Bundesgerichtshof, Entscheidung vom 22.07.2008, Az. X ZR 9/04

[X.]IM NAMEN [X.]ES VOLKES URTEIL [X.] Verkündet am: 22. Juli 2008 [X.] Justizangestellte als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle in der [X.] - 2 - [X.] hat auf die mündliche Verhand-lung vom 6. Mai 2008 durch [X.] [X.] und die Rich-ter Scharen, [X.], [X.] und [X.] für Recht erkannt: Auf die Berufung der Klägerin und unter Zurückweisung der Beru-fung der [X.]n wird das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitsse-nats) des [X.] vom 15. Oktober 2003 teilweise abgeändert. [X.]as [X.] Patent 0 615 445 wird mit Wirkung für das Ho-heitsgebiet der [X.] in vollem Umfang für nichtig erklärt. [X.]ie Kosten des Rechtsstreits hat die [X.] zu tragen. Von Rechts wegen

Tatbestand: [X.]ie [X.] ist eingetragene Inhaberin des am 4. [X.]ezember 1992 unter Inanspruchnahme der Priorität der [X.] Patentanmeldungen 41 40 195, 41 40 177 und 41 40 178 jeweils vom 5. [X.]ezember 1991 als internationale [X.] angemeldeten und mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bun-desrepublik [X.] erteilten [X.]n Patentes 0 615 445 [X.] (Streit-patent), das ein pharmazeutisch applizierbares [X.] sowie Verfahren zu 1 - 3 - seiner Herstellung betrifft und 52 Patentansprüche umfasst, von denen der [X.] 1, der Erzeugnisanspruch 25 sowie die [X.] 40 und 41 in der erteilten Fassung wie folgt lauten: "1. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwerlöslichen anorganischen und/oder orga-nischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine [X.], ein [X.] oder ein [X.]de-rivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt ([X.]) so auswählt, dass ihr (sein) [X.] mit dem [X.] der Partikel der anorganischen und/oder organischen Verbin-dung so abgestimmt ist, dass die [X.], das Kollagen-hydrolysat oder das [X.]derivat bei einem bestimmten pH-Wert mit der ungelösten anorganischen und/oder or-ganischen Verbindung(en) zu [X.] führt, b) die [X.], das [X.] oder das [X.]de-rivat in die wässrige Solform überführt, c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem [X.] der [X.] [X.] oder [X.]derivat auf einen solchen Wert einstellt, dass die sich bildenden Nanopartikel der anorganischen und/oder organischen Verbindung nahezu oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden, und d) vor oder nach Stufe c) die anorganische und/oder organi-sche Verbindung in dem wässrigen Sol von [X.], Kol-lagenhydrolysat oder [X.]derivat löst oder eine Lö-sung der anorganischen und/oder organischen Verbindung mit dem wässrigen [X.]sol vereinigt. - 4 - 25. [X.] von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/ oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-nischen und/oder organischen Verbindungen mit [X.], [X.] durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/ oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberflächenladung besitzt (besitzen), b) eine äußere Phase aus [X.], einem Kollagenhydroly-sat oder einem [X.]derivat, welche(s) positiv oder ne-gativ geladen ist, c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungs-zustand der inneren und äußeren Phase. 40. [X.] zur Behandlung von [X.]iabetes, enthaltend [X.] neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass das [X.] in Form eines pharmazeutisch applizierbaren [X.]s nach einem der Ansprüche 29 - 39 vorliegt. 41. [X.] zur Behandlung von rheumatischen und/ oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3-Indolyles-sigsäurederivat neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass das 3-Indolyl-essigsäurederivat in Form eines pharmazeutisch applizierba-ren [X.]s nach einem der Ansprüche 29 - 39 vorliegt." Wegen der weiteren [X.] wird auf die Patentschrift verwiesen. - 5 - [X.]ie Klägerin hat geltend gemacht, das Streitpatent sei nicht patentfähig, weil die Gegenstände der Patentansprüche 1 bis 39 nicht neu seien, die [X.] der Patentansprüche 1 bis 52 nicht auf erfinderischer Tätigkeit be-ruhten und der Gegenstand des Patentanspruchs 25 nicht ausführbar sei. [X.] hat sie geltend gemacht, die Gegenstände der Patentansprüche 25, 26, 30, 31, 33 und 39 seien aufgrund offenkundiger Vorbenutzung nicht mehr neu. 2 [X.]ie Klägerin hat beantragt, 3 das [X.] Patent 0 615 445 in vollem Umfang mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der [X.] für nichtig zu erklären. [X.]ie [X.] hat beantragt, 4 die Klage abzuweisen. Hilfsweise hat sie das Streitpatent gemäß den in der mündlichen Ver-handlung vor dem [X.] überreichten Hilfsanträgen 1 und 2 ver-teidigt. 5 [X.]as [X.] hat das Streitpatent im Umfang der [X.] bis 52 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der [X.] für nichtig erklärt und die Klage im Übrigen abgewiesen. 6 Gegen dieses Urteil haben beide Parteien Berufung eingelegt. 7 - 6 - [X.]ie Klägerin beantragt, 8 das Urteil des [X.] teilweise abzuändern, das Streitpatent auch bezüglich der Patentansprüche 1 bis 24 mit Wir-kung für das Hoheitsgebiet der [X.] für nichtig zu erklären und die Berufung der [X.]n zurückzuweisen. [X.]ie [X.] verteidigt mit ihrer Berufung das Streitpatent in den [X.] bis 52 in folgender Fassung (Hinzufügungen sind durch Un-terstreichung, Streichungen sind als "(gestrichen:...)" kenntlich gemacht): 9 "25. [X.] von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/ oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-nischen und/oder organischen Verbindungen mit [X.], [X.] durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/ oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberflächenladung besitzt (besitzen), b) eine äußere Phase aus [X.], (gestrichen: einem Kol-lagenhydrolysat oder einem [X.]derivat,) welche (ge-strichen: s) positiv oder negativ geladen ist, c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungs-zustand der inneren und äußeren Phase. 26. [X.] nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische(n) und/oder organische(n) Verbindung(en) eine - 7 - Partikelgrößenverteilung unterhalb 400 nm, insbesondere 1 - 100 nm aufweist (aufweisen). 27. [X.] nach Anspruch 25 und/oder 26, dadurch gekenn-zeichnet, daß bei positiv geladenen Teilchen die [X.] eine negative Ladung oberhalb einem pH-Wert von 3,5 in wäßriger Lösung aufweist. 28. [X.] nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch [X.], daß bei negativ geladenen Teilchen die [X.] eine positive Ladung unterhalb von einem pH-Wert von 9,5 in wäßriger Lösung aufweist. 29. [X.] nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch [X.], daß die anorganische und/oder organische Ver-bindung ein in Wasser schwer löslicher Arzneistoff und das [X.] pharmazeutisch applizierbar ist. 30. [X.] nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als flüssige, wäßrige Nanodispersion vorliegt. 31. [X.] nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als feste, resuspendierbare Nanodispersion vorliegt. 32. [X.] nach einem der Ansprüche 25 bis 31, gekennzeichnet durch eine äußere Phase, die zusätzlich [X.] in einem Gewichtsverhältnis von [X.] zu [X.] wie 5:1 bis 500:1 insbesondere 5:1 bis 30:1 enthält. - 8 - 33. [X.] nach einem der Ansprüche 29 bis 32 dadurch [X.], daß der Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von kleiner als 5 g/I, insbesondere kleiner als 1 g/l aufweist. 34. [X.] nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch applizierbare Form eine Tablette ist, die den Arzneistoff schnell freisetzt. 35. [X.] nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch applizierbare Form eine Tablette ist, die den Arzneistoff langsam freisetzt. 36. [X.] nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch applizierbare Form eine feste, pulverförmige, in [X.] abgefüllte Nanodispersion darstellt. 37. [X.] nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch applizierbare Form eine halbfeste Arznei-form darstellt. 38. [X.] nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch applizierbare Form eine parenterale Arz-neiform darstellt. 39. [X.] nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch applizierbare Form eine bioadhäsive Arzneiform darstellt. - 9 - 40. [X.] zur Behandlung von [X.]iabetes, enthaltend [X.] neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das [X.] in Form eines pharmazeutisch applizierbaren [X.]s nach einem der Ansprüche 29 - 39 vorliegt. 41. [X.] zur Behandlung von rheumatischen und/ oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3-Indolyles-sigsäurederivat neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Indolyl-essigsäurederivat in Form eines pharmazeutisch applizierba-ren [X.]s nach einem der Ansprüche 29 - 39 vorliegt. 42. Arzneimittel nach Anspruch 40 und/oder 41, dadurch gekenn-zeichnet, daß die [X.] ein Maximum der Molekularge-wichtsverteilung unterhalb von 105 [X.] und [X.] von größer 0 - 240 aufweist. 43. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß die [X.] einen Bloomwert von grö-ßer 0 - 170 aufweist. 44. Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die [X.] einen Peptidanteil von 50 - 90% aufweist. 45. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß die [X.] ein Maximum der [X.] im Bereich von 104 - 9,5 x 104 [X.] auf-weist. - 10 - 46. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis [X.] zu [X.] 1:1 bis 200:1 ist. 47. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform ein schnell auflösendes Pulver oder Granulat ist. 48. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß es teilweise als Akutform, teilweise als Retardform vorliegt. 49. Arzneimittel nach Anspruch 41 und/oder 48, dadurch gekenn-zeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat Indometacin ist. 50. Arzneimittel nach Anspruch 41 und/oder 48, dadurch gekenn-zeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat Acemetacin ist. 51. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß die [X.] einen Anteil an rechtsdre-henden Aminosäuren unterhalb von 20% aufweist. 52. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform eine Hartgelatinekapsel mit schnell auflösendem Pulver und langsam auflösender [X.] ist." Hilfsweise verteidigt sie Patentanspruch 25 in folgender Fassung: - 11 - "25. [X.] von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/ oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-nischen und/oder organischen Verbindungen mit [X.], [X.] durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/ oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberflächenladung besitzt (besitzen), b) eine äußere Phase aus [X.], welche positiv oder ne-gativ geladen ist, c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungs-zustand der inneren und äußeren Phase, d) wobei der [X.] der [X.] in Abhängigkeit vom [X.] der inneren Phase ausgewählt ist." [X.]ie [X.] beantragt, 10 das Urteil des [X.] abzuändern und die Nichtig-keitsklage abzuweisen, soweit mit ihr die Nichtigerklärung des Streitpatents bezüglich der Patentansprüche 25 bis 52 in der [X.] verteidigten sowie in der hilfsweise verteidigten Fassung [X.] wird, ferner die Berufung der Klägerin zurückzuweisen. [X.]er Senat hat ein schriftliches Gutachten des Professor [X.]r. R. S. eingeholt, das der gerichtliche Sachverständige in der 11 - 12 - mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. [X.]ie [X.] hat einen nicht nachgelassenen Schriftsatz zu den Akten gereicht.
Entscheidungsgründe: A) Zur Berufung der Klägerin: 12 [X.] [X.]ie zulässige Berufung der Klägerin hat Erfolg. [X.]as Streitpatent ist in den Patentansprüchen 1 bis 24 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundes-republik [X.] für nichtig zu erklären, da deren Gegenstände nicht pa-tentfähig sind (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1, 2 [X.], Art. 138 Abs. 1 Buchst. a EPÜ, Art. 52, 56 EPÜ). 13 I[X.] 1. Patentanspruch 1 des Streitpatents betrifft ein Verfahren zur Her-stellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwer löslichen [X.]. Hierzu gibt die Beschreibung des Streitpatents an, dass die Schwie-rigkeit, Arzneistoffe mit problematischer Bioverfügbarkeit in eine befriedigende pharmazeutisch applizierbare Form zu bringen, allgemein bekannt sei. [X.]as Problem, eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs aus einer Zubereitung nach der Applikation zu erreichen, besteht diesen Angaben zufolge bei etwa 30% aller Wirkstoffe in Arzneimitteln. Für sie muss im Allgemeinen eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs aus seiner Zubereitung nach der Applikation gefordert werden, um einen akzeptablen Therapieerfolg zu erzielen (Beschreibung [X.], [X.] 12 - 15). 14 [X.]en weiteren Angaben der Beschreibung zufolge lassen sich alle Verfah-ren zur Verbesserung der Freigabe von Arzneistoffen auf die Beeinflussung zweier Parameter in der sogenannten [X.] zurückführen: 15 - 13 - Auf die Zugabe von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln oder auf den Einsatz von hydrotropen (in Wasser schwer löslichen) Stoffen (Be-schreibung [X.], [X.] 14 - 39). Als nachteilig hieran kritisiert das Streitpatent, dass hierdurch zum einen der Organismus mit toxikologisch bedenklichen Stoffen belastet und zum anderen eine erhöhte Löslichkeit in vivo durch Rekristallisie-rungsvorgänge zunichte gemacht werde. Weiter kritisiert das Streitpatent, die anzuwendende Menge reiche nicht aus, um eine erforderliche Arzneistoffdosis in Lösung zu bringen ([X.], [X.] 41 - 44). In neuerer Zeit sei zwar die Solublisie-rung von Arzneistoffen durch grenzflächenaktive, mizellbildende Substanzen bzw. die Bildung von [X.] vorgeschlagen [X.]. Hieran beanstandet das Streitpatent, dass primär gelöster Arzneistoff im Organismus nicht frei vorliege, sondern aus seinem Komplex mit dem Hilfsstoff freigesetzt werden müsse. [X.]adurch werde die Stofffreisetzung eher verschlech-tert als verbessert, ferner seien Nebenwirkungen durch grenzflächenaktive Substanzen nicht auszuschließen ([X.], [X.] 45 - 50). Eine Oberflächenvergröße-rung von Arzneistoffen sei durch [X.] möglich. [X.]iese Verarbeitung sei aber schwierig und aufwendig und finde eine Grenze an der Partikelgröße von 1 m, was zu einer Neigung der Pulverpartikel zur Aerophilie führe; der [X.] bei Kontakt mit Lösungsmitteln werde gering, fast immer werde der Zusatz von hydrophilen Trägerstoffen notwendig ([X.], [X.] 51 - 55). 16 Im Übrigen erörtert das Streitpatent die Methode zur Herstellung von [X.] verteilten Partikeln wasserunlöslicher organischer Verbindungen nach der US-Patentschrift 4 826 689, bei der aufwendige Testversuche zur Ermittlung einer Reihe von Parametern, eine nachfolgende Trennoperation sowie Stabili-sierungsmaßnahmen erforderlich seien ([X.], 3 übergreifender Absatz), sowie die veröffentlichte [X.] Patentanmeldung 0 275 796, welche die Her-stellung eines fein verteilten Systems mit Arzneistoffen beschreibe, das ein de-finiertes Polymer als Trägersubstanz benötige. An diesem System wird kritisiert, - 14 - dass nachträglich Schritte zur Abtrennung der Nanopartikel etwa durch Filtrati-on oder Zentrifugation durchgeführt werden müssten und bei der Herstellung ein Stabilisatorzusatz notwendig sei ([X.], [X.] 6 - 10). Aus der veröffentlichen [X.]n Patentanmeldung 0 349 428 sei die Herstellung von kolloiden Systemen bekannt, bei denen eine wässrige Lösung, die eventuell eine biolo-gisch aktive Substanz enthalte, unterhalb oder oberhalb der Koagulationstem-peratur des Proteins unter Rühren gemischt werde. Entferne man das Wasser, erhalte man ein trockenes Pulver aus Nanopartikeln. Schließlich wird der Auf-satz von [X.] u.a. ([X.]. [X.]. 53, 1, 1978, S. 17 - 23) angespro-chen, der die Herstellung von [X.]-Nanopartikeln beschreibe, in die auch Wirkstoffe eingeschlossen werden könnten. Bei der Herstellung dieser [X.]-Nanopartikel werde zur [X.]esolvatation und [X.] eine pH-Justierung vorgesehen ([X.], [X.] 21 - 24). 2. [X.]emgegenüber soll durch die Lehre des Streitpatents die Bioverfüg-barkeit von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen durch Erhöhung ihrer Lösegeschwindigkeit ohne Zusatz von schädlichen Hilfsstoffen verbessert werden ([X.], [X.] 25 - 31). Zur Erreichung dieses Ziels ist nach Patentanspruch 1 des Streitpatents wie folgt zu verfahren: 17 1. Ein kolloid-disperses System von in Wasser schwerlöslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen wird [X.], indem a) zunächst eine [X.], ein [X.] oder ein [X.]derivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt ([X.]) ausgewählt wird; b) die Auswahl erfolgt so, dass der [X.] der [X.], des Kol-lagenhydrolysats oder des [X.]derivats mit dem [X.] 15 - dungszustand der Partikel der anorganischen oder organi-schen Substanz abgestimmt ist; c) die Abstimmung erfolgt in der Weise, dass die [X.], das [X.] oder das [X.]derivat bei einem bestimmten pH-Wert mit der ungelösten anorganischen und/oder organischen Verbindung(en) zu [X.] führt. 2. [X.]ie [X.], das [X.] oder das [X.]derivat wird in wässrige Solform überführt. 3. [X.]er pH-Wert (der wässrigen Solform) wird in Abhängigkeit von dem [X.] der [X.], des [X.]s oder des Gela-tinederivats auf einen solchen Wert eingestellt, dass die sich bildenden Naopartikel der anorganischen oder organischen Verbindung nahezu oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden. 4a) Vor oder nach der Einstellung der wässrigen Lösung wird die anorganische oder organische Verbindung in dem wässrigen Sol von [X.], [X.] oder [X.]derivat ge-löst oder 4b) eine Lösung der anorganischen oder organischen Verbindung mit der wässrigen Lösung vereinigt. - 16 - Zur Erläuterung dieses Verfahrens weist die Beschreibung des [X.] darauf hin, dass man je nach saurem oder [X.] Aufschluss des Rohmaterials [X.]n mit unterschiedlichen isoelektrischen Punkten ([X.]) erhalte. Für sauer aufgeschlossene [X.]n ([X.]n Typ A) liege der [X.] zwischen einem pH-Wert von 6,3 und 9,5, für basisch aufgeschlossene [X.]n ([X.]n Typ B) liege der [X.] zwischen einem pH-Wert von 3,5 und 6,5. [X.]urch spezielle Herstellungsverfahren könnten auch andere [X.]s erzielt wer-den. Allen [X.]arten sei ihr amphoteres Verhalten in wässrigem Milieu ge-meinsam. Bei pH-Werten, die nicht mit dem [X.] identisch seien, liege das Makromolekül immer geladen vor (Beschreibung [X.], [X.] 33 - 38). [X.]urch das Überwiegen der destabilisierenden Kräfte, verursacht durch van-der-Waals-Anziehung, sei die elektrostatische Abstoßung der an der Oberfläche einheitlich geladenen Partikel zu gering, so dass größere Partikel auf Kosten kleinerer wüchsen (Ostwald-Reifung; Beschreibung S. 6, [X.] 46 - 47; Gutachten [X.]). Es habe sich gezeigt, dass bei [X.] die Einstellung ihres [X.]s durch die Protonierung beziehungsweise [X.]eprotonierung relativ zum isoelektri-schen Punkt völlig ausreichend sei, um eine in Wasser schwer lösliche organi-sche Verbindung in Form eines [X.]s zu stabilisieren. [X.]ie geladenen kolloi-dalen Partikel würden dann stabilisiert, wenn ein Ladungsausgleich zwischen diesen Partikeln und einer gegensinnig geladenen [X.], einem Kollagen-hydrolysat oder einem [X.]derivat erreicht sei. [X.]ieser Zustand sei der iso-ionische Punkt ([X.]). [X.]abei zeige sich, dass die Ostwald-Reifung der kolloidalen Partikel unterbunden werde; die Partikel lägen nahezu monodispers vor und seien am Wachstum gehindert. [X.]as Gesamtsystem werde dann als erfindungs-gemäßes [X.] bezeichnet (Beschreibung S. 6, [X.] 36 - 49). [X.] werde die Tatsache ausgenutzt, dass [X.], [X.]e und [X.]derivate dann zu einem stabilen kolloid-dispersen System in [X.]-form führten, wenn der isoionische [X.] zwischen [X.] - 17 - kel und [X.], [X.] oder [X.]derivat vorliege ([X.], [X.] 54 - 57). 19 Fachleute auf dem hier maßgeblichen Gebiet, die nach den [X.]arlegungen des gerichtlichen Sachverständigen am [X.] des Streitpatents typi-scherweise eine akademische Ausbildung auf den Gebieten der [X.]azie, [X.]atechnik, Verfahrenstechnik oder Chemie durchlaufen haben und über ausreichende Berufserfahrung verfügten, ersehen aus diesen Angaben, dass mit den Maßnahmen nach Patentanspruch 1 in Wasser schwer lösliche [X.]e nach deren Lösung und damit nach der Überführung in [X.] im Nanometerbereich (Partikelgröße zwischen 1 m und 0,001 m) mittels des amphoteren Verhaltens von [X.] stabilisiert werden sollen. Nach dem Er-gebnis der mündlichen Verhandlung ist der dabei zu beobachtende Wirkme-chanismus im Wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass [X.]n in der Lage sind, Wasserstoffionen (Protonen) sowohl aufzunehmen als auch ab-zugeben, wobei es in wässrigem Milieu vom pH-Wert abhängt, ob [X.]n geladen oder ungeladen vorliegen. Bei pH-Werten, die vom isoelektrischen Punkt der [X.] abweichen, liegen die [X.]-Moleküle immer geladen vor, wodurch es möglich ist, die Ladung der [X.] in der wässrigen Lösung durch Einstellung des pH-Wertes auf positiv oder negativ geladene Wirkstoffteilchen einzustellen. Sind in der wässrigen Lösung positiv geladene Wirkstoffteilchen enthalten, kann durch Veränderung des pH-Wertes die [X.] negativ gela-den werden und umgekehrt, wodurch sich zwischen [X.] und [X.] ein Ladungsausgleich einstellt, kraft dessen die [X.] und die [X.]partikel - neben insbesondere einer sterischen Bindung - eine elektro-statische Bindung eingehen. Hierdurch wird einerseits das Größenwachstum der gelösten [X.] (Ostwald-Reifung) verhindert und andererseits erreicht, dass sich die mit dem [X.] umhüllten [X.] infolge - 18 - der [X.] geladenen [X.] abstoßen und dadurch Partikelaggregation in dem kolloid-dispersen System verhindert wird. 20 Wie der gerichtliche Sachverständige dargelegt und die Parteien nicht in Zweifel gezogen haben, lagen am [X.] Tabellen zur Auswahl von in bestimmter Weise geladenen Wirkstoffen vor. Für die Auswahl amphoterer [X.]n, die mittels des pH-Wertes einer wässrigen Lösung in bestimmter Weise geladen werden, lagen Erfahrungswerte vor, auf die Fachleute zurückgreifen konnten, um für Wirkstoffe mit bestimmter Ladung geeignete [X.]n mit ent-sprechendem isoelektrischem Punkt auszuwählen. [X.]er gerichtliche Sachver-ständige hat in der mündlichen Verhandlung in Übereinstimmung mit den [X.] der [X.]n weiter dargelegt, dass der pH-Wert der Lösung nicht nur von Einfluss auf die Ladung der [X.], sondern auch von Einfluss auf die Ladung der [X.] ist, indem durch eine Veränderung des pH-Wertes der wässrigen Lösung auch eine Ladung der [X.] induziert wird mit der Folge, dass [X.], die an sich (von Hause aus) elektrisch neutral sind, durch Einstellung eines entsprechenden pH-Wertes geladen werden. [X.] der in dem schriftlichen Gutachten (S. 9 f.) zunächst geäußerten [X.] des gerichtlichen Sachverständigen, wonach bei ladungsneutralen [X.]molekülen andere [X.] zwischen den [X.] und der [X.] (z.B. Wasserstoffbrücken, hydrophobe Effekte oder van-der-Waals-Kräfte) eine Rolle spielen müssten, sind daher auch bei diesen Wirkstoffmole-külen Wechselwirkungen zwischen den entgegengesetzten Ladungen der [X.]partikel und der gelösten [X.] zu beobachten, bei der sich die [X.] infolge des Ladungsausgleichs mit den Oberflächen der [X.] als [X.] um die Partikel lagert, so dass hierdurch das [X.]-wachstum gestoppt und die [X.] im Nanometerbereich stabilisiert werden und wobei die mit dem [X.] umhüllten [X.] auf ihrer Außenseite [X.] geladene [X.] aufweisen, so dass sich die - 19 - umhüllten Partikel gegenseitig abstoßen, wodurch eine [X.] vermieden wird. 21 II[X.] 1. [X.]as Verfahren nach Patentanspruch 1 ist zwar neu (Art. 54 EPÜ), da keine Entgegenhaltung ein Verfahren offenbart, bei dem die (amphotere) [X.] gezielt in Abhängigkeit von der Ladung der zu umhüllenden Wirkstoff-partikel ausgewählt, in Wasser gelöst und die Lösung mittels Einstellung ihres pH-Wertes so ausgebildet wird, dass sich an den Grenzflächen zwischen [X.]partikeln und Polymeren im Wesentlichen [X.] einstellt. [X.]as Verfahren nach Patentanspruch 1 kann jedoch nicht als auf einem erfinderi-schen Schritt beruhend gewertet werden (Art. 56 EPÜ). [X.]ie veröffentlichte [X.] Patentanmeldung 0 065 193 ([X.]) und der Aufsatz von [X.] zur Herstellung und Charakterisierung von mikrodisper-sen bioverfügbaren Carotinoidhydrosolen ([X.] mit [X.] Übersetzung) [X.] sich mit einem Verfahren, durch das Carotinoide in ein kolloidales [X.] überführt werden, das durch eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 0,1 m gekennzeichnet ist ([X.] S. 139 Abs. 3, [X.] Übersetzung S. 1). [X.]araus ist zu ersehen, dass das [X.] Carotinoid-Partikel im Nanome-terbereich enthält. 22 23 [X.]iese Partikel werden in einem nicht-mechanischen, kontinuierlichen Mikronisierungsverfahren gewonnen, das mit in Wasser löslichen [X.] arbeitet, wobei die Partikel bei ihrer anschließenden Fällung in Anwesen-heit eines stabilisierenden Polymerkolloids, bei dem es sich um [X.] des Typs A oder B handeln kann ([X.] S. 148, [X.] Übersetzung S. 10), stabili-siert werden ([X.] S. 140 letzter Abs., [X.] Übersetzung [X.]). Nachdem der Wirkstoff unter Mischung mit einem Lösungsmittel kurzzeitig erhitzt wird und dadurch dessen Nanopartikel gewonnen werden ([X.] S. 143, [X.] [X.] - setzung [X.]), wird die die Nanopartikel enthaltende Lösung mit einer wässrigen Lösung des [X.]s gemischt (Streitpatent Patentanspruch 1 [X.] 4 b), wobei durch die richtige Auswahl des Polymers ([X.] 1 Merkmal 1 a) das Partikelwachstum (Ostwald-Reifung) nach der Keimbildung auf einen Größenbereich von 0,1 m beschränkt und dadurch ein kolloidal stabiles Wirkstoffhydrosol erhalten wird ([X.] S. 144, [X.] [X.]). [X.]em Verfahren nach dem Streitpatent und dem Verfahren nach den genannten Schriften liegen daher dieselben Wirkmechanismen zur Stabilisie-rung kolloid-disperser Systeme zugrunde. Allerdings hat der gerichtliche Sachverständige in seinem schriftlichen Gutachten zunächst darauf hingewiesen, dass Carotinoide grundsätzlich la-dungsneutral sind, und hierin einen erheblichen Unterschied zwischen dem in den genannten Schriften beschriebenen und dem Verfahren nach [X.] des Streitpatents gesehen. In der mündlichen Verhandlung hat er [X.] in Übereinstimmung mit dem Vortrag der [X.]n überzeugend klarge-stellt, dass auch an sich neutrale Wirkstoffe wie Carotinoid bei entsprechender Einstellung des pH-Wertes des [X.]s eine Ladung aufweisen können, so dass auch bei ihnen und damit an sich neutralen Wirkstoffen die genannten Wirkungsmechanismen in wässrigen Lösungen ebenfalls zu beobachten sind. 24 25 Im Unterschied zur Lehre nach dem Streitpatent lässt sich zwar weder dem Aufsatz von [X.] noch der dieser Schrift entsprechenden veröffentlichten [X.]n Patentanmeldung 0 065 193 ein ausdrücklicher Hinweis darauf entnehmen, dass das [X.] nach seinem isoelektrischen Punkt so auszuwählen ist, dass es auf den [X.] der [X.] in einer Weise abgestimmt ist, bei der sich nach der Mischung des gelösten Wirkstoffs mit dem in Wasser gelösten Polymer im Wesentlichen [X.] auf den Grenzflächen zwischen den [X.] und den sich um sie lagern-- 21 - den Partikeln des [X.]s einstellt (Merkmalsgruppe 1 nach [X.] des Streitpatents). In dem Aufsatz von [X.] ist jedoch bereits ausge-führt, dass die Anwesenheit eines richtig ausgewählten [X.]s für die Erlangung kolloidaler Stabilität gegenüber einer Agglomeration verantwortlich ist, dass sowohl das Adsorptionsverhalten als auch die Leistung als kolloidaler Stabilisator weitgehend von der Ladungsdichte der Polyelektrolyte bestimmt wird und damit vom ph-Wert der wässrigen Phase abhängt ([X.] S. 147, deut-sche Übersetzung S. 9). Aus dem Hinweis auf die Erlangung kolloidaler Stabilität des [X.]s gegenüber einer [X.] ersehen Fachleute mit der auf dem Ge-biet des Streitpatents vorauszusetzenden Qualifikation, dass die mit dem [X.] umhüllten [X.] sich infolge ihrer [X.]en La-dung gegenseitig abstoßen, so dass eine [X.] verhindert wird. Wie der gerichtliche Sachverständige in seinem Gutachten dargelegt und in der mündlichen Verhandlung bestätigt hat, wird auf Seite 147 der Publikation (deut-sche Übersetzung S. 9) die [X.] im Zusammenhang mit [X.] zwischen den Partikeln in richtiger Weise diskutiert, wenn der pH-Wert bei Überzugsmaterialien wie schwach sauren Polysacchariden oder amphoteren [X.]sorten mit unterschiedlichem [X.] variiert wird ([X.] S. 12). [X.]ie Schrift gibt dem Fachmann demzufolge den Hinweis, die Partikel und das Polymer, beispielsweise [X.], mittels des pH-Wertes des [X.]s so einzustellen, dass zwischen den mit dem [X.] überzoge-nen [X.] hinreichende abstoßende [X.] vorhanden sind. 26 Soweit der gerichtliche Sachverständige in seinem schriftlichen Gutach-ten ausgeführt hat, in den genannten Schriften werde die Stabilität der [X.] im Inneren und damit die [X.] zwischen dem [X.] und dem Wirkstoffmaterial nicht berücksichtigt, hat die mündliche Verhandlung 27 - 22 - ergeben, dass mit einer Variation des pH-Wertes nicht nur eine bestimmte La-dung der ausgewählten [X.] einhergeht, sondern auch eine Ladung der [X.] induziert wird, so dass sich der dargestellte [X.] nicht nur bezüglich der abstoßenden Kräfte zwischen den mit dem [X.] umhüllten Nanopartikeln ergibt, sondern bei richtiger Auswahl des Polymers auch an den Grenzflächen zwischen den Nanopartikeln und der in dem [X.] gelösten amphoteren [X.]. Zwar wird in der Schrift von [X.] dargelegt, dass die Art der kolloidalen Stabilisierung nach dem dort beschriebe-nen Verfahren von sterischen Wirkungen dominiert werde ([X.] S. 149, mittlerer Absatz, [X.] Übersetzung S. 11). [X.]araus lässt sich jedoch nicht herleiten, die Schrift veranlasse die Annahme, dass neben den sterischen Bindungen e-lektrostatische Wirkungen außer Acht gelassen werden könnten. [X.]a der Wir-kungsmechanismus der Stabilisierung des kolloid-dispersen Systems, das in der Schrift von [X.] als [X.] und im Streitpatent als [X.] bezeichnet wird, derselbe ist, geben die genannten Hinweise auf die Bedeutung der La-dungsdichte für die [X.] vielmehr Veranlassung, nicht nur auf die genannten sterischen Bindungen, sondern auch auf elektrostatische Wirkungen in dem [X.] sowohl im Hinblick auf das Adsorptionsverhalten als auch im Hinblick auf die [X.] bei der Einstellung des [X.] zu achten. [X.]er grundsätzliche Gedanke des Streitpatents, die Stabilität eines [X.]s nicht allein über die [X.]ominanz sterischer Bindungen, sondern auch über elektrostatische Bindungen im Bereich der Grenzflächen zwischen [X.] und der sie umlagernden Polymere sowie durch eine Verstärkung der Abstoßung zwischen den mit [X.] umhüllten Nanopartikeln zu verbessern, war daher durch die [X.]iskussion elektrostatischer Wirkungen, die mit der [X.] des pH-Wertes des [X.]s und die dadurch bedingte Ladungsdichte der Polyelektrolyte einhergeht, in dem Aufsatz von [X.] nahegelegt. - 23 - [X.]ie Mittel, die genannten elektrostatischen Wirkungen auf den Grenzflä-chen zwischen den [X.] und den sie umhüllenden Polymeren so-wie zwischen den mit dem [X.] umlagerten Nanopartikeln zur Wirkung zu bringen, waren am [X.] des Streitpatents zur Hand. Wie der gericht-liche Sachverständige bei seiner Anhörung überzeugend und von der [X.]n unwidersprochen dargelegt hat, konnten die Potentiale bestimmter Wirkstoffe in Tabellen nachgeschlagen werden; einschlägig tätige Fachleute wussten, wie [X.] zu behandeln ist, damit sie ein entsprechendes elektrisches Potential aufweist. [X.]ie Abstimmung der Ladung der [X.] auf bestimmte Ladungen von Wirkstoffen zur Erzielung einer elektrostatischen Bindung zwischen den in dem [X.] gelösten Partikeln, die im Wesentlichen durch [X.] an der Grenzfläche von Polymer und [X.] bestimmt ist, mag, wie die von der [X.]n vorgenommenen Untersuchungen und ihre bildliche [X.]ar-stellung belegen, zwar eine Steigerung der Feinverteilung der mit dem Polymer umhüllten Partikel in dem kolloid-dispersen System zur Folge haben; die hierfür erforderliche Auswahl und Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Lösung hat die Fachwelt jedoch nicht vor Schwierigkeiten gestellt. [X.]iese Maßnahmen so vorzunehmen, dass sich auf der Grenzfläche zwischen den [X.] und dem [X.] im Wesentlichen [X.] einstellt, ist daher als eine Optimierungsmaßnahme zu werten, die Fachleute mit der hier [X.] Qualifikation ohne weiteres mit den ihnen am [X.] zur Verfügung stehenden Informationen und Fachkenntnissen lösen konnten. 28 2. [X.]ie auf Patentanspruch 1 rückbezogenen Patentansprüche 2 bis 24 lassen erfinderischen Gehalt nicht erkennen, ein solcher ist von der [X.]n auch nicht geltend gemacht, so dass diese mit Patentanspruch 1 für nichtig zu erklären sind. 29 - 24 - B) Zur Berufung der [X.]n: 30 31 [X.]ie zulässige Berufung der [X.]n bleibt erfolglos. 32 [X.] Patentanspruch 25 ist, nachdem er jedenfalls auch in einer zulässiger-weise eingeschränkten Fassung verteidigt wird, in dem Umfang, in dem er nicht mehr verteidigt wird, ohne weitere Sachprüfung für nichtig zu erklären (st. Rspr., vgl. [X.], 215, 220 - [X.]). I[X.] Patentanspruch 25 bezieht sich in der mit dem Hauptantrag verteidig-ten Fassung auf 33 1. ein [X.] von a) in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder orga-nischen Verbindungen b) mit [X.], 2. mit einer inneren Phase aus der oder den anorganischen und/oder organischen Verbindung(en), die a) eine Teilchengröße von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und b) eine negative oder positive Oberflächenladung besitzt (be-sitzen), 3. einer äußeren Phase aus [X.], welche positiv oder negativ geladen ist, 4. einem annähernd oder vollständig isoionischen [X.] der inneren und äußeren Phase, - 25 - und in seiner mit dem Hilfsantrag verteidigten Fassung auf ein [X.] mit dem zu den vorstehenden Merkmalen zusätzlichen Merkmal, 5. wobei der [X.] der [X.] in Anhängigkeit vom [X.] der inneren Phase ausgewählt ist. [X.]abei sind mit der inneren Phase die gelösten [X.] und mit der äu-ßeren Phase das gelöste [X.] bezeichnet. Zwar liegt mangelnde Ausführbarkeit nicht vor. Wie die mündliche Ver-handlung ergeben hat, war die Ladung der [X.] in Tabellen [X.], Erfahrungswerte zur Bestimmung der Ladungsintensität von ampho-teren [X.]n bei bestimmten pH-Werten waren der Fachwelt bekannt. [X.]ie erforderliche Feinabstimmung erforderte, wie der gerichtliche Sachverständige im Einzelnen dargelegt hat, auch keine aufwendigen Messungen, vielmehr ge-nügt der im Streitpatent (Beschreibung S. 13, [X.] 56 f.) angesprochene Schnell-test, um nach Auswahl eines geeigneten pH-Bereichs den geeigneten [X.]-typ festzulegen und sodann durch Feineinstellung des [X.] der wässrigen Lösung dafür zu sorgen, dass sich an den Grenzflächen zwischen den [X.]partikeln und dem sie umhüllenden Polymer im Wesentlichen [X.] ergibt. 34 Wie bereits in Zusammenhang mit dem Verfahren nach [X.] dargelegt, ist durch den Aufsatz von [X.] jedoch nahegelegt, ein [X.] im Größenbereich von Nanoteilchen und ein gelöstes Schutz-kolloid enthaltendes [X.] unter Beachtung nicht nur sterischer, sondern auch elektrostatischer Bindungen und Abstoßungskräfte im Hinblick auf die Ver-hinderung von Ostwald-Reifung einerseits und im Hinblick auf eine Verhinde-35 - 26 - rung der [X.] andererseits zu stabilisieren. Patentanspruch 25 in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung kann daher ebenso wie das Verfahren nach Patentanspruch 1 nicht als auf erfinderischer Tätigkeit beru-hend gewertet werden. [X.]ass dabei der [X.] der [X.] in Abhän-gigkeit vom [X.] der inneren Phase und damit vom [X.] der [X.] auszuwählen ist (Merkmal 5 nach dem Hilfsantrag), versteht sich von selbst, da die Stabilisierung des [X.]s über die Steuerung des amphoteren Verhaltens der [X.] mittels des pH-Wertes der wässrigen Lösung erfolgt, bei der eine [X.]e Ladung der [X.] und der [X.] einer elektrostatischen Bindung der Polymerpartikel an die Wirkstoff-partikel entgegenstehen würde. Patentanspruch 25 kann daher weder in der mit dem Haupt- noch mit dem Hilfsantrag verteidigten Fassung Bestand haben. [X.]ie auf Patentanspruch 25 rückbezogenen Patentansprüche 26 bis 39 lassen keinen eigenen erfinderischen Gehalt erkennen, ein solcher wird von der [X.]n auch nicht geltend gemacht. Sie sind daher mit Patentanspruch 25 für nichtig zu erklären. 36 II[X.] Gleiches gilt für die [X.] betreffenden [X.] und 41 und die auf sie rückbezogenen Ansprüche. Sie betreffen eine bestimmte Ausführungsform des [X.]s nach den auf Patentanspruch 25 rückbezogenen Patentansprüchen 29 bis 35, wobei das [X.] bestimmte [X.] enthalten soll. [X.]ass in der Auswahl bestimmter Wirkstoffe eine erfinderische Leistung liegen könnte, ist nicht ersichtlich und wird von der [X.] auch nicht geltend gemacht. 37 - 27 - [X.]ie Kostenentscheidung folgt aus § 121 Abs. 2 [X.], §§ 91, 97 ZPO. 38 [X.] Scharen [X.]
[X.] [X.] Vorinstanz: [X.], Entscheidung vom 15.10.2003 - 3 Ni 14/02 ([X.]) -