Bundesgerichtshof, Urteil vom 19.01.2016, Az. X ZR 141/13

Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die [X.] erteilten [X.] Patents 959 132 (Streitpatents), das am 13. Oktober 1997 unter Inanspruchnahme einer [X.] Priorität vom 18. Oktober 1996 international angemeldet worden ist und eine Nucleinsäure betrifft, die für eine Rezeptorproteinkinase codiert. Das Streitpatent hat ferner ein Polypeptid, eine Zelle, einen Antikörper, Kits und Arzneimittel, die Verwendung von blutbildenden Stammzellen und von Nucleinsäuremolekülen sowie Verfahren zum Nachweis der beanspruchten Nucleinsäure zum Gegenstand. Es umfasst 20 Patentansprüche, von denen die nebengeordneten Patentansprüche 1 bis 7, 12, 14 und 16 bis 20 in der [X.] wie folgt lauten:

Die Klägerin hat geltend gemacht, der Gegenstand der Patentansprüche 1 bis 11 sei von der Patentierbarkeit ausgeschlossen. Die Patentansprüche 1 bis 6 hätten nicht patentierbare Entdeckungen zum Gegenstand, die von der Patentierbarkeit ausgeschlossene Teile des menschlichen Körpers beträfen. Mit den Patentansprüchen 7 bis 11 werde ein nicht patentierbares Diagnostizierverfahren am menschlichen Körper beansprucht. Ferner seien die Gegenstände des Streitpatents nicht patentfähig und gingen über den Inhalt der ursprünglich eingereichten Anmeldung hinaus. Schließlich sei der Gegenstand von Patentanspruch 7 in Bezug auf den Nachweis der Tandemverdopplungsmutation nicht ausführbar offenbart.

Die Beklagte hat das Streitpatent im Hauptantrag und in drei Hilfsanträgen in gegenüber der erteilten Fassung abgeänderten Fassungen verteidigt.

Das Patentgericht hat das Streitpatent dadurch teilweise für nichtig erklärt, dass es seinen Patentansprüchen in [X.] eine Fassung gegeben hat, die der mit dem erstinstanzlichen Hilfsantrag [X.] verteidigten Fassung der Patentansprüche 7 bis 15 entspricht.

Dagegen richtet sich die Berufung der Beklagten, mit der sie das Streitpatent mit dem Hauptantrag zuletzt in der aus dem Tenor ersichtlichen Fassung verteidigt, die sich von der vor dem Patentgericht verteidigten Fassung durch den Wegfall der Ansprüche 3 und 12, Änderungen in den Ansprüchen 1, 2, 13 und 14 sowie eine aufgrund des Wegfalls von Anspruch 3 erforderliche Anpassung in Anspruch 17 unterscheidet. Hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit fünf weiteren geänderten Fassungen.

Die Klägerin tritt dem Rechtsmittel entgegen und verfolgt mit ihrer Berufung den erstinstanzlichen Antrag auf vollständige Nichtigerklärung des Streitpatents weiter.

Die zulässige Berufung der Beklagten ist begründet, die Berufung der Klägerin hingegen unbegründet.

I. Das Streitpatent betrifft ein für eine Rezeptorproteinkinase, nämlich die [X.] 3 ([X.]), codierendes [X.] und ein Verfahren zu dessen Nachweis.

1. Wie die [X.]eibung des Streitpatents erläutert, werden die Proliferation und die Differenzierung von Zellen sowie die Reaktionen von Zellen auf unterschiedliche Reize durch Wachstumsfaktoren gesteuert, die über für sie spezifische Rezeptoren wirken. Rezeptoren, die eine [X.]-Domäne enthalten, werden als Rezeptortyrosinkinasen ([X.]) bezeichnet ([X.]. Abs. 2). Sie umfassen jeweils eine extrazelluläre Region, eine [X.] sowie eine intrazelluläre Region, die eine [X.] und eine [X.] zwischen der [X.] und der [X.] enthält, und werden aufgrund ihrer strukturellen Eigenschaften und ihrer Aminosäuresequenz-Homologie in vier Typen unterteilt ([X.]. Abs. 3). Die [X.] 3 ([X.]), die von leukämischen Zellen exprimiert wird, ist als Rezeptor des [X.] bekannt ([X.]. Abs. 8). Bei den Rezeptortyrosinkinasen dieses Typs erfolgt der Zusammenschluss von Zellen zu einem Verband, beispielsweise die Verdopplung, durch die Bindung eines Liganden, zum Beispiel eines [X.], an die extrazelluläre Region, was die Aktivierung der [X.] zur Folge hat ([X.]. Abs. 9).

Die [X.] schildert die Ausgangslage im Prioritätszeitpunkt der Erfindung wie folgt: Es sei vermutet worden, Zellen vermehrten sich im Falle einer Leukämieerkrankung aufgrund einer autokrinen, d.h. von der Zelle selbst ausgehenden, Stimulation, da der [X.]-Ligand in nahezu allen leukämischen Zellen exprimiert werde. Außerdem sei berichtet worden, dass [X.] in lymphatischen leukämischen Zellen und leukämischen Myelocyten exprimiert werde. Es sei jedoch nicht bekannt gewesen, wie die Expression der [X.] mit der Pathologie von lymphatischer und myeloischer Leukämie zusammenhänge ([X.]. Abs. 10). Bis zum Prioritätszeitpunkt hätten zwar eine menschliche [X.] kloniert sowie die [X.] und die Aminosäuresequenz des [X.] bestimmt werden können. Jedoch seien weder Struktur noch Funktion der [X.] 3 während der Differenzierung von blutbildenden Stammzellen und der bösartigen Veränderung von leukämischen Zellen gut analysiert gewesen ([X.]. Abs. 11).

2. Das Patentgericht hat hieraus zutreffend abgeleitet, das Streitpatent betreffe das technische Problem, eine für das [X.] bereitzustellen, die aufgrund genetischer Veränderungen als Marker bei der Diagnose leukämischer Erkrankungen verwendet werden kann.

3. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent in seiner zuletzt verteidigten Fassung in den Patentansprüchen 1 und 2 jeweils ein [X.] vor, in Anspruch 4 ein Polypeptid, in Anspruch 5 eine Zelle, in Anspruch 6 einen Antikörper, in Anspruch 7 ein Verfahren zum Nachweis der mit den Ansprüchen 1 und 2 beanspruchten [X.], in Anspruch 13 ein Kit für das mit den Ansprüchen 7 bis 11 beanspruchte Verfahren, in den Ansprüchen 14 und 15 die Verwendung blutbildender Stammzellen, in Anspruch 16 die Verwendung der mit den Ansprüchen 1 und 2 beanspruchten [X.], in Anspruch 17 ein Arzneimittel und in Anspruch 18 ein Kit zum Nachweis des Polypeptids.

a) Die Merkmale des [X.]s nach Patentanspruch 1 in der im Berufungsverfahren zuletzt verteidigten Fassung lassen sich wie folgt gliedern:

b) Die Merkmale des [X.]s nach der zuletzt verteidigten Fassung von Patentanspruch 2 lassen sich wie folgt gliedern:

c) Der gegenüber der erteilten Fassung unverändert verteidigte Patentanspruch 4 betrifft ein Polypeptid, das von dem [X.] nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 codiert wird.

d) Patentanspruch 5 hat in seiner unverändert verteidigten Fassung eine Zelle zum Gegenstand, die das [X.] nach Anspruch 1 oder 2 oder das Polypeptid nach Anspruch 4 exprimiert.

e) Patentanspruch 6 betrifft in seiner unverändert verteidigten Fassung einen für das Polypeptid nach Anspruch 4 spezifischen Antikörper.

f) Die Merkmale des Verfahrens nach Patentanspruch 7, den die Beklagte auch im Berufungsverfahren weiterhin in der erteilten Fassung verteidigt, lassen sich wie folgt gliedern:

4. [X.] der Erfindung bildet die Bereitstellung des mit Patentanspruch 1 unter Schutz gestellten [X.]s, das als Molekül einer Tandemverdopplungsmutante bezeichnet und zum einen durch die von diesem Molekül codierte [X.] 3 und zum anderen durch eine bestimmte Nucleotidsequenz näher charakterisiert wird. Bei dieser handelt es sich entweder (a) um eine Tandemverdopplungsmutation in der Aminosäuresequenz der [X.] von [X.] oder (b) um eine das [X.] nicht verschiebende Tandemverdopplungsmutation in der Nucleotidsequenz von [X.] 11 oder der [X.]s 11 bis 12 von [X.]. [X.] dient als Leukämieindikator. Für die Bestimmung des Erfindungsgegenstands ist der Begriff "Tandemverdopplung" bzw. "Tandemverdopplungsmutation", der in der zuletzt verteidigten Fassung des Streitpatents außer in Patentanspruch 1 unmittelbar auch in den Patentansprüchen 2 und 14 sowie aufgrund der Bezugnahme auf diese Ansprüche auch in den übrigen Patentansprüchen enthalten ist, daher von zentraler Bedeutung.

a) Nach der Definition in der [X.]eibung des Streitpatents betrifft die Tandemverdopplung eine [X.]-Nucleotidsequenz, in der ein vollständiger Abschnitt oder ein Teilabschnitt einer Nucleinsäure, die für die [X.] des [X.]-Gens codiert, einmal oder mehrere Male in der gleichen Ausrichtung wiederholt wird. Dabei müssen die wiederholten [X.] nicht zwingend direkt hintereinander folgen, sondern es können auch andere Sequenzen (optional nucleotide sequences) dazwischen enthalten sein. Weiter heißt es hierzu in der [X.], dass zwischen den zusammengehörenden [X.] (corresponding tandem duplications) auch durch Deletion, Substitution oder Addition von einer oder mehreren Basen eingetretene Mutationen liegen können (vgl. [X.]. Abs. 20). Die Verdopplung wird demnach als Tandemverdopplung bezeichnet, weil die Insertion der wiederholten Sequenz ihrem erstmaligen Auftreten entweder direkt oder in räumlicher Nähe folgt, sie mithin als "Tandem" auftritt.

Die [X.] befindet sich zwischen der transmembranen Region und der [X.]domäne der Rezeptorproteinkinase und bildet zusammen mit der [X.]domäne eine intrazelluläre Membranregion ([X.]. Abs. 18 [= 19 T2]). Der für die [X.] codierende Bereich wird durch 18 Basenpaare auf der 3`-Seite des [X.]s 10 und 117 Basenpaare auf der 5`-Seite des [X.]s 11 definiert, während eine 16 Basenpaare auf der 3`-Seite von [X.] 11 sowie [X.] 12 umfassende Region einen Teilabschnitt der [X.] codieren ([X.]. Abs. 28 [= 30 T2]).

b) Das Patentgericht hat den Begriff der Tandemverdopplungsmutation im Zusammenhang mit der Frage nach einer möglichen unzulässigen Erweiterung erörtert und angenommen, dass sich aus den Erläuterungen in der [X.], insbesondere den Absätzen 18 und 30 ergebe, dass "der Ursprung und/oder der Ort der Insertion" der [X.] in einem Bereich liegen müsse, der durch 18 Basenpaare auf der 3`-Seite von [X.] 10 und 117 Basenpaare auf der 5`-Seite von [X.] 11 festgelegt werde, da andernfalls die durch die Lehre des Streitpatents vorgesehene Beteiligung der für die [X.] von [X.] codierenden Nucleotidsequenz an der [X.] nicht gewährleistet sei. In Anbetracht dessen würden auch in den Beispielen 1 und 2 [X.]smutationen beschrieben, die diese Voraussetzung erfüllten. So werde für die fünf im Beispiel 1 der [X.] untersuchten Fälle festgestellt, dass die in diesen Proben nachgewiesenen [X.]en auf [X.]en in den [X.] der [X.] des [X.]-Gens zurückgehen. Nachdem diese Feststellung auch für den als [X.] bezeichneten Fall gelte, bei dem die [X.] 46 Basenpaare auf der 3`-Seite von [X.] 11 und die ersten 16 Basenpaare von [X.] 12 umfasst, müsse folglich ein Teil der 46 Basenpaare auf der 3`-Seite von [X.] 11 mit dem für die [X.] von [X.] codierenden Bereich im [X.] 11 übereinstimmen (vgl. [X.]. Abs. 67 [= 69 T2]). Für die Fälle des Beispiels 2 werde ebenfalls bestätigt, dass deren Mutationen in der [X.] des [X.]-Gens liegen und keine Mutationen in der für die Domäne der [X.] codierenden Nucleotidsequenz gefunden wurden (vgl. [X.]. Abs. 70-72 [= 72-74 T2]).

In Bezug auf die Alternative b von Patentanspruch 1 (Merkmal 1.2.b) hat das Patentgericht, das die in dem zuletzt gestellten Hauptantrag enthaltene Wendung "in der Nucleotidsequenz von [X.] 11 oder [X.]s 11 und 12 von [X.]" bei den [X.] und [X.] zu erörtern hatte, angenommen, dass damit auch solche [X.] erfasst würden, bei denen weder der Ursprung noch der Ort der Insertion der Tandemverdopplung in dem für die [X.] von [X.] codierenden Teil des [X.]s 11 liege. Da es in [X.] 11 Abschnitte gebe, die wie [X.] 12 nicht für die [X.] codierten, könne die Tandemverdopplungsmutation bei den von der Alternative b erfassten [X.]n vollständig in einem für die angrenzende [X.] codierenden Bereich auftreten.

c) Das Patentgericht hat damit an sich zutreffend herausgearbeitet, dass nach der patenteigenen Definition der Tandemverdopplungsmutation der Ursprung der Tandemverdopplung ganz oder teilweise in dem für die [X.] codierenden Bereich liegen muss, während der Ort der Insertion in diesem Bereich liegen kann, aber nicht muss. Zwar erfasst die vom Patentgericht gebrauchte Formulierung, "der Ursprung und/oder der Ort der Insertion" müsse in dem für die [X.] codierenden Bereich liegen, nach ihrem Wortlaut auch die Variante, dass bei einer Insertion der Verdopplung in dem für die [X.] codierenden Bereich der Ursprung der Verdopplung nicht notwendig in diesem Bereich liegen muss. Das Patentgericht hat sich mit der Wendung "und/oder" jedoch offensichtlich nur im Ausdruck vergriffen. Denn es hat bei seinen sonstigen Ausführungen zur erfindungsgemäßen Lehre klar zum Ausdruck gebracht, dass hierfür der Ursprung der Tandemverdopplung aus der für die [X.] codierenden Region entscheidend und unverzichtbar ist. Die Auffassung der Klägerin, dass nicht nur der Ursprung der Tandemverdopplung aus der für die [X.] codierenden Nucleotidsequenz stammen, sondern auch der Ort der Insertion in dem die [X.] codierenden Bereich liegen müsse, weil es nur so zu der von der Lehre des Streitpatents geforderten Veränderung der [X.] komme, findet hingegen weder im Wortlaut von Patentanspruch 1 noch in der [X.] eine Stütze. Wie dargelegt, legt die Definition in der [X.] lediglich zwingend fest, dass die Sequenz, die wiederholt wird, ganz oder zumindest teilweise aus dem Bereich stammen muss, in dem die [X.] codiert wird. Dass die duplizierte Sequenz auch in dem die [X.] codierenden Bereich zwischen den 18 Basenpaaren auf der 3`-Seite von [X.] 10 und den 117 Basenpaaren auf der 5`-Seite von [X.] 11 eingefügt sein muss, kann der Definition dagegen nicht entnommen werden. Vielmehr wird aus den im Streitpatent genannten Beispielsfällen von [X.]-Nucleinsäuren - worauf sowohl das Patentgericht als auch die Beklagte zu Recht hinweisen - deutlich, dass es Fälle gibt, in denen die [X.] vollständig aus dem für die [X.] codierenden Bereich von [X.] 11 stammt und die Insertion der duplizierten Sequenz auch vollständig in diesem Bereich stattfindet ([X.] und [X.]). Andererseits gibt es aber auch den Fall, dass die [X.] nur in einem Teil des für die [X.] codierenden Bereichs im [X.] 11 und in einem sich daran anschließenden Teil von [X.] 12 liegt. In diesem Fall wird, wie die [X.]-Nucleinsäure [X.] zeigt, die duplizierte Sequenz, die der [X.] nachfolgen muss, zwangsläufig in [X.] 12 eingefügt. Bestätigt wird dies auch durch die [X.]eibung, wonach die Region mit Tandemverdopplung in einer [X.] im Falle von [X.] eine Region umschließt, die einen gesamten oder einen Teilabschnitt der Region von 18 Basenpaaren auf der 3`-Seite von [X.] 10 bis 117 Basenpaaren auf der 5`-Seite von [X.] 11 einschließt, ohne aber auf diesen die [X.] codierenden Bereich begrenzt zu sein, solange die Region eine [X.]-11-Stelle enthält ([X.]. Abs. 40 [= 42 T2]).

d) Entgegen der Auffassung des Patentgerichts bestimmt die patenteigene Definition der Tandemverdopplungsmutation auch den Gegenstand der in den Alternativen a und b des Patentanspruchs 1 bezeichneten Tandemverdopplungsmutation. Seine Annahme, Alternative b umfasse sowohl in der erteilten Fassung mit der Bezugnahme auf eine Region umfassend [X.] 11 oder [X.]s 11 bis 12 als auch in der hilfsweise und im Berufungsverfahren nunmehr im Hauptantrag verteidigten Fassung auch solche [X.], bei denen weder der Ursprung noch der Ort der Insertion der Tandemverdopplung in dem für die [X.] von [X.] codierenden Teil des [X.]s 11 liege, ist schon nach dem Wortlaut des Patentanspruchs nicht zwingend und jedenfalls unvereinbar mit der vom Patentgericht zutreffend herausgearbeiteten patenteigenen Definition der Tandemverdopplungsmutation.

5. Patentanspruch 2 charakterisiert - anders als Patentanspruch 1 - das [X.] nicht als dasjenige einer Tandemverdopplungsmutante, das [X.] 3 codiert. Wie nach Patentanspruch 1 muss das Molekül jedoch eine Nucleotidsequenz mit einer Tandemverdopplungsmutation in (Alternative a) oder aus (Alternative b) der Sequenz der [X.] von [X.] aufweisen. Der Unterschied zwischen den Gegenständen des Patentanspruchs 1 einerseits und des Patentanspruchs 2 andererseits liegt daher nur darin, dass das Molekül nach Anspruch 2 zwar die spezifische Tandemverdopplungsmutation aufweisen muss, aber nicht notwendig sämtliche [X.]-codierenden Sequenzen.

6. Das mit Patentanspruch 7 unter Schutz gestellte Verfahren zum Nachweis des [X.]s einer solchen Tandemverdopplungsmutation nach Anspruch 1 umfasst zwei Schritte.

a) Schritt a besteht aus der Durchführung einer Genamplifikationsreaktion mit einer humanen Nucleinsäureprobe, wobei ein Nucleinsäurefragment amplifiziert wird, das im [X.]-Gen gefunden werden kann, welches [X.] 11 oder die [X.]s 11 bis 12 des [X.]-Gens umfasst und eine Tandemverdopplungsmutation der [X.] aufweist. Für die Definition der Tandemverdopplungsmutation gelten die Ausführungen zu Patentanspruch 1 entsprechend.

b) Schritt b besteht aus dem Nachweis der Anwesenheit der Tandemverdopplungsmutation in dem Nucleinsäurefragment aus Schritt a, wobei es dem Fachmann überlassen bleibt, wie er diesen Nachweis ausgestaltet. Wie das Patentgericht zutreffend ausgeführt hat, wird der Nachweis in den Unteransprüchen 8 und 9 schrittweise spezifiziert. Nach Patentanspruch 8 besteht er aus einem Sequenzvergleich mit einer von einer "normalen", d.h. nicht mutierten [X.] 3 abgeleiteten Sequenz. Nach Patentanspruch 9 kann dieser Sequenzvergleich dadurch erfolgen, dass eine [X.] als Hinweis auf die Tandemverdopplungsmutation ([X.]) verwendet wird. Eine Sequenzanalyse ist mit anderen Worten nicht erforderlich; vielmehr wird das Vorhandensein der Tandemverdopplungsmutation durch die Verlängerung des Fragments indiziert, die sich aus der Insertion der verdoppelten Nucleotidsequenz ergibt.

c) Ohne Erfolg wendet sich die Berufung der Klägerin gegen die hieraus vom Patentgericht zutreffend gezogene Schlussfolgerung, dass der Nachweis der [X.] erfindungsgemäß als Nachweis der Anwesenheit der Tandemverdopplungsmutation im Sinne des Merkmals b des Patentanspruchs 7 ausreicht.

aa) Das Patentgericht hat dies eingehend wie folgt begründet: [X.] nach Schritt b erfordere entgegen der Auffassung der Klägerin keinen über einen Längennachweis hinausgehenden Nachweis, etwa in Form der Sequenzanalyse der DNA. Für die Auslegung von Patentanspruch 7 seien zunächst die hierauf rückbezogenen Patentansprüche 9 und 10 (in der mit dem zweitinstanzlichen Hauptantrag verteidigten Fassung Patentansprüche 8 und 9) von Bedeutung. Diese beschrieben verfahrenstechnische Maßnahmen, die den Nachweis in Schritt b des Verfahrens nach Patentanspruch 7 näher spezifizierten. So werde in Patentanspruch 9 (in der nunmehr verteidigten Fassung Patentanspruch 8) der Nachweis als Sequenzvergleich beschrieben, der wegen des [X.] auf Patentanspruch 7 auf der Basis der darin genannten Sequenzlängen erfolge, wobei die Länge einer mutierten [X.]-Sequenz mit einer nicht mutierten verglichen werde. Patentanspruch 10 (nunmehr Patentanspruch 9) gestalte diesen Vergleich wiederum näher aus, indem nicht mehr mit der Wildtyp-[X.]-Sequenz verglichen werde, sondern mit einer als "Index" (Indikator) verwendeten [X.]. In der [X.]eibung des Streitpatents finde sich mehrfach der Hinweis, dass der Nachweis von [X.] durch einen Vergleich der Längen amplifizierter DNA-Fragmente nachgewiesen werde, und zwar vorzugsweise mit Hilfe der Agarose-Gelelektrophorese (Abs. 24 und 42 [= 26 und 44 T2]). Entgegen der Auffassung der Klägerin böten auch die in der [X.] erwähnten Sequenzanalysen keinen Anlass dafür, den patentgemäßen Nachweis in Schritt b von Patentanspruch 7 als eine Kombination von Längenvergleich und Sequenzanalyse zu verstehen. Der [X.] lasse sich entnehmen, dass eine Sequenzierung lediglich für das erstmalige Auffinden der patentgemäßen [X.] in der [X.] des [X.]-Gens erforderlich gewesen sei, der Nachweis der Tandemverdopplung in Kenntnis dieser Lehre jedoch allein durch einen Längenvergleich geführt werden könne, sofern - wie im Falle von Patentanspruch 7 - die für die [X.] des [X.]-Gens codierende Nucleotidsequenz verwendet werde. Schließlich könne sich die Klägerin auch nicht mit Erfolg darauf berufen, dass nach der Abhandlung von [X.] et al. ([X.]) etwa ein Drittel der Fälle mit nachgewiesener [X.] keine [X.], sondern andere Mutationen beträfen und damit bewiesen sei, dass ein reiner Längenvergleich für einen Nachweis nicht ausreiche. Denn diese im Jahr 2012 veröffentlichte Erkenntnis sei im Prioritätszeitpunkt noch nicht bekannt gewesen.

bb) Dies hält den Angriffen der Berufung der Klägerin stand. Das Patentgericht hat den eindeutigen [X.]sgehalt des Streitpatents unter Bezugnahme auf die einschlägigen Ausführungen in der [X.] zutreffend bestimmt. Die Berufung vermag nicht aufzuzeigen, woraus sich demgegenüber ergeben sollte, dass Merkmal 7.2.b dahin zu verstehen ist, dass der Nachweis einer Tandemverdopplungsmutation einen über einen bloßen Längenvergleich hinausgehenden Nachweis, beispielsweise in Form der Sequenzierung der DNA erfordert.

II. Aus den Darlegungen zum Gegenstand des Streitpatents ergibt sich ohne weiteres, dass das Patentgericht zu Unrecht eine unzulässige Erweiterung der Patentansprüche 1 und 2 sowie derjenigen Patentansprüche, die auf diese oder einen dieser Patentansprüche Bezug nehmen, angenommen hat. Denn der Inhalt der [X.] ist mit der [X.]eibung des Streitpatents, wie bereits das Patentgericht zutreffend ausgeführt hat, nahezu identisch; die Patentansprüche 1 und 2 stellen somit keine anderen [X.] als ursprungsoffenbart unter Schutz.

[X.]. Die Entscheidung des Patentgerichts erweist sich, soweit es zum Nachteil der Beklagten erkannt hat, auch nicht aus anderen Gründen als im Ergebnis zutreffend. Vielmehr hat das Streitpatent aus den Gründen, aus denen das Patentgericht das Patent in der Fassung des angefochtenen Urteils für [X.] gehalten hat, auch in der Fassung des zweitinstanzlichen [X.] Bestand. Daraus ergibt sich zugleich, dass der Berufung der Klägerin der Erfolg zu versagen ist.

1. Die Verteidigung des Streitpatents mit dem neuen Hauptantrag ist nach § 116 Abs. 2 [X.] zulässig. Sie ist sachdienlich und kann auf Tatsachen gestützt werden, die der Senat der Verhandlung und Entscheidung über die Berufung nach § 117 [X.] zugrunde zu legen hat.

a) Der neue Hauptantrag entspricht in den Patentansprüchen 1 bis 6 im Wesentlichen dem erstinstanzlichen Hauptantrag. Soweit in den Patentansprüchen 1 und 2 die Wendung "Nucleotidsequenz einer Region umfassend" durch "Nucleotidsequenz von" ersetzt und hinzugefügt worden ist, dass keine [X.]verschiebung vorliegt, entsprechen diese Änderungen der in den erstinstanzlich zuletzt gestellten [X.] und [X.] verwendeten Formulierung, die vom Patentgericht erörtert worden ist und auch Eingang in die vom Patentgericht für [X.] erachteten Patentansprüche gefunden hat.

b) Was die weiteren verteidigten Patentansprüche anbelangt, so entsprechen sie dem in erster Instanz gestellten Hauptantrag mit der Maßgabe, dass das Fehlen einer [X.]verschiebung auch in Patentanspruch 14 aufgenommen worden ist und die Gegenstände von Patentanspruch 12 und 13 in der erteilten Fassung in einem neuen Anspruch 13 zusammengefasst worden sind. Erstere Antragsfassung ist aus den zu a erörterten Gründen sachdienlich. Gegen die Neufassung von Patentanspruch 13 bestehen keine Bedenken, da der Nebenanspruch 12, der unverändert in Patentanspruch 13 übernommen worden ist, ebenfalls vom Patentgericht bereits erörtert worden ist.

c) Auch gegen die Klarheit der zur Entscheidung gestellten Patentansprüche bestehen keine Bedenken.

Soweit die Klägerin die Charakterisierung der [X.] in den Patentansprüchen 10 und 13 für unklar hält, kommt es hierauf nicht an, da das Streitpatent mit diesen Ansprüchen erteilt worden ist. Eine Prüfung bereits erteilter Ansprüche auf Klarheit ist weder im [X.] noch im [X.] vorgesehen. Der Patentinhaber hat mit dem erteilten Patent eine Rechtsposition erhalten, die ihm nur in den gesetzlich vorgesehenen Fällen, mithin wenn ein Einspruchs- oder [X.] vorliegt, ganz oder teilweise aberkannt werden kann. Das [X.] regelt ebenso wie das nationale Recht die Einspruchs- oder Nichtigkeitsgründe, zu denen die fehlende Klarheit nicht gehört, abschließend (Art. 100, 138 EPÜ; §§ 21, 22 [X.]). Daraus folgt, dass eine Prüfung der Klarheit jedenfalls insoweit nicht statthaft ist, als die mutmaßliche Unklarheit bereits in den erteilten Ansprüchen enthalten war (vgl. [X.], Entsch. vom 24. März 2015 - [X.]/14; [X.], Urteil vom 27. Oktober 2015 - [X.] Rn. 31 juris - Fugenband).

2. Der Gegenstand des Streitpatents in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung ist auch patentfähig.

a) Das Patentgericht hat im Hinblick auf Patentanspruch 7 zum entgegengehaltenen Stand der Technik ausgeführt:

In der von der Klägerin als neuheitsschädlich erachteten Abhandlung "[X.] gene [X.] in human acute leukemias of the myeloid and lymphoid lineages", [X.], 2584 ([X.]), berichteten die Autoren [X.] et al. über die Ergebnisse einer Studie betreffend das Expressionsmuster des [X.]-Gens in akuten Leukämien vom myeloischen und lymphatischen Typ. Da das [X.]-Gen zu derjenigen Genfamilie gehöre, die Typ-[X.]-Rezeptortyrosinkinasen wie [X.] oder [X.] codiere, welche sowohl in normalen blutbildenden Vorläuferzellen als auch in myeloisch leukämischen Zellen exprimiert werde, untersuchten [X.] et al. in ihrer Studie die [X.]-Expression in humanen leukämischen Zellen. Sie wendeten dazu die Southern- bzw. Northern-Blot-Analyse an, eine molekularbiologische Methode, bei der die in der Gelelektrophorese aufgrund ihrer unterschiedlichen Länge aufgetrennten DNA- bzw. [X.] auf eine Membran übertragen und dort durch spezifische Sonden nachgewiesen würden. Eine Genamplifikationsreaktion wie im Verfahren nach Patentansprüchen 7 und 8 vorgesehen, bei der unter Einsatz von [X.]n sowie eines spezifischen Enzyms kurze, genau definierte Abschnitte einer Nucleinsäure vervielfältigt würden, sei dagegen bei den Untersuchungen nicht durchgeführt worden und könne auch nicht mitgelesen werden. Ferner offenbare die [X.] auch kein [X.], das wie nach Schritt a des Verfahrens nach Patentanspruch 7 [X.] 11 oder die [X.]s 11 und 12 des [X.]-Gens umfasse und eine Tandemverdopplungsmutation aufweise. In der [X.] würden zwar außer der nicht mutierten [X.] von [X.] auch verlängerte Mutanten von [X.] offenbart. Es werde jedoch weder die Art noch die Position der Mutation angegeben, die zu der Verlängerung der [X.] geführt habe. Vielmehr kämen zahlreiche Varianten in Form von Sequenzeinschüben (Insertionen) und/oder Sequenzwiederholungen ([X.]) innerhalb der für das [X.]-Gen codierenden Region für die Entstehung der von [X.] et al. beobachteten verlängerten [X.]-Transkripte von [X.] in Frage.

Die Autoren [X.] et al. der Abhandlung "Human [X.]/FLK2 gene: [X.] in [X.]", [X.] 1993, 1110 ([X.]), hätten zum Nachweis der Expression von [X.] in humanen Zellen und Geweben zwar [X.] durchgeführt und die damit erhaltenen Produkte gelelektrophoretisch dargestellt. [X.] wie in den Patentansprüchen 7 und 8 hätten die Autoren jedoch nicht nachgewiesen. Ziel ihrer Studie sei es nicht gewesen, nach Defekten im [X.]-Gen zu suchen, sondern die Verteilung von [X.] in den hämatopoetischen Zellen und Geweben des menschlichen Körpers aufzuzeigen. Hierauf seien auch die für das 5`-Ende der codierenden Region von [X.] spezifischen [X.] sowie die über die gesamte [X.] verteilten Sonden abgestellt. Selbst der Einsatz der in den [X.] verwendeten [X.] liefere den Angaben in [X.] zufolge keine [X.]-Mutanten mit den in Rede stehenden [X.]smutationen, da damit lediglich das für die [X.] von [X.] typische [X.]-Transkript mit einer Länge von 3,7 kb oder kürzere Teilsequenzen davon amplifiziert würden.

Die Autoren [X.] et al. der als [X.] vorgelegten Studie "The Expression of [X.], [X.] and [X.] in [X.]", [X.] 1994, 223, hätten zwar nach genetischen Veränderungen in den für die Typ-[X.]-Rezeptortyrosinkinasen wie [X.], [X.] oder [X.] codierenden Bereichen gesucht, aber lediglich festgestellt, dass das humane [X.]-Gen durch [X.] in Fällen von myeloischer Leukämie aktiviert werde. Somit werde auch in dieser Studie kein Nachweis von [X.]n mit den in den Patentansprüchen 7 und 8 genannten [X.] in der [X.] von [X.] beschrieben.

Der Fachmann erhalte hiernach aus der [X.] zwar den Hinweis, dass sich insbesondere in Proben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) neben der [X.] von [X.] noch weitere [X.]-Transkripte von [X.] fänden, die mit 13 kb bzw. 3,9 bis 4 kb größer seien als die 3,7-kb-lange [X.]. Die [X.] enthalte jedoch keine über bloße Vermutungen hinausgehenden Aussagen darüber, wie die Verlängerung im Detail zustande komme und in welchem codierenden Abschnitt sie auftrete, da die Autoren noch nicht über die hierfür erforderliche genomische DNA und [X.] von [X.] verfügt hätten. Ziel der in der [X.] erläuterten Studie sei gewesen, durch den Nachweis der Expression des [X.]-Gens in leukämischen Zellen auf [X.]-Ebene einen relativ spezifischen und unempfindlichen Marker für akute Leukämien zu entwickeln. Zwar hätten die Autoren der [X.] damit den Zusammenhang zwischen der Expression von [X.] und dem Auftreten bestimmter leukämischer Phänotypen in den Fokus der Fachwelt gerückt. Der Fachmann erhalte durch die [X.] aber weder einen Hinweis darauf, dass verlängerte [X.]-Transkripte von [X.] mit bestimmten leukämischen Phänotypen in Verbindung stünden, noch dass [X.] in der [X.] von [X.] unter Beteiligung des [X.]s 11 und der [X.]s 11 bis 12 für das Auftreten leukämischer Phänotypen von Bedeutung seien. Die Entgegenhaltung [X.] liefere dem Fachmann auch nicht die weitergehenden Informationen, die notwendig seien, um zur erfindungsgemäßen Lösung zu gelangen. Zwar kämen die Autoren der [X.] zum Ergebnis, dass Veränderungen des [X.]-Gens im Zusammenhang mit der Entstehung von Leukämien untersucht werden sollten, gingen jedoch nicht näher auf genetische Veränderungen des [X.]-Gens ein. Die Entgegenhaltung [X.] liefere dem Fachmann allenfalls eine Anregung dafür, nach genetischen Veränderungen im [X.]-Gen zu suchen. Wie diese Mutationen aussähen, ob sie bei der Entstehung von Bluterkrankungen von Bedeutung seien und ob sie sich als spezifische Muster für leukämische Phänotypen in Nachweisverfahren eigneten, gehe aus der Entgegenhaltung nicht hervor. Selbst bei einer kombinierten Betrachtung der Entgegenhaltungen [X.], [X.] und [X.] habe der Fachmann erfinderisch tätig werden müssen, da er die alleinige Vermutung, [X.]-Mutationen finden zu können, nicht ohne weiteres mit der [X.] verbinde, einen im menschlichen Organismus einheitlich auftretenden Mutationstyp zu finden, der sich als verlässlicher prognostischer Marker bei bestimmten leukämischen Erkrankungen des Menschen erweise. Die weiteren von der Klägerin vorgelegten Entgegenhaltungen führten nicht zu einer anderen Beurteilung. Der entgegengehaltene Stand der Technik vermittle damit keinen Anhaltspunkt dafür, dass der Nachweis von [X.] in der [X.] von [X.] unter Beteiligung des [X.]s 11 oder der [X.]s 11 und 12 für die Beurteilung leukämischer Erkrankungen von Interesse sein könnte.

b) Aus diesen Erwägungen, die der Überprüfung im Berufungsverfahren standhalten und von der Klägerin nicht substantiell angegriffen werden, ergibt sich, dass auch der Gegenstand der Patentansprüche 1 und 2 durch den Stand der Technik weder vorweggenommen noch nahegelegt worden ist.

Die Klägerin macht insoweit geltend, der Gegenstand der Erfindung sei nicht neu, weil die [X.] alle Maßnahmen zum Nachweis von [X.]n mit einer patentgemäßen Tandemverdopplung in Form eines Längenvergleichs aufzeige. Wenn, wie die Beklagte geltend mache, der Nachweis einer [X.] für den Nachweis eines [X.]s nach den Patentansprüchen 1 und 2 ausreiche, werde durch die [X.] auch der Gegenstand dieser Ansprüche vorweggenommen. Damit lässt die Klägerin außer [X.], dass die Patentansprüche 1 und 2 voraussetzen, dass die Tandemverdopplung ihren Ursprung in dem für die [X.] codierenden Bereich hat, während der [X.] keine Anhaltspunkte dafür entnommen werden können, worauf die nach dem dort geschilderten Verfahren ermittelten [X.]en zurückzuführen sind. Sie vermag damit nicht darzutun, dass das [X.] eines der beiden Patentansprüche im Stand der Technik beschrieben worden ist oder für den Fachmann sonst verfügbar war.

Für den [X.] gilt Entsprechendes. Soweit er des Weiteren darauf gestützt wird, dass die angegebene Aufgabe nicht gelöst werde, ist auch dies ebenso unschlüssig wie die Rüge, es beruhe auf einem Denkfehler, wenn das Patentgericht eine angemessene [X.] für Untersuchungen verneine, die das erfindungsgemäße [X.] hätten aufdecken können, zugleich aber weitere Experimente mit dem Ziel der Feststellung aktivierender Mutationen im [X.]-Gen von leukämischen Zellen als veranlasst ansehe. Darin liegt entgegen der Meinung der Berufung der Klägerin kein Widerspruch, da das Interesse an der Feststellung (möglicher) aktivierender Mutationen noch nichts darüber besagt, ob der Fachmann gerade zu solchen Untersuchungen, mit denen er zu den dem Streitpatent zugrunde liegenden Erkenntnissen hätte gelangen können, angeregt worden ist und ob er diese mit einer dem jeweils erforderlichen, von der Klägerin nicht dargelegten Aufwand entsprechenden [X.] durchzuführen Anlass hatte. Anhaltspunkte dafür hat das Patentgericht nicht festgestellt, und sie werden auch in den von der Berufung in Bezug genommenen erstinstanzlichen Schriftsätzen der Klägerin nicht vorgebracht.

c) Unbegründet ist auch der Einwand, es handele sich bei dem Gegenstand der Patentansprüche 1 und 2 um eine nicht patentfähige Entdeckung.

aa) Eine Entdeckung ist nach Art. 52 Abs. 2 Buchst. a, Abs. 3 EPÜ als solche ebenso wie eine wissenschaftliche Theorie oder eine mathematische Methode dem Patentschutz nicht zugänglich. Anders als es der Oberste Gerichtshof der [X.] für das [X.] Patentrecht entschieden hat (566 U.S. (2012) - [X.]), ist jedoch eine Lehre zum technischen Handeln, die die Nutzung einer Entdeckung zur Herbeiführung eines bestimmten Erfolgs lehrt, nach [X.] - und [X.] - Recht dem Patentschutz unabhängig davon zugänglich, ob die Lehre über die Nutzung des aufgedeckten naturgesetzlichen Zusammenhangs hinaus einen "erfinderischen Überschuss" enthält. Denn jedes technische Handeln beruht auf der zielgerichteten Nutzung von Naturgesetzen, so dass es sich verbietet, bei der - auch für den Patentschutz computerimplementierter Erfindungen maßgeblichen - Prüfung der Frage, ob die gelehrte technische Lösung des Problems auf erfinderischer Tätigkeit beruht, die Frage außer Betracht zu lassen, ob dem Fachmann die Erkenntnis einer physikalischen, chemischen oder biologischen Gesetzmäßigkeit, die die Grundlage der technischen Lehre der Erfindung bildet, nahegelegt war.

bb) Es steht daher der Patentfähigkeit des Gegenstands der Patentansprüche 1 und 2 nicht entgegen, dass sich die technische Lehre in der Anweisung erschöpft, das in diesen Ansprüchen bezeichnete [X.] bereitzustellen. Etwas anderes ergibt sich auch nicht aus Regel 29 [X.], die - in Übereinstimmung mit § 1a Abs. 1 [X.] - bestimmt, dass der menschliche Körper in den einzelnen Phasen seiner Entstehung und Entwicklung sowie die bloße Entdeckung eines seiner Bestandteile, einschließlich der Sequenz oder Teilsequenz eines Gens, keine patentierbaren Erfindungen darstellen. Denn dies bekräftigt nur den sich bereits aus dem Erfindungsbegriff ergebenden Grundsatz, dass nicht die Entdeckung einer Sequenz, wohl aber die [X.], dass und wie diese durch Isolierung technisch nutzbar gemacht werden kann (Regel 29 Abs. 2 [X.], § 1a Abs. 2 [X.]), eine dem Patentschutz zugängliche Lehre darstellt. Der von der Klägerin für erforderlich gehaltenen "erkennbaren Kennzeichnung" der Sequenz als isoliert oder durch ein technisches Verfahren gewonnen, bedarf es dabei nicht, denn es ist einem jeden Sachanspruch immanent, dass er mit der Bezeichnung der Sache die geschützte technische Lehre kennzeichnet, eben diese Sache (durch ein technisches Verfahren) bereitzustellen.

cc) Ebenso wenig ist der - ohnehin nicht näher ausgeführte - Einwand erheblich, die Erfindung sei "unfertig" angemeldet worden und es sei zur Verifizierung der gegebenen technischen Lehre nachträglich erheblicher Aufwand zu leisten gewesen. Der Erfinder muss weder erkannt haben, warum die technische Lehre der Erfindung funktioniert, noch muss er hierfür eine wissenschaftliche Begründung liefern. Es genügt, dass er dem Fachmann dasjenige an die Hand gibt, was dieser benötigt, um die technische Lehre der Erfindung auszuführen. Dass diesem Erfordernis im Streitfall genügt ist, hat das Patentgericht zutreffend ausgeführt.

d) Der Gegenstand der Patentansprüche 4, 5 und 6 ist aufgrund des [X.] aus den gleichen Gründen patentfähig wie der Gegenstand der Ansprüche 1 und 2, und nichts anderes gilt für das Verfahren nach Patentanspruch 7 und die auf diesen rückbezogenen Patentansprüche 8 bis 11 sowie den Kit nach Patentanspruch 13 für ein Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11. Nichts anderes gilt schließlich für die Gegenstände der Patentansprüche 14 (in der Fassung des [X.]), 16 und 17 (15 und 16 in der Nummerierung des [X.]) sowie 19 und 20 (17 und 18 in der Nummerierung des [X.]), die jeweils durch die Patentfähigkeit des [X.]s oder des von diesem codierten Polypeptids getragen werden, das anspruchsgemäß verwendet oder exprimiert wird.

3. Die von der Klägerin geltend gemachten weiteren Nichtigkeitsgründe greifen gleichfalls nicht durch.

a) Zu Recht hat das Patentgericht - für die von ihm für [X.] erachteten Patentansprüche - eine unzulässige Erweiterung verneint.

aa) Es hat hierzu ausgeführt:

Die Patentansprüche 7 und 8 seien nicht dadurch unzulässig erweitert, dass der in der [X.] und in den ursprünglichen Anmeldeunterlagen enthaltene Passus "Nucleotidsequenz einer Region umfassend [X.] 11 oder [X.]s 11 bis 12 von [X.]" durch die Formulierung "Nucleotidsequenz von [X.] 11 oder [X.]s 11 bis 12 von [X.]" ersetzt worden sei. Hierdurch werde die für das erfindungsgemäße Nachweisverfahren relevante Nucleotidsequenz auf die exakte Sequenz von [X.] 11 oder der [X.]s 11 bis 12 beschränkt, da die Einbeziehung weiterer [X.] auf der 3`- und 5`-Seite von [X.] 11 und 12 ausgeschlossen werde. Eine solche [X.]änkung werde sowohl durch die [X.] als auch durch die ursprünglichen Anmeldeunterlagen offenbart, die jeweils davon ausgingen, dass die Tandemverdopplungsmutation innerhalb der Nucleotidsequenz von [X.] 11 oder [X.]s 11 bis 12 liege.

Ebenso wenig seien die Patentansprüche 7 und 8 dadurch unzulässig erweitert, dass sie im Unterschied zu Patentanspruch 15 der ursprünglichen Anmeldeunterlagen nicht mehr das Merkmal der Herstellung einer humanen Nucleinsäureprobe enthielten. Nach dem streitpatentgemäßen Verfahren erfolge die Probenherstellung auf die übliche Weise, die dem Fachmann auch bekannt sei. In Anbetracht dessen, dass nach der in der [X.] und in den ursprünglichen Anmeldeunterlagen offenbarten Lehre die Tandemverdopplungsmutation innerhalb der Nucleotidsequenz von [X.] 11 oder [X.]s 11 und 12 liege und die [X.] der [X.] eine Region einschließe, die von 18 Basenpaaren auf der 3`-Seite von [X.] 10 und 117 Basenpaaren auf der 5`-Seite von [X.] 11 definiert werde, stelle auch die Nennung der [X.] in den Patentansprüchen 11 und 14 des Hilfsantrags [X.] keine unzulässige Erweiterung dar.

Entgegen der Auffassung der Klägerin gehe Patentanspruch 8 auch nicht deshalb über die ursprüngliche Anmeldung hinaus, weil er nicht auf codierende [X.] beschränkt sei. Nach den ursprünglichen Anmeldunterlagen sei für die erfindungsgemäße Lehre nicht nur die für die Aminosäuresequenz der [X.] von [X.] codierenden [X.] von Bedeutung, sondern auch die wesentlich kürzeren [X.] der [X.]. 6 bis 15, die keine für die [X.] codierenden Eigenschaften aufwiesen. Außerdem sehe Patentanspruch 15 der ursprünglichen Anmeldung vor, dass beim Verfahrensschritt b nicht nur Nucleinsäuresequenzen mit einer für eine Rezeptorproteinkinase codierenden Tandemverdopplungsmutation, sondern auch Teilsequenzen hiervon, die lediglich aus der codierenden Nucleinsäuresequenz stammen müssten, amplifiziert würden.

Auch Patentanspruch 12 weise keine unzulässige Erweiterung auf. Dem Gesamtinhalt der ursprünglichen Anmeldung sei zu entnehmen, dass blutbildende Stammzellen, die die patentgemäße Tandemverdopplungsmutation exprimierten, mit Zellen verglichen würden, die das normale [X.]-Gen exprimierten, was nur möglich sei, wenn mutierte Zellen mit den nicht mutierten Zellen einer gesunden - normalen - [X.] verglichen würden. Ebenso ergäben sich die in Patentanspruch 16 (15 in der Nummerierung des [X.]) genannten Verwendungszwecke - Durchmusterung auf einen Arzneistoff sowie zur Untersuchung und Behandlung einer Blutzellerkrankung - aus den ursprünglichen Anmeldunterlagen (Abs. 63 der Veröffentlichung der Anmeldung = Abs. 62 der Patentschrift [= Abs. 64 T2]).

bb) Diese Beurteilung hält den Angriffen der Berufung der Klägerin stand, die im Wesentlichen auf die nach den Ausführungen zur Auslegung des Patentanspruchs 1 unzutreffende Annahme gestützt sind, die geltenden Patentansprüche setzten keine aus der Aminosäuresequenz der [X.] stammende Tandemverdopplungsmutation voraus. Soweit sie meint, die [X.] offenbarten keine bloße "[X.]", beruht dies ebenfalls auf einem unzutreffenden Verständnis der geschützten Lehre und kann daher nicht die Annahme einer unzulässigen Erweiterung begründen.

Unerheblich ist auch der von der Klägerin wiederholt vorgebrachte Einwand, die [X.] sei kein zuverlässiger Hinweis auf eine Tandemverdopplungsmutation in der Aminosäuresequenz der [X.] von [X.]. Abgesehen davon, dass diese Behauptung nicht ausreichend substantiiert wird, ist sie kein Argument gegen die Ursprungsoffenbarung der unter Schutz gestellten Lehre, sondern ein patentrechtlich irrelevanter Einwand gegen die Zuverlässigkeit des in Patentanspruch 9 angegebenen Verfahrens, bei dem die [X.] als (grundsätzlich ausreichender) Hinweis auf die Anwesenheit der Tandemverdopplungsmutation in dem Nucleinsäurefragment aus Schritt a des Verfahrens nach Patentanspruch 7 behandelt wird.

Aus den vom Patentgericht für Patentanspruch 8 angeführten Gründen ergibt sich eine unzulässige Erweiterung auch nicht daraus, dass Patentanspruch 2 kein [X.]-codierendes Molekül verlangt. Auf der Grundlage der oben dargestellten Auslegung des Patentanspruchs 2 erweisen sich die Ausführungen des Patentgerichts als zutreffend. Entsprechendes gilt für Patentanspruch 15.

b) Ebenso zutreffend hat das Patentgericht die Lehre der Erfindung als ausführbar offenbart angesehen.

aa) Es hat hierzu ausgeführt:

Entgegen der Auffassung der Klägerin seien die Gegenstände der Patentansprüche 7 und 8 so deutlich und vollständig offenbart, dass der Fachmann sie ausführen könne. Die [X.] enthalte nicht nur Angaben dazu, wie die im Nachweisverfahren nach den Patentansprüchen 7 und 8 eingesetzte Probe aus menschlicher Nucleinsäure isoliert werden könne, sondern auch wie das Nucleinsäurefragment mit einer Tandemverdopplungsmutation in der [X.] des [X.]-Gens zu amplifizieren sei. Ferner würden in der [X.] mit der Agarose-Gelelektrophorese oder der Hybridisierung dem Fachmann bereits bekannte Nachweistechniken beschrieben, für die er an sich keine weiteren Angaben benötigte, die aber gleichwohl auch noch im Beispiel 1 näher erläutert würden.

Das beanspruchte Verfahren sei auch nicht deshalb als unzureichend offenbart anzusehen, weil - wie die Klägerin meine - das Verfahren keinen Schritt enthalte, mit dem mutierte Proben vor dem eigentlichen Nachweis ermittelt werden könnten. Nach dem Wortlaut von Patentanspruch 7 sei es nicht zwingend, dass eine Tandemverdopplungsmutation in der [X.] des [X.]-Gens gefunden werde. Das Verfahren nach den Patentansprüchen 7 und 8 schließe daher auch den negativen Nachweis mit ein.

bb) Insoweit beschränkt sich die Berufung auf das bereits erörterte Argument, die Feststellung einer [X.] sei zur (zuverlässigen) Feststellung einer Tandemverdopplungsmutation in der [X.] des [X.]-Gens ungenügend, weshalb die Erfindung nicht in der vollen Breite der Schutzbeanspruchung offenbart sei. Damit vermag die Klägerin die zutreffenden Ausführungen des Patentgerichts nicht zu entkräften.

IV. [X.] beruht auf § 121 Abs. 2 [X.] und § 97 Abs. 1, § 92 Abs. 1 ZPO.