden Eigenschaften, in Betracht ([X.], [X.] u.). Auch Rosendorff (Entgegenhaltung 53) wies 1993 darauf hin, dass ins-besondere [X.] die Vorteile einer - und 1-Blockade einschließlich peri-pherer Gefäßerweiterung kombiniere. Es gebe einige noch zu bestätigende Hinweise darauf, dass [X.] die linksventrikuläre diastolische Funktion verbessere und eine Regression [X.] Hypertrophie bewirke und dass es bei der Behandlung einiger Patienten mit Herzinsuffizienz oder [X.] nützlich sein könne (Ein[X.], letzter Abs.). Die möglic[X.] günstigen Wir-kungen von [X.] durch Verbesserung der zentralen Hämodynamik bei Patienten mit Herzinsuffizienz müssten in groß angelegten, weitsichtig kontrol-lierten Untersuchungen bestätigt werden (S. 39, [X.] o.). 42 Lessem/[X.] (Entgegenhaltung 54) führen 1993 aus, [X.] als ein nicht selektives - und 1-blockierendes Arzneimittel sei als antihypertensives, antianginales Arzneimittel und für eine Hilfstherapie gegen Herzinsuffizienz entwickelt worden. Nachdem Studien gezeigt hätten, dass [X.] gut für Patienten mit Herzinsuffizienz seien, und wegen positiver Erfahrungen mit dem vasodilatierenden Betablocker [X.] sei [X.] bei Patienten mit Herzinsuffizienz getestet worden. Unter Hinweis auf eine Studie von [X.] meinen die Autoren, [X.] könne aufgrund seines vasodilatatorisc[X.] Me-chanismus im Vergleich zu anderen Betablockern die bessere Wahl für Patien-ten mit verschlechterter [X.] Funktion neben ischämischer Herz-krankheit sein. Die Nützlichkeit einer solc[X.] Therapie müsse aber bei einer Patientengruppe nachgewiesen werden, die groß genug sei, um zu einer [X.] - 25 - hördlic[X.] Zulassung für eine Verbindung mit einem Hauptwirkmechanismus zu gelangen, der momentan in diesem Krankheitsstadium kontraindiziert sei. 44 Louis et a[X.] berichten 1994 ([X.]) unter Hinweis auf die Entgegenhaltung 8 und 13, bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz auf-grund von systolischer [X.] Dysfunktion sei festgestellt worden, dass [X.] signifikante Verbesserungen der myokardialen Hämodynamik in Langzeittherapie bewirke, und zwar auch bei Patienten, die eine Hintergrund-therapie mit [X.]n erhielten ([X.], [X.] o.). Abschließend betrachten die Autoren [X.] als einen wichtigen neuen Wirkstoff bei der Behandlung ins-besondere von chronischem Herzversagen ([X.], [X.] o.). Es lagen also im Prio-ritätszeitpunkt bereits Studien vor, die gegen die vom gerichtlic[X.] Sachver-ständigen berichtete, möglicherweise negative Addition der gefäßerweiternden Wirkungen von [X.] und [X.]n sprac[X.]. Diese zahlreic[X.] Veröffentlichungen belegen, dass [X.] nach [X.] zahlreicher Autoren gerade wegen seiner gefäßerweiternden Eigen-schaften ein interessanter Betablocker für die Therapie von Herzinsuffizienz mit Betablockern wa[X.] 45 d) [X.] war, auch im Hinblick auf eine mortalitätssenkende Wir-kung, Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Diskussionen. Der gerichtliche Sachverständige hat es als wohl begründete Hypothese von [X.] et a[X.] (Entgegenhaltung 2) bezeichnet, dass durch eine Betablockade die Mortalität bei Herzinsuffizienz weiter reduziert und dadurch die damals bekannte Therapie sinnvoll ergänzt werden könne (Gutachten, S. 6 u./7 o.). Der Aufsatz von Fow-ler bringt in der Schlussbemerkung deutlich eine Erfolgserwartung hinsichtlich der Feststellung einer mortalitätssenkenden Wirkung von [X.] bei Patien-ten mit Herzinsuffizienz nach einer entsprec[X.]den, groß angelegten Studie 46 - 26 - zum Ausdruck (S. 65 [X.] u. bis [X.] o.). [X.] schlägt vor, eine solche große klinische Studie zur Prüfung der Mortalitätswirkung von [X.] durchzufüh-ren. Die Aufsätze von [X.] ([X.]), [X.]ior ([X.]) und Feuerstein (Entgegenhaltung 7) begründeten ebenfalls für den Fachmann die Erwartung einer mortalitätssenkenden Wirkung von [X.]. [X.] ([X.], [X.], [X.] 2. Abs.) berichtet über eine von der [X.] geplante, umfangreiche Mortalitätsstudie zur [X.] der Wirksamkeit von [X.] und Magnesium beim plötzlic[X.] Herztod von Patienten mit Herzinsuffizienz. Dabei sollte die Standardtherapie mit [X.], Digoxin und Diuretika je nach Bedarf der Patienten aufrechterhalten bleiben. 47 Es gab, wie der gerichtliche Sachverständige ausgeführt hat, zwar auch Argumente, die gegen eine mortalitätssenkende Wirkung von oder sogar für eine Erhöhung der Mortalität durch [X.] sprac[X.]. Dadurch bestand, was der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, in der Fachwelt aber gerade ein Bedürfnis, sich in einer aussagekräftigen Studie Klarheit über die Wirkung von [X.] auf die Mortalität von Patienten mit Herzinsuffizienz zu verschaffen. 48 e) Irrelevant ist in diesem Zusammenhang, dass es bis 1997 weder für [X.] noch für andere Betablocker eine behördliche Zulassung zur [X.] gab. Denn für ein neu entwickeltes Arzneimittel kann es per se noch keine Zulassung geben, da das Zulassungsverfahren not-wendig am Ende der Entwicklung steht. Ebenfalls nicht entscheidend ist, dass die manifeste Herzinsuffizienz in der fachärztlic[X.] Praxis als Kontraindikation für [X.] galt. Der im Bereich der Arzneimittelforschung und -entwicklung tätige Fachmann hatte unabhängig von Vorstellungen auf Seiten der Anwender aufgrund der Diskussion um die Wirkung von [X.] bei der Behandlung 49 - 27 - von Herzinsuffizienz am [X.] Anlass, sich mit diesem Wirkstoff und sei-nen Auswirkungen auf die Mortalität der Patienten näher zu befassen. 50 II[X.] Auch in der Fassung der Patentansprüche nach Hilfsantrag 2 erweist sich das Streitpatent nicht als schutzfähig. 1. Gegen die Zulässigkeit der Patentansprüche nach Hilfsantrag 2 beste-[X.] allerdings keine Bedenken. Hilfsantrag 2 sieht in beiden Patentansprüc[X.] vor, dass das [X.] enthaltende Medikament zur Verabreichung in be-stimmten Dosierungen über bestimmte Zeiträume hergerichtet i[X.] [X.] werden soll also die Verwendung einer chemisc[X.] Substanz bei der therapeu-tisc[X.] Behandlung des menschlic[X.] Körpers, die zu dieser Verwendung her-gerichtet ist, etwa durch eine zweckmäßige Konfektionierung der Tablettengrö-ßen, einen Aufdruck auf der Packung oder den dieser beiliegenden Begleitzet-te[X.] Nach der Rechtsprechung des [X.]ats ist eine solche Verwendung einer chemisc[X.] Substanz nicht durch § 5 Abs. 1 [X.] vom Patentschutz ausge-nommen (grundlegend [X.] 88, 209, 215 - [X.]). Für den mit § 5 Abs. 2 Satz 1 [X.] wörtlich übereinstimmenden Art. 52 Abs. 4 EPÜ gilt nichts anderes. Den Patentansprüc[X.] des [X.] steht daher das Verbot der Patentierung von Verfahren zur chirurgisc[X.] und therapeutisc[X.] Behandlung des menschlic[X.] oder tierisc[X.] Körpers nicht entgegen. 51 2. Der Vorschlag, das Medikament zur Verabreichung nach dem [X.] der Patentansprüche des [X.] herzurichten, beruht [X.] jedenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit. Die einschleic[X.]de Dosie-rung von Betablockern und insbesondere [X.] bei der Behandlung von Herzinsuffizienz in Dosen und Zeiträumen, die sich allenfalls geringfügig und jedenfalls naheliegend von dem Dosierungsschema der [X.]n unterschei-52 - 28 - den, ist auch bei Unterstellung der früheren der von der [X.]n beanspruch-ten Prioritäten im Stand der Technik nachgewiesen. 53 So haben [X.] et a[X.] 1991 ([X.]) und 1993 (Entgegen-haltung 8) über Studien berichtet, bei denen unter Herzinsuffizienz leidenden Patienten [X.] in einem Dosierungsschema verabreicht wurde, das dem-jenigen der verteidigten Patentansprüche sehr nahe kommt. [X.] (Entgegen-haltung 61) berichtet über diese Versuche unter Angabe des Dosierungssche-mas. [X.] schildert 1993 eine geplante [X.]-Studie. Die in dieser Studie vorgeschlagene Dosierung ist aus Sicht des Fachmanns mit derjenigen der ver-teidigten Patentansprüche praktisch identisch (S. 47 [X.]). Die bei [X.] angege-bene Anfangsdosis von 3,125 mg zweimal täglich für sieben Tage ist als eine Alternative in Patentanspruch 1 (täglich 6,25 mg [X.] über einen Zeitraum von sieben Tagen) enthalten, die 6,25 mg zweimal täglich in der zweiten Woche bei [X.] sind es als erste Dosissteigerung nach einer Woche und damit [X.] der weiteren [X.] ebenfalls. Die Maximaldosen von zweimal 25 mg sind bei [X.] und in Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 2 iden-tisch. Lediglich der zeitliche Abstand der [X.] beträgt bei [X.] eine Woche und nicht wie im Patentanspruch 1 14 Tage. Die beanspruchten weiteren [X.] im Zeitraum von 14 Tagen waren jedoch ebenfalls bei der einschleic[X.]den Therapie von Herzinsuffizienz mit [X.] bekannt. So berichten [X.] et a[X.] 1991 ([X.]) und 1993 (Entgegenhal-tung 8) darüber, bei der Behandlung von unter Herzinsuffizienz leidenden Pati-enten mit einer nach einer Woche verabreichten [X.] von 3,125 mg die Dosis während des [X.] von zweimal täglich 6,25 mg bis zu einer maximalen Dosis von zweimal täglich 25 mg (bei Patienten mit ei-nem Körpergewicht von weniger als 75 kg) gesteigert zu haben. Eine solche 54 - 29 - einschleic[X.]de Dosierung umfasst insbesondere einen Verdoppelungszeit-raum von etwa 14 Tagen, da bei einer Verdoppelung auf zweimal 12,5 mg nach 14 Tagen die nächste Verdoppelung auf zweimal 25 mg in etwa innerhalb wei-terer 14 Tage erfolgen muss, um die Maximaldosis binnen eines Monats zu er-reic[X.]. Dem Fachmann waren aus dem Stand der Technik daher [X.]spläne mit [X.] bekannt, die eine wöc[X.]tliche oder eine etwa 14tägige Dosissteigerung einschlossen. [X.] hat hierunter eine Auswahl getroffen. Die Berufung hat jedoch nicht geltend gemacht, dass die Entscheidung für den 14tägigen Erhöhungszeitraum auf erfinderischer Tätigkeit beruhte. Insbesondere beruft sie sich nicht auf besondere Wirkungen, Eigen-schaften, Vorteile oder Effekte einer Dosissteigerung im Abstand von 14 Tagen anstelle einer Woche. Auch das Dosierungsschema des mit Hilfsantrag 2 verteidigten [X.] unterscheidet sich von demjenigen bei [X.] lediglich durch den Verdoppelungszeitraum, der aber aus den Veröffentlichungen von [X.] be-kannt wa[X.] Der anspruchsgemäßen Dosierung von 3,125 mg oder 6,25 mg [X.] vorzugsweise zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen ent-spricht der Vorschlag bei [X.], Patienten zweimal täglich über eine Woche 3,125 mg (insgesamt also 6,25 mg) zu verabreic[X.] und die Dosis in der zwei-ten Woche auf zweimal täglich 6,25 mg [X.] zu steigern. Eine erfinderi-sche Tätigkeit liegt in dem Dosierungsschema daher auch hier nicht. 55 Die Berufung macht nicht geltend, dass der Fachmann bei der Konfektio-nierung von [X.] in mit den beanspruchten [X.] überein-stimmenden Einheiten für ein Medikament auf Schwierigkeiten stieß. 56 - 30 - Da die Patentansprüche des [X.] in allen übrigen Merkmalen dem Hauptantrag und Hilfsantrag 1 entsprec[X.], teilen sie auch deren Schick-sal, die Schutzfähigkeit des Streitpatents nicht begründen zu können. 57 58 IV. Die Kostenentscheidung folgt aus § 121 Abs. 2 [X.] in Verbindung mit §§ 97, 101 ZPO. Melullis [X.] Mühlens
Meier-Beck [X.] Vorinstanz: [X.], Entscheidung vom 18.09.2001 - 3 Ni 44/00 ([X.]) -